Новые антидепрессанты: быстрые и безопасные?
Ученые Рокфеллеровского университета впервые подобрались к пониманию механизма работы антидепрессантов класса СИОЗС. Их результаты, опубликованные на прошлой неделе в журнале Neuron, возможно, позволят разработать новые препараты – которые будут работать не только безопасней, но и быстрей.
За последние 30 лет такие препараты как флуоксетин или сертралин – всемирно известные селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) – позволили миллионам людей избавиться от тяжкого бремени депрессии и зажить полноценной жизнью.
Антидепрессанты класса СИОЗС допускают большее число нервных клеток к серотонину, веществу, помогающему мозгу регулировать определенные эмоциональные состояния. До сих пор ученые точно не знали, как работает такой препарат, восстанавливая «химию» мозга, и поэтому не понимали, каким образом его можно улучшить.
Лучиан Медриан (Lucian Medrihan), научный сотрудник лаборатории Пола Грингарда (нобелевского лауреата в области нейробиологии), ведущий специалист исследования, пояснил, в чем главный недостаток современных антидепрессантов.
РЕКЛАМА – ПРОДОЛЖЕНИЕ НИЖЕ
Главная идея СИОЗС в целом понятна ученым. Когда нейрон высвобождает серотонин, он, как, правило, захватывает избыточное количество нейромедиатора, не давая ему задерживаться там, где встречаются 2 нейрона. Препараты вмешиваются в этот процесс, существенно продляя действие сигнала, увеличивая количество серотонина в синаптической щели.
Что происходит дальше, ученые понимают недостаточно хорошо. Это связано со сложностью устройства нашего мозга. Так, мы не знаем, как нейрон отреагирует на нейромедиатор, отметил Йотам Саги (Yotam Sagi), главный научный сотрудник лаборатории. Существует 14 типов серотониновых рецепторов – они представлены в различных комбинациях в различных нейронах. Это и является главным препятствием.
Медриан и Саги решили изучить первые шаги действия антидепрессанта на молекулярном уровне. Сузив область исследования, они сосредоточились на зубчатой извилине и на нейронах, выбрасывающих холецистокинин (на них, по всей видимости, влияет действие антидепрессантов).
При помощи специальной техники (translating ribosome affinity purification), разработанной в Рокфеллеровском университете Натаниэлем Хайнцом и Грингардом, Саги смог идентифицировать серотониновые рецепторы на содержащих холецистокинин нейронах. По его словам, обнаружилось 2 типа рецепторов: 1-ый, названный 5-HT2A, отвечает за длительный эффект от СИОЗС; другой же, HT1B, опосредствует их активацию.
Далее, Медриан провел серию сложных экспериментов, чтобы посмотреть, возможно ли воспроизвести реакцию на СИОЗС у мышей посредством манипуляций с нейронами холецистокинина. Он блокировал активность данных клеток с помощью хемогенетики (техники, позволяющей «включать» и «выключать» нейроны по желанию) и поместил крошечные электродные панели внутрь мозга мыши.
Результаты были следующими: когда мышиные нейроны, содержащие холецистокинин, блокировались, возбуждались те же проводящие нейронные пути, что опосредствовали реакцию на СИОЗС. Воздействуя на данные клетки, ученые, по всей видимости, воссоздали более быструю, похожую на действие флуоксетина реакцию – без использования самого препарата.
Ученые также провели поведенческие эксперименты. Они поместили мышь в бассейн и начали отслеживать ее «плавательные модели». Оказалось, что, когда на короткое время ее нейроны холецистокинина успокаивались, она плыла с особым энтузиазмом – так обычно плыли мыши, получавшие флуоксетин.
Пол Грингард подчеркнул особую значимость исследования. По его словам, очень важно было определить — среди мириад нейронов — те, на которые оказывают воздействие антидепрессанты. Грингард также отметил, что будущая фармакологическая терапия, по всей видимости, будет менее долговременной; она также должна вызывать меньше побочных эффектов.
С текстом исследования можно ознакомиться по ссылке.
Как перестать бояться и полюбить антидепрессанты
На антидепрессантах невозможно получить оргазм, что делать, если от препаратов резко растет вес, почему в побочных эффектах на лекарствах от депрессии указывается «повышение суицидальных настроений», как должен проходить осмотр у психиатра — мы задали вопросы эксперту и разобрались, как приблизиться к психической норме при помощи фармакологии.
Мы собрали самые часто встречающиеся и тревожащие вопросы, которые возникают у людей перед первым приемом у психиатра и при необходимости пить антидепрессанты. Многим становится не по себе даже при чтении инструкции к лекарствам, обычно список побочных эффектов от приема СИОЗССИОЗС (селективные ингибиторы обратного захвата серотонина) — группа антидепрессантов третьего поколения, предназначенных для лечения тревожных расстройств и депрессии. выглядит достаточно устрашающе.
Если я пойду к психиатру, то не смогу получить водительские права?
Это не так. Частные клиники никуда не передают сведения. Если вы испытываете опасения по поводу государственной поликлиники, то они тоже не передают информацию в общие базы данных, потому что в России их просто не существует.
Если вы пойдете в одном городе к психиатру, это не скажется на том, будут ли трудности с получением водительских прав в другом городе. Более того, если наблюдаться в частной клинике, то в местном психиатрическом диспансере могут и не распознать, что у вас есть психическое расстройство.
Однако получение справки для вождения зависит от заболевания и позиции комиссии. Комиссию собирают, когда за справкой приходит пациент с тяжелым психическим заболеванием или подозрением на него. Такие решения не принимаются единолично.
В случае депрессивных тревожных расстройств трудностей не возникнет. При хроническом психическом расстройстве вроде биполярного аффективного или шизофрении вопросов может быть больше. Комиссия в некоторых случаях может, например, не разрешить водить автомобиль, руководствуясь безопасностью пациента и других участников дорожного движения.
Психиатрический диагноз может стать важным пунктом, например, в суде?
Психиатрический диагноз теоретически может всплыть во время судебного процесса. Однако важно понимать, что сам по себе он не означает, что человек недееспособен, и не является ограничением. И юристы, и врачи обращают внимание на конкретные проявления болезни.
Я смогу устроиться на нормальную работу? А если я попаду на учет в ПНД (психоневрологический диспансер)?
Многие люди даже с тяжелыми диагнозами работают. Медицинская информация не передается из региона в регион: если и есть диагноз в одном регионе, при переезде в другой он теряется. Диспансерное наблюдение устанавливается за пациентами с тяжелыми психическими расстройствами и зависит от проявлений болезни.
На учет в ПНД в настоящее время врачи не ставят, эта форма наблюдения исчезла в 1990-х годах. Сейчас лечение у психиатра существует только в виде диспансерного наблюдения или консультативной помощи. На жизни пациента это никак не влияет.
Сам по себе факт наблюдения у специалистов в психиатрическом учреждении ничего не означает и не влечет никаких последствий.
Я могу подсесть на антидепрессанты?
Антидепрессанты не относятся к препаратам, вызывающим зависимость в истинном смысле этого слова (то, что мы подразумеваем под наркотической зависимостью). Потому что механизмы наркотической зависимости основаны на двух факторах: эффект наступает очень быстро, в течение минут, и он опосредован через стимуляцию дофаминовой системы. Связь между введением вещества и ощущениями от него формируется в мозгу очень быстро. Второй фактор возникновения зависимости от наркотического средства появляется от самого воздействия препарата — либо эйфоризирующего эффекта, либо сильно успокаивающего (вот почему может быть зависимость от бензодиазепинов — успокоительных препаратов).
В случае с антидепрессантами это невозможно: они начинают действовать в лучшем случае через несколько дней, а обычно эффект ощущается через несколько недель приема. Поэтому мозг не может установить связь и зависимость не возникает.
Синдром отмены антидепрессанта — это страшно?
Важно помнить, что синдром отмены бывает не у всех. И обычно — это исключение из правил. Есть антидепрессанты, которые чаще вызывают синдром отмены, но в этом случае врач просто медленнее обычного снижает дозировку, следит за состоянием и не торопится. Синдром отмены — это не жизнеугрожающее состояние, и всегда можно замедлить темп отмены препарата.
Мне выписал препарат врач, но в инструкции написано, что он от эпилепсии и шизофрении. Но у меня нет эпилепсии. Или есть? Это неправильное назначение?
Пациенты привыкли думать, что разные препараты существуют для разных целей. Но один и тот же препарат может выступать в терапии для лечения самых разных симптомов. Как, например, обезболивающие: они сбивают температуру и убирают воспаление. Потому что в основе процессов боли и воспаления лежат схожие биохимические механизмы.
В психиатрии часто одни и те же препараты используются в разных случаях, но в разных дозировках. Например, кветиапин в небольших дозировках может использоваться для коррекции нарушений сна, а в более высоких — как лекарство при БАР, а в еще более высоких дозировках — как антипсихотик, от галлюцинаций и бреда.
Если вы не понимаете, зачем вам врач что‑то назначает, обязательно спросите. Лечение не должно быть полностью в руках врача. Ваше право знать, чем вы болеете и чем лечитесь.
Сколько дней должно пройти, чтобы организм адаптировался к антидепрессанту? Я сплю по двадцать часов в сутки уже почти месяц, меня мучат одышка, слабость и проблемы с желудком — таблетки мне не подходят?
Месяц — это очень долгий срок. Обычно побочные эффекты от антидепрессантов проходят в первые три-четыре дня или первую неделю. Если неприятные ощущения держатся долго, то нужно обсуждать с врачом изменения в терапии. Нужно активно принимать участие в лечении, это ваш комфорт, врач может не догадаться, что вам плохо, если вы не скажете об этом.
Психиатр говорил со мной минут десять и назначил кучу лекарств. Он плохо меня осмотрел? А как же другие специалисты?
Для первичного осмотра десять минут — это очень мало. За это время нельзя собрать анамнез и невозможно объяснить стратегию лечения. Первичный осмотр должен занимать не менее получаса. Зачастую на вдумчивую беседу с подбором препаратов, диагностику и прогнозы уходит час.
Иногда психиатры направляют пациента к другим специалистам для исключения патологий, но это не обязательно, если картина заболевания типичная.
Как должен проходить прием у психиатра?
Нет единой инструкции, которой все следуют. В стандартный осмотр входит знакомство в медицинской документацией, если она есть, сбор жалоб, сбор анамнеза.
В психиатрии самый подробный сбор анамнеза: врач спрашивает о месте рождения, семье, развитии в детстве, про школу, интересы, брак, работу.
Психиатр должен составить полное впечатление о пациенте и его образе жизни, чтобы представлять факторы риска. Факторов риска очень много: это физическое или сексуализированное насилие, зависимости от ПАВ, случаи психических расстройств в семье. Качественный сбор анамнеза занимает много времени, особенно если у человека было много госпитализаций, длительная болезнь и первый прием у врача.
Может быть задействовано нейропсихологическое тестирование — тогда вас попросят что‑то написать или нарисовать. И дальше составляется план лечения или дополнительной диагностики.
И уже после первой встречи можно назначить лечение по синдрому, который выявлен у человека. Нормальная практика — назначать лечение быстро, особенно если ситуация достаточно острая.
Врач выписывает мне таблетки от психоза, но диагноз озвучил как биполярное расстройство. Он перепутал назначения?
Нет, врач не перепутал, он выписал таблетки, которые могут подходить и для биполярного расстройства без психотических симптомов и для психотических расстройств. В биполярном расстройстве в маниакальной фазе есть психотические симптомы, против которых работают антипсихотики. Это не ошибка, это проблема в коммуникации с врачом, потому что врач должен подробно объяснять свои назначения.
Врач не говорит мне диагноз, но выписывает препараты и говорит, что их мне придется пить всю жизнь. Что происходит?
Это довольно типичная для советской и постсоветской психиатрии ситуация. От вас скрывают информацию о диагнозе, и вы не понимаете, что происходит.
Скорее всего, врач решил, что вы не выдержите информации о своем психическом диагнозе, и он вас таким образом оберегает, хотя вы его об этом даже не просили. Это одна из распространенных ситуаций нарушения прав пациентов.
У вас есть право на информацию, и вы должны знать свой диагноз. Психиатры очень часто умалчивают это и не считают нужным разговаривать на эту тему. Если врач отказывается говорить о вашем диагнозе, вы имеете право в письменной форме запросить выписку из карты. При отказе врача называть диагноз вы можете обратиться в прокуратуру. Ваше обращение будет грозить штрафом для лечебного учреждения.
Когда я прихожу к врачу на прием, то почти всегда чувствую себя хорошо, даже если до встречи едва мог встать с кровати или у меня были панические атаки.
Это типичная ситуация. Мы все пытаемся скрыть свое состояние, когда нам плохо или чтобы не доставлять неудобств другим людям. Это очень частая реакция: пациенты как бы собираются перед приемом у врача. Это не проблема, это психологическая защита, возможно, вы не готовы услышать, что что‑то не так. Но это нормально и скорее повод поработать с психологом.
А есть объективные анализы, которые могут подтвердить психиатрический диагноз?
Все зависит от диагноза. В установленных классификациях критерии психических расстройств являются объективным подтверждением, потому что в исследованиях они показали свою устойчивость во времени и связь с нарушением других психических функций, то есть они сами по себе являются объективными в современной психиатрической науке и практике.
Можно исключить другие патологии — проблему с щитовидной железой, анемию. Есть программы нейровизуализаций МРТ головного мозга, которые дают возможность определить, есть ли у человека болезнь Альцгеймера, потому что она тоже дает схожие симптомы с рядом психических заболеваний.
Но в целом не существует анализа на депрессию. Потому что мозг слишком сложен и депрессия — это комплексное состояние. Важно понимать, что есть объективные методы наблюдения за пациентом и можно валидировать состояние при помощи диагностических шкал, которые тоже подтвердили свою объективность во многих исследованиях — и им можно доверять.
Я не понимаю, действуют ли антидепрессанты. Вроде ничего не меняется. Как понять, работают они или нет?
В целом речь идет про улучшение состояния, повседневного функционирования: улучшается сон, аппетит, увеличивается активность, способность сосредотачиваться, больше читать, смотреть, общаться с другими людьми. Можно ориентироваться на уменьшение тревоги.
В качестве побочных эффектов у моего антидепрессанта указано усиление паранойи, увеличение склонности к суициду.
Зачем вообще мне назначили это?!Вас лечат не препаратом, который увеличит склонность к суициду или усилит паранойю, вас лечат препаратом, у которого есть полезное действие, и оно превышает силу побочных эффектов.
Побочные эффекты — это вероятностная ситуация. Значит, она может возникнуть или нет. Вы в инструкции можете прочесть вероятность возникновения побочного эффекта, там посчитано, с какой частотой проявляются те или иные эффекты. Это пугает, когда вы читаете подобные инструкции, и вы в замешательстве. Но препарат совершенно не опасен, если он показал свою эффективность. Побочные эффекты отслеживаются во время общения с врачом.
Я активно набираю вес на антидепрессанте — это повод его поменять?
Нужно менять антидепрессант, как и любой другой препарат, при приеме которого возникает побочный эффект, который вас не устраивает. Лечение должно быть комфортным. Если вас беспокоит набор веса, то вы можете обсудить это с врачом и поискать альтернативу. Набор веса — это фактор риска для определенных заболеваний, и это может повредить вашему здоровью.
Это правда, что при употреблении СИОЗС невозможно получить оргазм? И что либидо вообще больше не будет?
Нет, это неправда. Действительно, получить оргазм при употреблении СИОЗС может быть сложнее, но это тоже вероятностная вещь. Если подобное происходит и это вас беспокоит, то важно обсудить все с врачом.
Препарат имеет смысл менять, потому что есть определенные лекарства, при приеме которых потеря оргазма происходит с большей вероятностью. Можно обсудить определенные стратегии — снизить дозу, добавить другие препараты.
Однако необходимо сначала привыкнуть к препарату и дождаться его эффекта. Многие пациенты в депрессии жалуются на потерю интереса к сексу, а на антидепрессантах либидо, наоборот, восстанавливается, потому что появляются силы и энергия, возвращается интерес к жизни.
А бывает так, что лечение антидепрессантами не помогает? Что тогда делать?
Не существует волшебных таблеток и операций. Все способы лечения, которые придумало человечество, ограничены в своей эффективности. Иногда бывает, что у человека депрессия и антидепрессанты не помогают. Тогда врачи меняют схемы. И если препараты не помогают, то речь идет о резистентной депрессии — тогда можно использовать тактики усиления антидепрессивной терапии: добавлять нормотимики и нейролептики, попробовать ЭСТ (электросудорожную терапию), она достаточно эффективна особенно в случае резистентных депрессий, и у нее хороший эффект. Есть пациенты, которые не пьют препараты, а посещают поддерживающую ЭСТ раз в неделю. Обычно ЭСТ проводят под наркозом, и это не больно. ЭСТ используют, если антидепрессанты и психотерапия не смогли справиться с заболеванием. Если лечение антидепрессантами не помогает, то важно не сдаваться и продолжать искать другие способы.
Правда ли, что единственное, что помогает при психиатрическом диагнозе, — это фарма?
Все зависит от диагноза. Легкое депрессивное расстройство не требует лечения препаратами, можно справиться при помощи когнитивно-поведенческой терапии. Обойтись без медикаментозной терапии можно при легких ОКР-симптомах, изолированных (то есть редких) панических атаках, которые не влияют на вашу жизнь.
Но довольно часто люди приходят с такими проблемами, когда медикаментозная терапия нужна, и в ряде случаев это поддержка, чтобы пациент мог дойти до психотерапии, потому что у него уже сложности с тем, чтобы просто функционировать в течение дня. Не для всех диагнозов нужна фарма, но во многих случаях без таблеток просто невозможно двигаться вперед, это жизненная необходимость.
Я планирую беременность. Но, кажется, у меня депрессия или тревожное расстройство. Значит ли это, что беременеть нельзя?
Если вы хотите исключить расстройство, то нужно пройти обследование у специалиста, но заводить ребенка или нет — это только ваше решение, и никакой диагноз не может на это влиять. Действительно, в России существует серьезное предубеждение против использования психофармакотерапии во время беременности и грудного вскармливания. Однако существуют и достаточно безопасные препараты для использования во время беременности и кормления грудью.
Безопасны ли антидепрессанты для детей?
Поделиться:
Если у вашего ребенка диагностирована депрессия, у вас могут возникнуть вопросы о том, как лучше всего помочь. Одно из трудных решений может заключаться в том, следует ли вам давать ребенку антидепрессанты. Вы можете задаться вопросом, безопасны ли эти лекарства, и будут ли они иметь побочные эффекты сейчас или позже во взрослой жизни.
Грэм Эмсли, доктор медицинских наук, детский и подростковый психиатр организации Children’s Health℠ и профессор UT Southwestern, провел национальное исследование антидепрессантов и является частью команды, работающей над обновлением Руководства для родителей Американской академии детской и подростковой психиатрии по лекарствам от депрессии.
Ниже он предлагает информацию и ресурсы, которые помогут родителям ответить на распространенные вопросы о лечении депрессии у детей и подростков.
Диагностика депрессии у детей
Депрессия — это состояние, которое может начаться уже в возрасте 3 лет и продолжаться в подростковом возрасте и далее. Доктор Эмсли говорит, что диагностика депрессии требует оценки, которая исследует девять клинических факторов, а также поведение ребенка дома, в школе и со сверстниками. Чтобы диагностировать большую депрессию, у ребенка должно быть не менее пяти из девяти симптомов в течение двухнедельного периода, и хотя бы одним симптомом должна быть депрессия, раздражительность или снижение интереса или удовольствия. Симптомы включают:
- Депрессия/раздражительность
- Повторяющиеся мысли о смерти и самоубийстве
- Снижение интереса или удовольствия от вещей, которыми когда-то наслаждались
- Изменения аппетита или потеря/прибавка в весе
- Беспокойство или замедление мыслей или действий
- Усталость (усталость) или потеря энергии
- Чувство никчемности или неуместной вины
- Снижение способности думать/концентрироваться
- Бессонница (трудности с засыпанием или продолжительным сном) или гиперсомния (сон больше обычного)
Поскольку часто бывает трудно распознать симптомы депрессии у детей, доктор Эмсли говорит, что важно следить за любым из перечисленных выше физических или поведенческих изменений.
Всегда ли необходимы лекарства?
Нет. Планы лечения депрессии зависят от ее тяжести. Несколько доступных вариантов лечения могут быть адаптированы к потребностям каждого ребенка.
Как узнать, нужны ли моему ребенку антидепрессанты?
По словам доктора Эмсли, врачи обычно рекомендуют антидепрессанты для лечения умеренной и тяжелой депрессии. Это должно быть основано на медицинском обследовании, потребностях ребенка и любых дополнительных вариантах лечения, которые могут принести пользу вашему ребенку.
Перед составлением плана лечения психиатры оценивают тяжесть депрессии и наличие других заболеваний у ребенка. Они также разговаривают с семьей и ребенком, чтобы определить семейный анамнез, повседневную деятельность, факторы стресса и другие факторы, которые могут способствовать депрессии у ребенка. Эти факторы позволяют психиатрам адаптировать план лечения для каждого ребенка, в том числе, если антидепрессанты могут помочь.
Какие другие методы лечения депрессии доступны для детей?
При менее тяжелой депрессии психиатр может порекомендовать способы борьбы со стрессом, поскольку он способствует депрессии, прежде чем назначать конкретное лечение. Детям также может быть полезна специальная беседа, когнитивно-поведенческая терапия (КПТ) и межличностная психотерапия (ИПТ). От умеренной до тяжелой депрессии может потребоваться сочетание лекарств и разговорной терапии.
Доктор Эмсли напоминает семьям, что лечение — это последовательность выборов. Поговорите со своим врачом, если что-то беспокоит вас или не действует на вашего ребенка.
Безопасны ли антидепрессанты для детей (младше 18 лет)?
Исследования показывают, что, как и у взрослых, СИОЗС (селективные ингибиторы обратного захвата серотонина) оказались безопасными и эффективными у детей. СИОЗС повышают уровень серотонина в головном мозге и, блокируя его реабсорбцию, делают больше серотонина доступным в головном мозге. Серотонин участвует в регуляции настроения и действует как химический мессенджер, передающий сигналы между клетками мозга.
СИОЗС предпочтительнее для лечения депрессии, чем ранее назначенные лекарства, поскольку они имеют меньше побочных эффектов и с меньшей вероятностью нанесут вред при передозировке.
Существуют ли определенные антидепрессанты, более безопасные для детей, чем другие?
Доктор Эмсли отмечает, что существует ряд безопасных антидепрессантов для лечения депрессии. Флуоксетин одобрен FDA для детей и подростков, а эсциталопрам одобрен FDA для подростков. Другие СИОЗС также оказались эффективными. Психиатр порекомендует лучший вариант для вашего ребенка, основываясь на множестве клинических факторов, которые будут учитываться во время лечения.
Кроме того, доктор Эмсли предупреждает, что универсального ответа не существует.
Имеются ли краткосрочные или долгосрочные побочные эффекты?
Как и у любого лекарства, возможны побочные эффекты. Они могут включать головные боли, боли в животе, возбуждение, беспокойство и другие симптомы. В редких случаях это может вызвать изменения в поведении, такие как ухудшение депрессии или суицидальные мысли. Родители должны немедленно обратиться к психиатру своего ребенка, если у вашего ребенка наблюдается ухудшение депрессии или суицидальные мысли, или если у вашего ребенка проявляются какие-либо необычные изменения в поведении. На сегодняшний день ни одно исследование не продемонстрировало долгосрочных побочных эффектов антидепрессантов.
Доктор Эмсли напоминает родителям о необходимости регулярно посещать психиатра на начальных этапах лечения. Это возможность рассказать об успехах вашего ребенка и поделиться с врачом своим мнением о том, как работает лечение.
Всегда ли мой ребенок должен принимать антидепрессанты?
Не обязательно. Доктор Эмсли отмечает, что психиатры уделяют особое внимание эпизоду детской депрессии. Если симптомы минимальны или отсутствуют в течение шести-девяти месяцев (ремиссия) после эпизода, врач рассмотрит возможность снижения дозировки и безопасного прекращения приема лекарства. При необходимости ребенок может возобновить лечение в более позднем возрасте.
Должен ли мой ребенок участвовать в принятии решения о приеме антидепрессантов?
Да. Доктор Эмсли отмечает, что вовлеченность зависит от возраста ребенка. В идеале он или она способны понимать, что происходит, и активно участвовать в принятии решения. Дети, особенно подростки, которые участвуют в их лечении, с большей вероятностью будут принимать лекарства и следовать плану ухода. Ваш врач может помочь вам поговорить с вашим ребенком, особенно с ребенком младшего возраста, и объяснить причину приема антидепрессанта и то, что ребенок может ожидать.
Узнать больше
Детские психиатры в Центре здоровья детей могут помочь в выявлении и лечении депрессии у детей и ответить на вопросы об антидепрессантах.
Спасибо!
Теперь вы подписаны на информационный бюллетень Children’s Health Family.
Children’s Health не будет продавать, передавать или сдавать в аренду вашу информацию третьим лицам. Пожалуйста ознакомьтесь с нашей политикой конфиденциальности.
Children’s Health Семейный бюллетень
Получайте советы о здоровье и советы по воспитанию детей от экспертов Children’s Health, которые высылаются прямо на ваш почтовый ящик два раза в месяц.
Пожалуйста, введите действующий адрес электронной почты
Опиоиды и антидепрессанты: каких комбинаций следует избегать
РЕЗЮМЕ
Некоторые опиоиды, такие как трамадол, петидин, декстрометорфан и тапентадол, повышают серотонинергическую активность. Фентанил и метадон также действуют, но в меньшей степени.
Эти опиоиды могут повышать риск интоксикации серотонином в сочетании с антидепрессантами.
Некоторые селективные ингибиторы обратного захвата серотонина блокируют метаболизм опиоидов. Это может снизить концентрацию и обезболивающий эффект некоторых опиоидов, таких как кодеин и трамадол, и увеличить концентрацию и риск побочных эффектов других опиоидов, таких как метадон.
Флуоксетин и необратимые ингибиторы моноаминоксидазы – транилципромин и фенелзин – обладают пролонгированным действием и могут взаимодействовать в течение нескольких недель после прекращения их приема.
Введение
В Австралии с 1990 по 2014 год выдача опиоидов увеличилась в четыре раза, а назначение антидепрессантов удвоилось с 2000 по 2016 год. Таким образом, назначение обоих классов в комбинации становится все более распространенным явлением. 1,2 Хотя многие комбинации имеют минимальный риск, некоторые из них могут повышать риск серотонинергических эффектов и других видов токсичности или снижать анальгетическую эффективность. Простейшая профилактическая стратегия — вообще избегать назначения опиоидов, связанных с повышенным риском взаимодействия.
Опиоиды и серотонинергическая активность
Анальгетический эффект опиоидов опосредован тремя основными опиоидными рецепторами – мю-, дельта- и каппа-рецепторами. Однако многие опиоиды воздействуют на другие мишени, например, блокируя обратный захват серотонина и норадреналина и рецепторы N-метиласпартата (NMDA). 3 В основном это явление связано с синтетическими опиоидами. Эти дополнительные действия могут быть полезными или вредными и происходить на периферии и в центральной нервной системе. 3
Серотонин в нейрональных синапсах жестко регулируется несколькими механизмами, ключевой из которых включает переносчик серотонина. Некоторые опиоиды ингибируют переносчик серотонина, что увеличивает концентрацию серотонина в синаптической щели и, следовательно, постсинаптическую передачу сигналов серотонина. 4,5
Токсичность
Серотониновая токсичность или синдром возникают в результате избытка серотонина, и его тяжесть зависит от количества избытка серотонина. Три основные группы признаков: 6
- нервно-мышечная гиперактивность – клонус, миоклонус, тремор, гиперрефлексия, ригидность
- вегетативная гиперактивность – лихорадка, тахикардия, потливость, тахипноэ
- измененное психическое состояние.
Токсичность серотонина обычно возникает только тогда, когда серотонинергические опиоиды назначаются с другим серотонинергическим препаратом, таким как антидепрессант, даже в терапевтических дозах (см. вставку). 3 Опиоидными препаратами с наивысшим риском являются трамадол, петидин и декстрометорфан. 7 К серотонинергическим препаратам с наивысшим риском относятся антидепрессанты с необратимым ингибитором моноаминоксидазы (ИМАО), транилципромин и фенелзин. 8 Риск и меры предосторожности при различных комбинациях приведены в таблице. 3,6,7,9 Самый высокий риск токсичности серотонина на сегодняшний день связан с необратимыми ИМАО и петидином, трамадолом или декстрометорфаном.
Коробка — Лекарства, которые могут повышать риск токсичности серотонина в сочетании с серотонинергическими опиоидами 3
Monoamine oxidase inhibitors
- irreversible inhibitors (phenelzine, tranylcypromine)
- reversible inhibitors of monoamine oxidase (moclobemide)
- non-antidepressant monoamine oxidase inhibitors (linezolid, methylene blue, lamotrigine)
Серотонин-высвобождающие препараты
- средства, подавляющие аппетит (фенфлурамин, сибутрамин)
- амфетамины (метамфетамин, метилфенидат, фентермин)
- synthetic stimulants (MDMA, cathinones)
Serotonin reuptake inhibitors
- selective serotonin reuptake inhibitors
- serotonin noradrenaline reuptake inhibitors
- tricyclic antidepressants (clomipramine, imipramine)
- serotonin modulators (vortioxetine)
Разное
- литий
- зверобой
- триптофан
- буспирон
- триптаны
МДМА 3,4-метилендиоксиметамфетамин
Таблица – Риск серотонинергической токсичности при комбинациях антидепрессантов и опиоидов 3,6,7,9
Опиоиды | Антидепрессанты | |
Низко-средний риск СИОЗС, СИОЗСН, ТЦА, Зверобой, литий | Высокий риск ИМАО (или токсичность серотонина в анамнезе) | |
Низкий риск Морфин, кодеин,* бупренорфин, оксиморфон, гидроморфон, оксикодон | Должен быть безопасным | Возможное редкое взаимодействие. Используйте с осторожностью |
Средний риск Фентанил, тапентадол, метадон | Возможное редкое взаимодействие. Используйте с осторожностью | Повышенный риск серотонинового синдрома |
Высокий риск Трамадол*, петидин, декстрометорфан | Повышенный риск серотонинового синдрома | Противопоказано |
* риск снижения обезболивающего эффекта
СИОЗС, селективный ингибитор обратного захвата серотонина
СИОЗСН, ингибитор обратного захвата серотонина и норадреналина
трициклический антидепрессант ТЦА
ингибитор моноаминоксидазы ИМАО
как оксикодон и бупренорфин/налоксон (субоксон) с другими серотонинергическими препаратами. 10-13 Многие из этих отчетов имеют очень очевидные альтернативные медицинские объяснения всех признаков предполагаемой тяжелой токсичности серотонина. 14 Однако также представляется вероятным, что умеренная токсичность серотонина может иногда провоцироваться любым опиоидом у восприимчивых людей, принимающих антидепрессанты, возможно, из-за косвенного воздействия опиоидов на высвобождение серотонина. Поэтому необходим высокий индекс подозрительности. 8 Точно так же антидепрессанты, такие как агомелатин, миансерин и ребоксетин, имеют очень низкий риск развития серотонинового синдрома, но все же следует соблюдать осторожность в сочетании с серотонинергическими препаратами с очень высоким риском. 3,5,7
Ингибирование метаболизма опиоидов
Двум наиболее часто используемым «слабым опиоидам» кодеину и трамадолу требуется цитохром P450 (CYP) 2D6 для превращения в активный опиоидный агонист. Следовательно, они имеют меньший потенциал злоупотребления, что позволяет менее строгое расписание в большинстве стран. Однако многие антидепрессанты являются ингибиторами CYP2D6 (флуоксетин, пароксетин и, в меньшей степени, дулоксетин, флувоксамин, сертралин, десвенлафаксин и эсциталопрам). Это означает, что комбинации кодеина или трамадола с этими антидепрессантами могут привести к снижению обезболивания. 15
И наоборот, ингибирование метаболизма других опиоидов (через различные ферменты) может привести к повышенному риску побочных эффектов опиоидов. Комбинации, вызывающие особое беспокойство, специфичны для отдельных наркотиков, таких как трамадол, тапентадол, фентанил и метадон.
Трамадол
Хотя основным метаболитом трамадола является опиоидный агонист, он очень похож по структуре на венлафаксин и оказывает аналогичное ингибирующее действие на обратный захват норадреналина и серотонина. 16,17 Комбинация трамадола с антидепрессантом на сегодняшний день является наиболее распространенным серотонинергическим лекарственным взаимодействием. 18,19
Поскольку трамадол ингибирует обратный захват серотонина и норадреналина, комбинации с селективными ингибиторами обратного захвата серотонина (СИОЗС) или ингибиторами обратного захвата серотонина и норадреналина (СИОЗСН), вероятно, будут иметь дополнительные побочные эффекты без дополнительных преимуществ. Ингибирование CYP2D6 обычными антидепрессантами, такими как пароксетин и флуоксетин 20 не только снижает превращение трамадола в опиоидный агонист, но и приводит к повышению концентрации трамадола. Таким образом, эти антидепрессанты прямо и косвенно усиливают серотонинергические и другие побочные эффекты трамадола, потенциально снижая анальгетическую эффективность. 16,21
Судороги являются основным побочным эффектом трамадола и могут возникать при передозировке. 22 Трамадол также часто вызывает новые приступы при терапевтическом применении. 23 Этот риск еще более возрастает при совместном применении с СИОЗС, трициклическими антидепрессантами, венлафаксином и бупропионом. 21,24-26
Тапентадол
Фармакология тапентадола отличается от трамадола. Это опиоидный агонист без активных метаболитов и ингибитор обратного захвата норадреналина со слабым влиянием на обратный захват серотонина. 27 Использование ИМАО противопоказано с тапентадолом, и было много сообщений регулирующим органам о токсичности серотонина при использовании этой комбинации. 7 ИМАО также были исключены из большинства исследований тапентадола. 9 В настоящее время неясно, имеет ли тапентадол больший риск серотониновой токсичности, чем другие опиоиды.
Фентанил
Фентанил является сильнодействующим опиоидным агонистом, не влияющим на обратный захват серотонина и обладающим низким сродством (относительно сродства к опиоидным рецепторам) с постсинаптическими серотониновыми рецепторами (5-HT 1A и 5-HT 2A ). 5 Сообщалось, что совместное применение с СИОЗС вызывает ажитированный делирий, соответствующий токсичности серотонина. 28 Однако в ретроспективном анализе 4583 человек, получавших фентанил и другой серотонинергический препарат, только у 23 из них были побочные эффекты и только у четырех (0,09%) соответствовали критериям серотонинового синдрома. 29 Также неясно, чем фентанил отличается от других опиоидов с точки зрения риска серотонинового синдрома. Однако его комбинация с ИМАО противопоказана.
Метадон
Метадон в основном используется для лечения опиоидной зависимости. Он также обладает потенциальными серотонинергическими эффектами с ингибированием обратного захвата серотонина и норадреналина и высоким сродством к рецепторам серотонина (5-HT 2A и 5-HT 2C ). 5 Метадон был связан с токсичностью серотонина при приеме с другими серотонинергическими препаратами, но риск представляется низким. 7
Метадон также имеет очень вариабельный печеночный клиренс через CYP3A4, CYP2B6 и CYP2D6. Большинство СИОЗС и СИОЗСН ингибируют один или несколько из этих ферментов, что может привести к токсичности метадона. Метадон и (эс)циталопрам оба вызывают удлинение интервала QT, тем самым обеспечивая еще одно потенциальное взаимодействие.
Антидепрессанты и продолжительность риска
Избежать сочетаний с высоким риском может быть трудно, и это еще более осложняется тремя факторами:
- многие антидепрессанты имеют пролонгированное действие, поэтому пациенты могут подвергаться риску взаимодействия в течение двух недель после необратимого ИМАО прекращают и через пять недель после прекращения приема флуоксетина 4 ,6,7
- внезапная отмена антидепрессантов короткого действия обычно вызывает синдром отмены, который может быть даже неверно истолкован как интоксикация серотонином
- наблюдается высокий уровень зависимости от психоактивных веществ и сопутствующей депрессии.
Другие лекарственные взаимодействия
Седативные антидепрессанты, такие как трициклические, тетрациклические (миртазепин и миансерин) и агомелатин в сочетании с опиоидами могут усилить сонливость, что может увеличить риск падений и угнетения дыхания. 30
Серотонинергические лекарственные взаимодействия не ограничиваются антидепрессантами и опиоидами. Например, очень серьезные взаимодействия могут возникать с метиленовым синим и линезолидом, которые ингибируют моноаминоксидазу, и следует соблюдать осторожность при их назначении с опиоидами или антидепрессантами.
Комбинация опиоидов и препаратов с антихолинергическими эффектами может увеличить риск запоров, задержки мочи и бреда.
Заключение
Совместный прием антидепрессантов и опиоидов, преднамеренный или незапланированный, является распространенным явлением. Риск токсичности серотонина следует оценивать регулярно, но, безусловно, самый высокий риск связан с ИМАО и петидином, трамадолом или декстрометорфаном. Избегание рутинного использования любого из этих препаратов с более высоким риском является самой простой стратегией назначения. Если у человека, принимающего ИМАО, есть острая необходимость в опиоидах, предпочтительнее использовать несинтетический опиоид, такой как морфин.
Для всех этих препаратов характерно множество кинетических взаимодействий, побочных эффектов и явлений отмены. Клиницисты не должны предполагать, что проблемы, связанные с комбинированием этих препаратов, могут быть объяснены токсичностью серотонина, и следует также учитывать другие очевидные альтернативные медицинские объяснения.
Конфликты из Интересы: Нет Заявлено
Австралийский врач, выписывающий рецепты, приветствует обратную связь.
Каталожные номера
- Карангес Э.А., Бланч Б., Бакли Н.А., Пирсон С.А. Двадцать пять лет употребления опиоидов, отпускаемых по рецепту, в Австралии: анализ всего населения с использованием фармацевтических заявлений. Br J Clin Pharmacol 2016; 82: 255-67.
- Дэйви К.Г., Чанен А.М. Невыполненное обещание антидепрессантов. Med J Aust 2016; 204:348-50.
- Бакли Н.А., Доусон А.Х., Исбистер Г.К. Серотониновый синдром. BMJ 2014;348:g1626.
- Бальдо Б.А. Опиоидные анальгетики и токсичность серотонина (синдром): механизмы, животные модели и связь с клиническими эффектами. Арх Токсикол 2018;92:2457-73.
- Рикли А., Лиакони Э., Хёнер М.С., Лихти М.Э. Вызванное опиоидами ингибирование переносчиков 5-НТ и норадреналина человека in vitro: ссылка на клинические отчеты о серотониновом синдроме. Br J Pharmacol 2018;175:532-43.
- Исбистер Г.К., Бакли Н.А., Уайт И.М. Токсичность серотонина: практический подход к диагностике и лечению. Med J Aust 2007; 187:361-5.
- Бальдо Б.А., Роуз М.А. Анестезиолог, опиоидные анальгетики и токсичность серотонина: механистический и клинический обзор. Бр Дж Анаст 2020; 124:44-62.
- Гиллман ПК. Ингибиторы моноаминоксидазы, опиоидные анальгетики и токсичность серотонина. Бр Дж. Анаст 2005; 95: 434–41.
- Гресслер Л.Е., Хаммонд Д.А., Пейнтер Дж.Т. Серотониновый синдром в литературе о тапентадоле: систематический обзор оригинальных исследований. J Pain Palliat Care Pharmacother 2017; 31: 228-36.
- Карунатилаке Х., Бакли Н.А. Серотониновый синдром, индуцированный флувоксамином и оксикодоном. Энн Фармакотер 2006; 40:155-7.
- Изенберг Д., Вонг С.К., Кертис Дж.А. Серотониновый синдром, вызванный однократной дозой субоксона. Am J Emerg Med 2008;26:840.e3-5.
- Rosebraugh CJ, Flockhart DA, Yasuda SU, Woosley RL. Зрительные галлюцинации и тремор, вызванные сертралином и оксикодоном у пациента с трансплантацией костного мозга. J Clin Pharmacol 2001;41:224-7.
- Уолтер С., Болл Д., Даффи М., Меллор Д.Д. Необычный случай серотонинового синдрома при применении оксикодона и циталопрама. Представитель по делу Oncol Med 2012; 2012:261787.
- Джон С., Доннелли М., Учино К. Катастрофический обратимый церебральный вазоконстрикторный синдром, связанный с серотониновым синдромом. Головная боль 2013;53:1482-7.
- Фрост Д.А., Сорик М.М., Кайзер Р., Нойгебауэр Р.Э. Эффективность трамадола для обезболивания у пациентов, получающих сильные ингибиторы цитохрома P450 2D6. Фармакотерапия 2019;39:724-9.
- Grond S, Sablotzki A. Клиническая фармакология трамадола. Clin Pharmacokinet 2004;43:879-923.
- Кац В.А. Фармакология и клинический опыт применения трамадола при остеоартрозе. Наркотики 1996;52 Приложение 3:39-47.
- Ringland C, Mant A, McGettigan P, Mitchell P, Kelman C, Buckley N, et al. Выявление потенциального риска токсичности серотонина у австралийских ветеранов с использованием данных фармацевтических заявлений. Br J Clin Pharmacol 2008;66:682-8.
- Шатин Д., Гарднер Дж. С., Стергачис А., Блоу Д., Грэм Д. Влияние отправленных по почте предупреждений врачам на совместное назначение трамадола и антидепрессантов. Фармакоэпидемическая безопасность лекарственных средств 2005; 14:149-54.
- Бикли Б.Д., Кэй А.М., Кэй А.Д. Трамадол, фармакология, побочные эффекты и серотониновый синдром: обзор. Врач боли 2015;18:395-400.
- Park SH, Wackernah RC, Stimmel GL. Серотониновый синдром: повод ли избегать приема трамадола с антидепрессантами? J Pharm Pract 2014; 27:71-8.
- Райан Н.М., Исбистер Г.К. Передозировка трамадола вызывает судороги и угнетение дыхания, но токсичность серотонина маловероятна. Clin Toxicol (Фила) 2015; 53: 545-50.
- Лабате А., Ньютон М.Р., Вернон Г.М., Беркович С.Ф. Трамадол и впервые возникшие судороги. Med J Aust 2005; 182:42-3.
- Ripple MG, Pestaner JP, Levine BS, Smialek JE. Смертельная комбинация трамадола и нескольких препаратов, влияющих на серотонин. Am J Forensic Med Pathol 2000;21:370-4.
- Добен С., Квентин С., Гулле Ж.П., Гильотен Д., Леу П., Лепаж О. и др. Рефрактерный шок и асистолия, связанные с передозировкой трамадола.