Антидепрессанты нового поколения без побочных: Психиатры назвали самые эффективные антидепрессанты — Naked Science

Результаты исследования
При анализе данных были получены следующие результаты. Общая эффективность терапии к концу исследования по ШГ (процент больных с редукцией суммарного балла не менее чем на 50 %), составила 77 % (20 из 26 пациентов). Качественная ремиссия (≤ 7 баллов) к окончанию исследования установилась у 61 %. По шкале CGI положительный эффект (выраженное и существенное улучшение) наблюдался у 18 (69 %) пациентов.
Уже на второй неделе терапии 40 % больных оценивались как респондеры к проводимой терапии, к третьей неделе терапии 50 % являлись респондерами, а к 6-й неделе лечения их число превысило две трети от общего числа (20 из 27–74,7 %). Значительное нарастание числа респондеров к 3-й неделе терапии указывает на достаточно быстрый эффект, несколько опережающий сроки характерные для большинства антидепрессантов. Из рис. 1 видно, что прирост числа больных с положительным эффектом терапии наблюдался вплоть до окончания исследования, хотя наиболее выраженным он был между 3-й и 5-й неделями терапии, что позволяет предположить достаточно быстрое наступление эффекта в сравнении с другими антидепрессантами нового поколения, а также распространить на венлафаксин рекомендации по продолжению терапии не менее 6 недель.
Эти данные подтверждаются и анализом динамики показателей тяжести депрессии по CGI. Изменение показателя тяжести заболевания наблюдалось уже на 7-й день терапии (р < 0,01), на всём протяжении исследования положительная динамика была равномерной и поступательной.
Эффект терапии наступал достаточно быстро. Значение суммарного балла ШГ по группе в целом уже на 4-й день уменьшалось на 12 % и на 7-й день лечения – на 23 % (изменения статистически значимы, р ≤ 0,01) (рис. 2). В дальнейшем происходило последовательное уменьшение выраженности депрессивной симптоматики. К концу исследования суммарный балл ШГ составлял 6,9 ± 0,9 баллов, что практически, соответствует общепринятому показателю терапевтической ремиссии по ШГ и свидетельствует об отчётливом антидепрессивном действии исследуемого препарата.
Основные показатели, определяющие спектр психотропного действия антидепрессанта (пониженное настроение, психическая тревога и заторможенность), редуцировались достаточно равномерно (рис. 3), статистическая значимость изменений для каждого показателя наблюдалась уже на 7-й день терапии (р < 0,01) (рис 3), что свидетельствует о сбалансированном характере тимоаналептического действия венлафаксина.
Несмотря на достаточно гармоничную редукцию тревоги и заторможенности, в первые дни преобладала редукция тревожной симптоматики, но к окончанию первой недели терапии редукция показателей выравнивалась.
Характер тимоаналептического действия наглядно подтверждается анализом коэффициента (К) соотношения редукции тревоги и заторможенности (рис. 4). Значение К, равное 1, отражает равномерную редукцию показателей ШГ «психическая тревога» и «заторможенность» и свидетельствует о сбалансированном тимоаналептическом действии препарата. Как видно из рис. 4, в начале терапии значение К было значительно больше 1, особенно начиная с 4-го дня и до 21-го дня терапии. Это означает, что в начале терапии тревога редуцировалась значительно быстрее заторможенности. В исследовании это приводило к быстрой редукции тревожной симптоматики, отсутствию необходимости дополнительного использования транквилизаторов. Однако к 4-й неделе терапии влияние венлафаксина становится сбалансированным до конца курса терапии.
Выше уже упоминалось, что венлафаксин, используемый в различных дозах, способен по-разному воздействовать на редукцию депрессивной симптоматики. Так, венлафаксин в дозе 75–150 мг/сут влияет преимущественно на серотонинергическую передачу и похож на СИОЗС. Редукция коэффициента тревога/заторможенность для группы пациентов, принимавших венлафаксин в дозах до 150 мг/сут, приведена на рисунке 5.
Как видно из рисунка 5, на 4-й день терапии препарат оказывал более выраженное редуцирующее действие на симптоматику тревоги по сравнению с его влиянием на заторможенность, однако уже к концу первой недели действие венлафаксина становилось более сбалансированным с крайне незначительным активирующим эффектом после месяца терапии.
Действие венлафаксина в дозе более 150 мг/сут на коэффициент редукции тревоги/заторможенности несколько отличается (рис. 6).
Обращает на себя внимание длительное, до 3-й недели терапии, преобладание редукции тревожной симптоматики по отношению к редукции заторможенности, что оценивалось пациентами как отсутствие тревоги и не требовало анксиолитиков. В дальнейшем, до окончания исследования, препарат, назначенный в этой дозе, характеризовался как сбалансированный антидепрессант с мягким седативным эффектом.
Клинически уже в конце первой недели лечения у большинства больных отмечалось улучшение самочувствия. Наряду с быстрым уменьшением выраженности тревоги, наблюдалось улучшение сна. Больные отмечали улучшение качества сна, он становился более глубоким, возвращалось чувство бодрости при пробуждении по утрам. Результаты приведены на рисунке 7.
Быстрое уменьшение выраженности тревоги позволило большинству больных отказаться от приема анксиолитиков, назначенных в период «wash out» или на предыдущих этапах лечения. Объективно пациенты становились контактнее, активнее в беседе, отмечали, что начинает восстанавливаться утраченный в период депрессии интерес к привычному кругу занятий, увлечений. Эти изменения были отражены при анализе краткой шкалы качества жизни ВОЗ (рис. 8).
Результаты показывают высокую достоверность улучшения по этому показателю (р ≤ 0,01) у пациентов после проведенного курса терапии по сравнению с моментом включения в исследование.
В настоящем исследовании венлафаксин проявил себя как препарат с хорошей переносимостью. В одном случае отмечалось выбытие пациента из исследования в связи с мидриазом. Нежелательное явление было нетяжёлым, но пациентка отказалась от продолжения терапии и корректировки дозы. У 14 (43,3 %) из 29 больных было зарегистрировано 20 случаев НЯ, однако связь их развития с приемом венлафаксина оценивалась как «вероятная» только в 6 случаях, а в остальных случаях как «предполагаемая». Оценка интенсивности НЯ показала, что 12 (60 %) из 20 случаев НЯ были слабой интенсивности, 8 (40 %) – умеренной. В большинстве случаев никаких мер в отношении терапии принято не было, но в 5 из 20 (40 %) случаев доза препарата была уменьшена. Все НЯ, имевшие место в период исследования и встречавшиеся с частотой более чем 1 случай, представлены в таблице.
Как видно из таблицы, наибольший удельный вес среди НЯ занимают тошнота и мидриаз. В большинстве случаев они проявлялись в первые две недели терапии. Сонливость, как правило, наблюдалась на 1-й неделе лечения что, возможно, наряду с показателями динамики коэффициента соотношения редукции тревоги и заторможенности, отражает некоторое седативное действие препарата в первые дни терапии. Анализ исходов НЯ показал, что в подавляющем большинстве случаев (80 %) НЯ были преходящими. В большинстве случаев они развивались в первую неделю терапии при применении дозы от 150 мг/сут и, в дальнейшем, по мере продолжения терапии, редуцировались. При дальнейшем увеличении дозы препарата у большинства больных роста частоты НЯ, как правило, не происходило. Кроме того, после первой недели терапии, нежелательные явления отмечались только при использовании доз от 150 мг/сут.

Обсуждение
Подводя итоги исследования, необходимо отметить высокую эффективность венлафаксина, и, что особенно важно, 50 % редукция симптоматики наступала достаточно быстро, на 2–3-й неделе терапии. В литературе есть данные о более раннем клиническом ответе (в пределах 1-й, реже 2-й недели терапии) при применении высоких доз венлафаксина [13, 14, 15]. Однако дизайн этих исследований был построен на быстром наращивании венлафаксина. Наиболее показательно исследование, в котором сравнивались 3 группы больных, принимающих разные дозы венлафаксина (75 мг – первая группа; 150–225 мг – вторая группа; 300–375 мг – третья группа). Результаты этой работы показали, что в 1-й и 2-й группах пациентов начало первичного ответа наблюдали в первые 2 недели терапии, тогда как в 3-й группе больных, принимающих наиболее высокую дозу препарата, статистически достоверный эффект отмечен уже на 1-й неделе лечения [15]. Режим наращивания дозы в настоящем исследовании отличался от описанных выше большей гибкостью, что позволило безопасно и эффективно использовать венлафаксин для терапии депрессивных расстройств у амбулаторных пациентов. Очевидно, что стратегия быстрого наращивания дозы, позволяющая в полной мере использовать дозозависимый эффект венлафаксина, особенно целесообразна при терапии тяжёлых депрессивных расстройств в стационарных условиях.
Дозозависимый эффект венлафаксина, связанный со ступенчатым включением в орбиту влияния препарата различных медиаторных структур (серотонин, норадреналин, дофамин), опосредованно приводит к различию в особенностях клинического действия. Так, в проведенном исследовании препарат, применяемый в больших дозах (более 150 мг/сут) проявил себя как преимущественно седативный, в то время как в меньших дозах обладал более сбалансированным действием.
Препарат отличался достаточно высокой переносимостью. Ни у одного пациента не было зарегистрировано тяжёлых нежелательных явлений, подавляющее число побочных эффектов имело дозозависимый характер и отмечалось, преимущественно, в первые 2 недели терапии.
Учитывая достаточно выраженный седативный эффект препарата на первых неделях терапии и возможность управлять им в зависимости от динамики дозы, а также быструю редукцию нарушений сна и сбалансированный характер действия после 3-х недель терапии, можно отметить, что венлафаксин является одним из оптимальных препаратов выбора для депрессивных больных в амбулаторных условиях.
Таким образом, резюмируя результаты проведенного исследования, можно заключить, что венлафаксин обладает отчетливым тимоаналептическим действием и имеет сбалансированный характер влияния на симптоматику тревоги и заторможенности, с умеренным седативным эффектом в первую неделю терапии. Особенно важной представляется способность препарата достаточно быстро редуцировать депрессивные расстройства любой тяжести, а также широкий круг коморбидных депрессий тревожных нарушений.

Литература.
1. Danish University Antidepressant Group. Citalopram: clinical effect profile in comparison with clomipramine. A controlled multicenter study // Psychopharmacology 1986; 90: 131–138.
2. Danish University Antidepressant Group. Paroxetine: a selective serotonin reuptake inhibitor showing better tolerance, but weaker antidepressant effect than clomipramine in a controlled multicenter study // J Affective Disorders 1990; 18: 289–299.
3. Anderson I.M., Tomenson B.M. The efficacy of selective serotonin re-uptake inhibitors in depression: a meta-analysis of studies against tricyclic antidepressants. J Psychopharmacol 1994; 8:.238–49.
4. Anderson I.M. SSRIs versus tricyclic antidepressants in depressed inpatients: a meta-analysis of efficacy and tolerability // Depression Anxiety 1998; 7: Suppl. 1: 11–17.
5. Мосолов С.Н. Клиническое применение современных антидепрессантов. СПБ.: 1995.
6. Смулевич А.Б. Депрессии в общей медицине. М.: 2001.
7. Preskorn S.H. Applied Clinical Psychopharmacology // J Practical Psychiatry and Behavioral Health, 1999, July; 224–8.
8. Samuelian J.C., Hackett D. A randomized, double-blind comparison of venlafaxine and clomipramine in outpatients with major depression // J Psychopharmacol 1998; 12: 3: 273–278.
9. Benedictis E. Double-blind comparison of venlafaxine and amitriptyline in outpatients with or without melancholia // J Psychopharmacol 2000; 14: 1: 61–66.
10. Schweizer E., Feigner J., Mandos et al. Comparison of venlafaxine and imipramine in the acute treatment of major depression in outpatients // J Clin Psychiatry 1994; 55: 3: 104–108.
11. Danjou P, Hackett D. Safety and tolerance profile of venlafaxine // Internat Clin Psychopharmacol 1995; 10: 15–20.
12. Preskorn S.H. Comparison of the tolerability of buproprion, fluoxetine, imipramine, nefazodone, paroxetine, sertraline and venlafaxine // J Clin Psychiat 1995; 56: 1221.
13. Wang C.P., Howell S.R., Scatina J., Sisenwine S.F. The disposition of venlafaxine enanto-mers in dogs, rats, and humans receiving venlafaxine// Chirality 1992; 4: 84–90.
14. Khan A., Fabre L., Rudolph R. Venlafaxine in depressed outpatients // Psychopharmacol Bull 1991; 27: 141–4.
15. Schweizer E., Weise C., Clary C. et al. Placebo controlled trial of venlafaxine for the treatment of major depression // J Clin Psychopharmacol 1991; 11: 233–236.

Начать терапию антидепрессантами? Сначала попробуйте эти 2 препарата

J Fam Pract. 2009 июл; 58 (7): 365–369.

Гейл Патрик

Департамент семейной медицины Чикагского университета,

Джин Комбс

Департамент семейной медицины Чикагского университета,

Томас Гаваган

Департамент семейной медицины Чикагского университета,

Джон Хикнер, Отделение семейной медицины клиники Кливленда,

Гейл Патрик, Департамент семейной медицины Чикагского университета,

Для большинства пациентов сертралин и эсциталопрам более эффективны и лучше переносятся, чем другие антидепрессанты.

Смена практики

Когда вы начинаете терапию антидепрессантами для пациентов, которые ранее не лечились от депрессии, выберите сертралин или эсциталопрам. Большой метаанализ показал, что эти препараты превосходят другие антидепрессанты «нового поколения». ¹

Сила рекомендации

A : Мета-анализ 117 высококачественных исследований.

Чиприани А., Фурукава Т.А., Саланти Г. и др. Сравнительная эффективность и приемлемость 12 антидепрессантов нового поколения: метаанализ нескольких методов лечения. Ланцет. 2009; 373: 746-758.

ИЛЛЮСТРАТИВНЫЙ ДЕЛО

Миссис Д. 45-летняя пациентка, которую вы лечили от диабета 2 типа в течение нескольких лет. Во время своего последнего визита она сообщает о потере энергии и проблемах со сном, а также задается вопросом, могут ли они быть связаны с диабетом.По мере того, как вы исследуете дальше и спрашиваете г-жу D об этих симптомах, она начинает плакать — и говорит вам, что у нее были эпизоды печали, и она больше не наслаждается вещами, как раньше. Хотя в прошлом у нее не было депрессии, когда вы предполагаете, что ее симптомы могут указывать на депрессию, она с готовностью соглашается.

Вы обсуждаете варианты лечения, включая антидепрессанты и терапию. Миссис D решает попробовать лекарство. Но когда на рынке так много антидепрессантов, как вы определяете, что выбрать?

По данным Всемирной организации здравоохранения, большая депрессия является четвертой ведущей причиной болезней во всем мире. ² Депрессия также распространена в Соединенных Штатах, и врачи первичной медико-санитарной помощи часто ставят диагноз и лечат ее. Фактически, Целевая группа профилактических услуг США недавно расширила свою рекомендацию о том, чтобы поставщики первичной медико-санитарной помощи проверяли взрослых на депрессию, включив в нее подростков в возрасте от 12 до 18 лет. ³ При диагностировании депрессии врачи должны помочь пациентам определиться с первоначальным планом лечения.

Все антидепрессанты

Варианты начального лечения униполярной большой депрессии включают психотерапию и прием антидепрессантов.При легкой и умеренной депрессии одна психотерапия так же эффективна, как и лекарства. Комбинированная психотерапия и антидепрессанты более эффективны, чем любое лечение по отдельности, для всех степеней депрессии. ⁴

Идеальным лекарством от депрессии было бы лекарство с высоким уровнем эффективности и низким профилем побочных эффектов; до сих пор, однако, было мало доказательств в пользу поддержки одного антидепрессанта над другим. Предыдущие метаанализы пришли к выводу, что нет значительных различий ни в эффективности, ни в приемлемости между различными антидепрессантами второго поколения, представленными на рынке. ^{5 , 6} Таким образом, врачи исторически принимали первоначальные решения о монотерапии на основе побочных эффектов и стоимости. ^{7 , 8} Метаанализ, о котором мы сообщаем здесь, рассказывает другую историю, предоставляя убедительные доказательства того, что некоторые антидепрессанты более эффективны и лучше переносятся, чем другие.

РЕЗЮМЕ ИССЛЕДОВАНИЯ: Мета-анализ выявил 2 «лучших» препарата.

Cipriani et al. ¹ провели систематический обзор и мета-анализ множественных курсов лечения 117 проспективных рандомизированных контролируемых исследований (РКИ).В совокупности в РКИ оценивалась сравнительная эффективность и переносимость 12 антидепрессантов второго поколения: бупропиона, циталопрама, дулоксетина, эсциталопрама, флуоксетина, флувоксамина, милнаципрана, миртазапина, пароксетина, ребоксетина, сертралина и венлафаксина. Методология этого метаанализа отличалась от метода традиционного метаанализа, позволяя интегрировать данные как прямых, так и косвенных сравнений. (Косвенное сравнение — это сравнение, при котором препараты из разных испытаний оцениваются путем объединения результатов их эффективности и сравнения комбинированного результата с эффективностью лекарства, которое является общим для всех исследований.Предыдущие исследования, основанные только на прямых сравнениях, дали противоречивые результаты.

Все исследования, включенные в этот метаанализ, были РКИ, в которых 1 из этих 12 антидепрессантов тестировался в сравнении с 1 или несколькими другими антидепрессантами второго поколения в качестве монотерапии для острой фазы лечения униполярной большой депрессии. Авторы исключили плацебо-контролируемые испытания, чтобы оценить эффективность и приемлемость исследуемых препаратов по сравнению с другими обычно используемыми антидепрессантами.Они определили острую терапию как 8-недельную терапию антидепрессантами с диапазоном от 6 до 12 недель. Основными изученными исходами были ответ на лечение и процент выбывания.

Ответ на лечение (эффективность) был сконструирован как переменная «Да» или «Нет»; положительный ответ был определен как снижение на ≥50% баллов симптомов по шкале оценки депрессии Гамильтона или шкалы Монтгомери-Асберга, либо как оценка «улучшилось» или «значительно улучшилось» по клиническому глобальному впечатлению на 8 баллов. недели.Эффективность рассчитывалась на основе намерения лечиться; если данные об участнике отсутствовали, это лицо классифицировалось как не ответившее.

Показатель отсева использовался для представления приемлемости, поскольку авторы полагали, что это более клинически значимый показатель, чем оценка побочных эффектов или симптомов. Были проанализированы сравнительная эффективность и приемлемость. Флуоксетин — первый из антидепрессантов второго поколения — использовался в качестве препарата сравнения. показывает результаты для 9 антидепрессантов по сравнению с флуоксетином.Два других антидепрессанта, милнаципран и ребоксетин, не используются, поскольку они недоступны в США.

Сертралин и эсциталопрам вышли на первое место

Используя флуоксетин в качестве препарата сравнения, исследователи проанализировали различные антидепрессанты второго поколения. Сертралин и эсциталопрам показали наилучшее сочетание эффективности и приемлемости.

OR, отношение шансов.

Источник: Cipriani A et al. Ланцет. 2009. ¹

Общий мета-анализ включал 25 928 человек, из которых 24 595 в анализе эффективности и 24 693 в анализе приемлемости. Почти две трети (64%) участников составляли женщины. Средняя продолжительность наблюдения составила 8,1 недели, а средний размер выборки на одно исследование — 110. Исследования женщин с послеродовой депрессией были исключены.

Особо выделяются эсциталопрам и сертралин. В целом, эсциталопрам, миртазапин, сертралин и венлафаксин были значительно более эффективными, чем флуоксетин или другие препараты.Бупропион, циталопрам, эсциталопрам и сертралин переносились лучше, чем другие антидепрессанты. Было обнаружено, что эсциталопрам и сертралин обладают наилучшим сочетанием эффективности и приемлемости.

Результаты эффективности. Пятьдесят девять процентов участников ответили на сертралин по сравнению с 52% ответом на флуоксетин (количество, необходимое для лечения [NNT] = 14). Точно так же 52% участников ответили на эсциталопрам по сравнению с 47% участников, принимавших флуоксетин (NNT = 20).

Результаты приемлемости. Что касается процента выбывших, то 28% участников прекратили прием флуоксетина по сравнению с 24% пациентов, принимавших сертралин. Это означает, что 25 пациентов необходимо будет лечить сертралином, а не флуоксетином, чтобы избежать отмены лечения 1 раз. При сравнении флуоксетина и эсциталопрама 25% прекратили прием флуоксетина по сравнению с 24%, прекративших прием эсциталопрама.

Эффективность и приемлемость сертралина и эсциталопрама по сравнению с другими антидепрессантами второго поколения демонстрируют аналогичные тенденции.

Общее преимущество. Исследователи рекомендуют сертралин как лучший выбор в качестве первоначального антидепрессанта, поскольку он доступен в виде генериков и, следовательно, дешевле. Они также рекомендуют сертралин вместо флуоксетина или плацебо стать новым стандартом, с которым сравнивают другие антидепрессанты.

ЧТО НОВОГО ?: Выбор антидепрессантов основан на доказательствах

Теперь у нас есть веские доказательства того, что сертралин или эсциталопрам выбирают в качестве первого лекарства для лечения пациента с недавно диагностированной депрессией.Это представляет собой изменение практики, поскольку менее эффективные и менее приемлемые антидепрессанты выбирались чаще, чем любое из этих лекарств. Этот вывод основан на нашем анализе базы данных Национального исследования амбулаторной медицинской помощи для амбулаторных и амбулаторных посещений клиник в 2005–2006 гг. (Самые последние доступные данные). Мы провели этот анализ, чтобы определить, какие из антидепрессантов второго поколения больше всего назначались для начальной монотерапии большой депрессии.

БЫСТРЫЙ ТРАСС

Антидепрессанты, которые менее эффективны и менее приемлемы, чем сертралин или эсциталопрам, назначаются чаще.

Наш вывод: примерно 4 миллиона пациентов в возрасте 18 лет и старше с диагнозом депрессия в течение года исследования получили новые рецепты на один антидепрессант. Шесть лекарств составили 90% рецептов в следующем порядке:

• флуоксетин (прозак)

• дулоксетин (цимбалта)

• эсциталопрам (Lexapro)

• венлафаксин (Эффексор)

• сертралин (Золофт).

Сертралин и эсциталопрам, наиболее эффективные и приемлемые препараты, показанные в метаанализе Cipriani, составили 11,8% и 14,5% рецептов соответственно.

ПРОГНОЗЫ: метаанализ рассматривал только острую фазу лечения.

Результаты этого исследования ограничены начальной терапией, измеренной через 8 недель. Данных по долгосрочным результатам мало; ответ на начальную терапию не может быть предиктором полной ремиссии или долгосрочного успеха.Текущие руководящие принципы предлагают поддерживать начальную успешную терапию, часто с увеличением интервалов между посещениями, чтобы предотвратить рецидив. ⁹

БЫСТРЫЙ ТРАСС

Ответ в острой фазе лечения большой депрессии не может быть предиктором долгосрочных результатов.

Это исследование не добавляет нового понимания долгосрочных показателей отклика. Он также не касается выбора замены или второго антидепрессанта для лиц, не отвечающих на лечение, или тех, кто не переносит первоначальный препарат.

Более того, исследование охватывает только медикаментозное лечение, которое может быть не лучшим начальным лечением депрессии. Психотерапия в форме когнитивно-поведенческой терапии или межличностной терапии, когда она доступна, одинаково эффективна, имеет меньше потенциальных физиологических побочных эффектов и может давать более длительные результаты. ^{10 , 11}

Мало что известно о дизайне исследования

Авторы этого исследования имели доступ только к ограниченной информации о критериях включения и составе исходных групп или условий исследования.Существует разница между испытанием, предназначенным для оценки «эффективности» вмешательства («положительные и вредные эффекты вмешательства в контролируемых обстоятельствах») и «эффективностью» вмешательства («положительные и вредные эффекты вмешательства». при обычных обстоятельствах »). ¹² Неясно, какие из 117 исследований были исследованиями эффективности, а какие — исследованиями эффективности. Это может ограничить общую применимость результатов исследования к популяции первичной медико-санитарной помощи.

Исследования, включенные в этот мета-анализ, были отобраны исключительно из опубликованной литературы. Есть некоторые свидетельства того, что существует предвзятое отношение к публикации исследований с положительными результатами, что может привести к завышению эффективности того или иного антидепрессанта. ¹³ Однако у нас нет оснований полагать, что эта предвзятость в пользу какого-либо конкретного препарата.

Большинство включенных исследований спонсировалось фармацевтическими компаниями. Примечательно, что фармацевтические компании имеют возможность продолжать проводить испытания лекарств до тех пор, пока исследование не приведет к положительным результатам для их лекарств, без штрафа за подавление двусмысленных или отрицательных результатов (отрицательная ошибка публикации).Согласно текущим руководящим принципам FDA, для потребителя мало прозрачности в отношении того, сколько испытаний было проведено, и направления результатов, опубликованных или неопубликованных. ¹⁴

Мы сомневаемся, что либо предвзятость публикации, либо дизайн и спонсорство исследований, включенных в этот метаанализ, представляют собой серьезную угрозу достоверности этих результатов по сравнению с другими источниками, на которые основаны руководящие принципы, учитывая, что эти проблемы являются общими для многих исследований по фармакологической терапии.Мы также сомневаемся, что компенсация авторов со стороны фармацевтических компаний в данном случае повлияет на результаты исследования. Один из авторов (TAF) получил компенсацию от компании Pfizer, производителя препарата Золофт, который также доступен как дженерик сертралина. Ни один из авторов не получил компенсации от Forest Pharmaceuticals, производителя Lexapro (эсциталопрама).

ПРОБЛЕМЫ ПРИ ОСУЩЕСТВЛЕНИИ: Никаких серьезных препятствий не ожидается.

Как сертралин, так и эсциталопрам покрываются большинством медицинских страховых компаний.Как отмечалось выше, сертралин доступен в виде дженериков и, следовательно, намного дешевле, чем эсциталопрам. Проверяя цены на лекарства в Интернете, мы обнаружили, что рецепт на трехмесячный запас Lexapro (10 мг) стоит около 250 долларов; 3-месячный запас генерического сертралина (100 мг) из тех же источников будет стоить примерно 35 долларов (www.pharmcychecker.com). И Pfizer, производитель Zoloft, и Forest Pharmaceuticals, производитель Lexapro, имеют программы помощи пациентам, чтобы сделать эти лекарства доступными для незастрахованных пациентов с низким доходом.

Благодарности

Система наблюдения PURLs частично поддерживается грантом номер UL1RR02499 от Национального центра исследовательских ресурсов, наградой за клиническую трансляционную науку Чикагского университета. Авторы несут полную ответственность за содержание, которое не обязательно отражает официальную точку зрения Национального центра исследовательских ресурсов или Национальных институтов здравоохранения.

Авторы выражают признательность Софии Медведевой, доктору философии, Консорциума University HealthSystem Consortium в Оук-Брук, штат Иллинойс, за анализ данных Национального исследования амбулаторной медицинской помощи и клинической базы данных UHC.

Методология PURLs Это исследование было выбрано и оценено с использованием методологии системы наблюдения FPIN Priority Updates from the Research Literature (PURL). С критериями и выводами, которые привели к выбору этого исследования в качестве PURL, можно ознакомиться на сайте www.jfponline.com/purls.

Информация для авторов

Гейл Патрик, Департамент семейной медицины Чикагского университета,

Генные расчески, Департамент семейной медицины Чикагского университета,

Томас Гаваган, Департамент семейной медицины Чикагского университета,

Список литературы

Начинаете терапию антидепрессантами? Сначала попробуйте эти 2 препарата

J Fam Pract. 2009 июл; 58 (7): 365–369.

Гейл Патрик

Департамент семейной медицины Чикагского университета,

Джин Комбс

Департамент семейной медицины Чикагского университета,

Томас Гаваган

Департамент семейной медицины Чикагского университета,

Джон Хикнер, Отделение семейной медицины клиники Кливленда,

Гейл Патрик, Департамент семейной медицины Чикагского университета,

Для большинства пациентов сертралин и эсциталопрам более эффективны и лучше переносятся, чем другие антидепрессанты.

Смена практики

Когда вы начинаете терапию антидепрессантами для пациентов, которые ранее не лечились от депрессии, выберите сертралин или эсциталопрам. Большой метаанализ показал, что эти препараты превосходят другие антидепрессанты «нового поколения». ¹

Сила рекомендации

A : Мета-анализ 117 высококачественных исследований.

Чиприани А., Фурукава Т.А., Саланти Г. и др. Сравнительная эффективность и приемлемость 12 антидепрессантов нового поколения: метаанализ нескольких методов лечения. Ланцет. 2009; 373: 746-758.

ИЛЛЮСТРАТИВНЫЙ ДЕЛО

Миссис Д. 45-летняя пациентка, которую вы лечили от диабета 2 типа в течение нескольких лет. Во время своего последнего визита она сообщает о потере энергии и проблемах со сном, а также задается вопросом, могут ли они быть связаны с диабетом.По мере того, как вы исследуете дальше и спрашиваете г-жу D об этих симптомах, она начинает плакать — и говорит вам, что у нее были эпизоды печали, и она больше не наслаждается вещами, как раньше. Хотя в прошлом у нее не было депрессии, когда вы предполагаете, что ее симптомы могут указывать на депрессию, она с готовностью соглашается.

Вы обсуждаете варианты лечения, включая антидепрессанты и терапию. Миссис D решает попробовать лекарство. Но когда на рынке так много антидепрессантов, как вы определяете, что выбрать?

По данным Всемирной организации здравоохранения, большая депрессия является четвертой ведущей причиной болезней во всем мире. ² Депрессия также распространена в Соединенных Штатах, и врачи первичной медико-санитарной помощи часто ставят диагноз и лечат ее. Фактически, Целевая группа профилактических услуг США недавно расширила свою рекомендацию о том, чтобы поставщики первичной медико-санитарной помощи проверяли взрослых на депрессию, включив в нее подростков в возрасте от 12 до 18 лет. ³ При диагностировании депрессии врачи должны помочь пациентам определиться с первоначальным планом лечения.

Все антидепрессанты

Варианты начального лечения униполярной большой депрессии включают психотерапию и прием антидепрессантов.При легкой и умеренной депрессии одна психотерапия так же эффективна, как и лекарства. Комбинированная психотерапия и антидепрессанты более эффективны, чем любое лечение по отдельности, для всех степеней депрессии. ⁴

Идеальным лекарством от депрессии было бы лекарство с высоким уровнем эффективности и низким профилем побочных эффектов; до сих пор, однако, было мало доказательств в пользу поддержки одного антидепрессанта над другим. Предыдущие метаанализы пришли к выводу, что нет значительных различий ни в эффективности, ни в приемлемости между различными антидепрессантами второго поколения, представленными на рынке. ^{5 , 6} Таким образом, врачи исторически принимали первоначальные решения о монотерапии на основе побочных эффектов и стоимости. ^{7 , 8} Метаанализ, о котором мы сообщаем здесь, рассказывает другую историю, предоставляя убедительные доказательства того, что некоторые антидепрессанты более эффективны и лучше переносятся, чем другие.

РЕЗЮМЕ ИССЛЕДОВАНИЯ: Мета-анализ выявил 2 «лучших» препарата.

Cipriani et al. ¹ провели систематический обзор и мета-анализ множественных курсов лечения 117 проспективных рандомизированных контролируемых исследований (РКИ).В совокупности в РКИ оценивалась сравнительная эффективность и переносимость 12 антидепрессантов второго поколения: бупропиона, циталопрама, дулоксетина, эсциталопрама, флуоксетина, флувоксамина, милнаципрана, миртазапина, пароксетина, ребоксетина, сертралина и венлафаксина. Методология этого метаанализа отличалась от метода традиционного метаанализа, позволяя интегрировать данные как прямых, так и косвенных сравнений. (Косвенное сравнение — это сравнение, при котором препараты из разных испытаний оцениваются путем объединения результатов их эффективности и сравнения комбинированного результата с эффективностью лекарства, которое является общим для всех исследований.Предыдущие исследования, основанные только на прямых сравнениях, дали противоречивые результаты.

Все исследования, включенные в этот метаанализ, были РКИ, в которых 1 из этих 12 антидепрессантов тестировался в сравнении с 1 или несколькими другими антидепрессантами второго поколения в качестве монотерапии для острой фазы лечения униполярной большой депрессии. Авторы исключили плацебо-контролируемые испытания, чтобы оценить эффективность и приемлемость исследуемых препаратов по сравнению с другими обычно используемыми антидепрессантами.Они определили острую терапию как 8-недельную терапию антидепрессантами с диапазоном от 6 до 12 недель. Основными изученными исходами были ответ на лечение и процент выбывания.

Ответ на лечение (эффективность) был сконструирован как переменная «Да» или «Нет»; положительный ответ был определен как снижение на ≥50% баллов симптомов по шкале оценки депрессии Гамильтона или шкалы Монтгомери-Асберга, либо как оценка «улучшилось» или «значительно улучшилось» по клиническому глобальному впечатлению на 8 баллов. недели.Эффективность рассчитывалась на основе намерения лечиться; если данные об участнике отсутствовали, это лицо классифицировалось как не ответившее.

Показатель отсева использовался для представления приемлемости, поскольку авторы полагали, что это более клинически значимый показатель, чем оценка побочных эффектов или симптомов. Были проанализированы сравнительная эффективность и приемлемость. Флуоксетин — первый из антидепрессантов второго поколения — использовался в качестве препарата сравнения. показывает результаты для 9 антидепрессантов по сравнению с флуоксетином.Два других антидепрессанта, милнаципран и ребоксетин, не используются, поскольку они недоступны в США.

Сертралин и эсциталопрам вышли на первое место

Используя флуоксетин в качестве препарата сравнения, исследователи проанализировали различные антидепрессанты второго поколения. Сертралин и эсциталопрам показали наилучшее сочетание эффективности и приемлемости.

OR, отношение шансов.

Источник: Cipriani A et al. Ланцет. 2009. ¹

Общий мета-анализ включал 25 928 человек, из которых 24 595 в анализе эффективности и 24 693 в анализе приемлемости. Почти две трети (64%) участников составляли женщины. Средняя продолжительность наблюдения составила 8,1 недели, а средний размер выборки на одно исследование — 110. Исследования женщин с послеродовой депрессией были исключены.

Особо выделяются эсциталопрам и сертралин. В целом, эсциталопрам, миртазапин, сертралин и венлафаксин были значительно более эффективными, чем флуоксетин или другие препараты.Бупропион, циталопрам, эсциталопрам и сертралин переносились лучше, чем другие антидепрессанты. Было обнаружено, что эсциталопрам и сертралин обладают наилучшим сочетанием эффективности и приемлемости.

Результаты эффективности. Пятьдесят девять процентов участников ответили на сертралин по сравнению с 52% ответом на флуоксетин (количество, необходимое для лечения [NNT] = 14). Точно так же 52% участников ответили на эсциталопрам по сравнению с 47% участников, принимавших флуоксетин (NNT = 20).

Результаты приемлемости. Что касается процента выбывших, то 28% участников прекратили прием флуоксетина по сравнению с 24% пациентов, принимавших сертралин. Это означает, что 25 пациентов необходимо будет лечить сертралином, а не флуоксетином, чтобы избежать отмены лечения 1 раз. При сравнении флуоксетина и эсциталопрама 25% прекратили прием флуоксетина по сравнению с 24%, прекративших прием эсциталопрама.

Эффективность и приемлемость сертралина и эсциталопрама по сравнению с другими антидепрессантами второго поколения демонстрируют аналогичные тенденции.

Общее преимущество. Исследователи рекомендуют сертралин как лучший выбор в качестве первоначального антидепрессанта, поскольку он доступен в виде генериков и, следовательно, дешевле. Они также рекомендуют сертралин вместо флуоксетина или плацебо стать новым стандартом, с которым сравнивают другие антидепрессанты.

ЧТО НОВОГО ?: Выбор антидепрессантов основан на доказательствах

Теперь у нас есть веские доказательства того, что сертралин или эсциталопрам выбирают в качестве первого лекарства для лечения пациента с недавно диагностированной депрессией.Это представляет собой изменение практики, поскольку менее эффективные и менее приемлемые антидепрессанты выбирались чаще, чем любое из этих лекарств. Этот вывод основан на нашем анализе базы данных Национального исследования амбулаторной медицинской помощи для амбулаторных и амбулаторных посещений клиник в 2005–2006 гг. (Самые последние доступные данные). Мы провели этот анализ, чтобы определить, какие из антидепрессантов второго поколения больше всего назначались для начальной монотерапии большой депрессии.

БЫСТРЫЙ ТРАСС

Антидепрессанты, которые менее эффективны и менее приемлемы, чем сертралин или эсциталопрам, назначаются чаще.

Наш вывод: примерно 4 миллиона пациентов в возрасте 18 лет и старше с диагнозом депрессия в течение года исследования получили новые рецепты на один антидепрессант. Шесть лекарств составили 90% рецептов в следующем порядке:

• флуоксетин (прозак)

• дулоксетин (цимбалта)

• эсциталопрам (Lexapro)

• венлафаксин (Эффексор)

• сертралин (Золофт).

Сертралин и эсциталопрам, наиболее эффективные и приемлемые препараты, показанные в метаанализе Cipriani, составили 11,8% и 14,5% рецептов соответственно.

ПРОГНОЗЫ: метаанализ рассматривал только острую фазу лечения.

Результаты этого исследования ограничены начальной терапией, измеренной через 8 недель. Данных по долгосрочным результатам мало; ответ на начальную терапию не может быть предиктором полной ремиссии или долгосрочного успеха.Текущие руководящие принципы предлагают поддерживать начальную успешную терапию, часто с увеличением интервалов между посещениями, чтобы предотвратить рецидив. ⁹

БЫСТРЫЙ ТРАСС

Ответ в острой фазе лечения большой депрессии не может быть предиктором долгосрочных результатов.

Это исследование не добавляет нового понимания долгосрочных показателей отклика. Он также не касается выбора замены или второго антидепрессанта для лиц, не отвечающих на лечение, или тех, кто не переносит первоначальный препарат.

Более того, исследование охватывает только медикаментозное лечение, которое может быть не лучшим начальным лечением депрессии. Психотерапия в форме когнитивно-поведенческой терапии или межличностной терапии, когда она доступна, одинаково эффективна, имеет меньше потенциальных физиологических побочных эффектов и может давать более длительные результаты. ^{10 , 11}

Мало что известно о дизайне исследования

Авторы этого исследования имели доступ только к ограниченной информации о критериях включения и составе исходных групп или условий исследования.Существует разница между испытанием, предназначенным для оценки «эффективности» вмешательства («положительные и вредные эффекты вмешательства в контролируемых обстоятельствах») и «эффективностью» вмешательства («положительные и вредные эффекты вмешательства». при обычных обстоятельствах »). ¹² Неясно, какие из 117 исследований были исследованиями эффективности, а какие — исследованиями эффективности. Это может ограничить общую применимость результатов исследования к популяции первичной медико-санитарной помощи.

Исследования, включенные в этот мета-анализ, были отобраны исключительно из опубликованной литературы. Есть некоторые свидетельства того, что существует предвзятое отношение к публикации исследований с положительными результатами, что может привести к завышению эффективности того или иного антидепрессанта. ¹³ Однако у нас нет оснований полагать, что эта предвзятость в пользу какого-либо конкретного препарата.

Большинство включенных исследований спонсировалось фармацевтическими компаниями. Примечательно, что фармацевтические компании имеют возможность продолжать проводить испытания лекарств до тех пор, пока исследование не приведет к положительным результатам для их лекарств, без штрафа за подавление двусмысленных или отрицательных результатов (отрицательная ошибка публикации).Согласно текущим руководящим принципам FDA, для потребителя мало прозрачности в отношении того, сколько испытаний было проведено, и направления результатов, опубликованных или неопубликованных. ¹⁴

Мы сомневаемся, что либо предвзятость публикации, либо дизайн и спонсорство исследований, включенных в этот метаанализ, представляют собой серьезную угрозу достоверности этих результатов по сравнению с другими источниками, на которые основаны руководящие принципы, учитывая, что эти проблемы являются общими для многих исследований по фармакологической терапии.Мы также сомневаемся, что компенсация авторов со стороны фармацевтических компаний в данном случае повлияет на результаты исследования. Один из авторов (TAF) получил компенсацию от компании Pfizer, производителя препарата Золофт, который также доступен как дженерик сертралина. Ни один из авторов не получил компенсации от Forest Pharmaceuticals, производителя Lexapro (эсциталопрама).

ПРОБЛЕМЫ ПРИ ОСУЩЕСТВЛЕНИИ: Никаких серьезных препятствий не ожидается.

Как сертралин, так и эсциталопрам покрываются большинством медицинских страховых компаний.Как отмечалось выше, сертралин доступен в виде дженериков и, следовательно, намного дешевле, чем эсциталопрам. Проверяя цены на лекарства в Интернете, мы обнаружили, что рецепт на трехмесячный запас Lexapro (10 мг) стоит около 250 долларов; 3-месячный запас генерического сертралина (100 мг) из тех же источников будет стоить примерно 35 долларов (www.pharmcychecker.com). И Pfizer, производитель Zoloft, и Forest Pharmaceuticals, производитель Lexapro, имеют программы помощи пациентам, чтобы сделать эти лекарства доступными для незастрахованных пациентов с низким доходом.

Благодарности

Система наблюдения PURLs частично поддерживается грантом номер UL1RR02499 от Национального центра исследовательских ресурсов, наградой за клиническую трансляционную науку Чикагского университета. Авторы несут полную ответственность за содержание, которое не обязательно отражает официальную точку зрения Национального центра исследовательских ресурсов или Национальных институтов здравоохранения.

Авторы выражают признательность Софии Медведевой, доктору философии, Консорциума University HealthSystem Consortium в Оук-Брук, штат Иллинойс, за анализ данных Национального исследования амбулаторной медицинской помощи и клинической базы данных UHC.

Методология PURLs Это исследование было выбрано и оценено с использованием методологии системы наблюдения FPIN Priority Updates from the Research Literature (PURL). С критериями и выводами, которые привели к выбору этого исследования в качестве PURL, можно ознакомиться на сайте www.jfponline.com/purls.

Информация для авторов

Гейл Патрик, Департамент семейной медицины Чикагского университета,

Генные расчески, Департамент семейной медицины Чикагского университета,

Томас Гаваган, Департамент семейной медицины Чикагского университета,

Список литературы

Что нового в новых антидепрессантах? — FullText — Психотерапия и психосоматика 2018, Vol. 87, № 3

Пациенты с депрессией и их врачи естественно ожидают, что каждый новый антидепрессант, поступающий на рынок, будет представлять собой концептуальный и терапевтический прогресс по сравнению с предыдущими лекарствами.Мы можем определить, насколько реалистичными могут быть эти ожидания, если беспристрастно проанализировать обоснованность предположений, лежащих в основе разработки новых антидепрессантов, и данных, подтверждающих их различную эффективность.

Работают ли антидепрессанты?

Несмотря на утверждения об обратном, исследования показывают, что как класс антидепрессантов эффективны при депрессии, независимо от степени тяжести [1]. Было высказано предположение, что более поздние более крупные исследования выявили более низкий уровень эффективности антидепрессантов, главным образом потому, что увеличение частоты ответа на плацебо [2, 3] приводит к меньшим размерам эффекта [4].Однако систематический обзор 252 плацебо-контролируемых исследований антидепрессантов показал, что с 1991 года уровень ответа на плацебо оставался постоянным и составлял около 35-40% [5]. Систематический обзор и сетевой метаанализ 2018 г. 522 опубликованных и неопубликованных двойных слепых рандомизированных контролируемых исследований (РКИ) показали, что все антидепрессанты были более эффективными, чем плацебо [4], с общим OR 1,66 для ответа и 1,56 для ремиссии [6 ]. 10-летнее датское исследование показало, что большинству пациентов, получающих лечение от умеренной или тяжелой депрессии, не требуется более 2 лет лечения, хотя определенному меньшинству требуется постоянный специализированный уход [7].По одной из оценок, антидепрессанты в отдельности или с их дополнительным эффектом приносят пользу 60–70% пациентов с большим депрессивным расстройством (БДР) [8]. Однако, как обсуждается ниже, открытие того, что антидепрессанты лучше, чем плацебо, улучшают депрессию, не означает, что они излечивают расстройство в целом [6].

Каково терапевтическое действие антидепрессантов?

Предложение более полувека назад, согласно которому ингибирование обратного захвата синаптического норадреналина трициклическими антидепрессантами было терапевтически релевантным действием [9], продолжало служить источником информации для разработки новых антидепрессантов, которые созданы на основе ингибирования обратного захвата моноаминовых нейротрансмиттеров, таких как норадреналин. , серотонин и дофамин.После введения селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС) возникла гипотеза о том, что изменение серотонинергической нейротрансмиссии через медиатор и / или его рецепторы делает их более «селективными» в отношении БДР или определенных подтипов БДР [10]. С появлением ингибиторов обратного захвата серотонина и норадреналина и ингибиторов тройного (серотонин, норэпинефрин, дофамин) обратного захвата [11] производители предположили, что такое действие «широкого спектра» сделало эти антидепрессанты предпочтительными для некоторых пациентов с депрессией [12].

Терапевтическая значимость воздействия на конкретный нейромедиатор все чаще подвергается сомнению. Во-первых, существует значительная задержка между отсроченным наступлением клинического эффекта и немедленным воздействием антидепрессантов на обратный захват нейромедиаторов и рецепторов [13]. Несколько исследований противоречат представлению о спектрах антидепрессивных эффектов, связанных с воздействием на различные системы нейротрансмиттеров. Например, трициклический антидепрессант тианептин резко и хронически увеличивает захват серотонина, но он так же эффективен при БДР, как и СИОЗС [14].Анализ данных двух 8-недельных двойных слепых РКИ, сравнивающих ингибитор обратного захвата норэпинефрина ребоксетин с флуоксетином SSRI в общей сложности у 421 пациента, не выявил различий в эффективности против всех депрессивных симптомов индивидуально или в совокупности [15]. Далее, мета-регрессия 104 рандомизированных испытаний, сравнивающих классы антидепрессантов, не обнаружила существенной разницы в эффективности между ингибиторами обратного захвата норадреналина, СИОЗС, ингибиторами обратного захвата серотонина-норэпинефрина, ингибиторами тройного обратного захвата и антагонистами рецепторов серотонина 5HT ₂ [16].

Моноаминовая теория антидепрессивных эффектов дополнительно ограничивается данными о влиянии всех антидепрессантов не только на различные нейротрансмиттеры и нейромодуляторы, но также на внутриклеточные мессенджеры, экспрессию генов, жизнеспособность нейронов и синаптическую пластичность. В конечном итоге множественные дискретные воздействия на тот или иной аспект функций и взаимодействий между нейронами, глиальными клетками и астроцитами, вероятно, приведут к изменениям в коммуникации между сетями нейронов, которые регулируют эмоции, мышление и реакцию на стресс [17].Одно такое изменение изменяет связанное с депрессией недопонимание между сетью режима по умолчанию (DMN), сетью значимости и центральной исполнительной сетью [13]. DMN, которая состоит из вентромедиальной префронтальной коры, задней поясной коры, нижней теменной коры и средней височной доли, обеспечивает интроспекцию и руминацию. Сеть значимости, которая включает переднюю поясную кору, островок и вентромедиальную префронтальную кору, обеспечивает обработку важной информации из внешнего мира.Центральная исполнительная сеть, которая включает дорсолатеральную префронтальную кору, обеспечивает рабочую память и внимание. Чрезмерная связь между DMN и другими сетями может ориентировать внимание на внутренне генерируемые негативные аффективные состояния с пониженной способностью адекватно реагировать на внешние обстоятельства. Ожидается, что восстановление нормальной связи уменьшит выраженность внутренних дисфорических состояний, переносимых DMN, и улучшит способность пациента обрабатывать внешние раздражители.В 10-недельном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании (DBPC) дулоксетин, но не плацебо, снижал чрезмерную связь DMN с другими сетями, и эта коррекция коррелировала с антидепрессивным эффектом [18]. Однако, поскольку клинический эффект антидепрессантов, таких как дулоксетин, проявляется через некоторое время после наблюдаемых физиологических изменений, причинная корреляция не является неизбежной. Один из способов решения этой проблемы — применение антидепрессанта с почти немедленным началом действия. При сравнении внутривенного введения кетамина и плацебо пациентам с БДР и контрольной группе [13] быстрый антидепрессивный ответ на кетамин у пациентов с депрессией сопровождался столь же быстрым улучшением связи между сетью значимости и DMN.Примеры некоторых внутриклеточных, межнейронных и сетевых эффектов антидепрессантов приведены на Рисунке 1 [17, 19-31].

Рис. 1.

AMPA, α-амино-3-гидрокси-5-метил-4-изоксазолепропионовая кислота; Bcl-2, В-клеточная лимфома 2; BDNF, нейротрофический фактор головного мозга; CEN, центральная исполнительная сеть; CREB, белок, связывающий цАМФ-реактивный элемент; DMN, сеть в режиме по умолчанию; GSK3, киназа гликогенсинтазы 3; MAPK, митоген-активированная протеинкиназа; mTORC1, мишень рапамицинового комплекса 1 у млекопитающих; NMDA, N-метил-D-аспартат; NO, оксид азота; Nrf2, ядерный фактор (производное эритроида 2) -подобный 2; ПФК, префронтальная кора; АФК, активные формы кислорода; SAL, значимая сеть; Wnt, сайт интеграции, посвященный бескрылым.

Новые антидепрессанты лучше?

Если предполагаемое действие антидепрессантов не выявляет клинически значимых различий в лечении депрессии, есть ли какие-либо доказательства превосходства новых антидепрессантов над предыдущими агентами или друг над другом? Недавно выпущенные антидепрессанты обычно сравнивают с плацебо, иногда вместе с одним контрольным антидепрессантом, большую часть времени в исследованиях, спонсируемых производителем. Новые антидепрессанты, некоторые примеры которых указаны в Таблице 1, отличаются известными нейротрансмиттерными и рецепторными действиями; мифепристон действует непосредственно на гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую систему, хотя и антагонистично рецепторам глюкокортикоидов.Не было обнаружено значимых различий в эффективности при остром лечении БДР между этими лекарствами и друг с другом или лекарствами, которые уже были на рынке [32–39]. Утверждается, что вортиоксетин улучшает когнитивные функции более надежно, чем некоторые другие антидепрессанты, возможно, независимо от улучшения депрессии; однако сертралин, циталопрам, эсциталопрам, дулоксетин, десвенлафаксин, бупропион, ребоксетин, тианептин и кетамин также улучшают аналогичные когнитивные области [40, 41].

Таблица 1.

Некоторые новые антидепрессанты

Несколько более крупных анализов данных позволяют понять относительную эффективность новых антидепрессантов. Критический обзор 234 исследований «хорошего или удовлетворительного качества» антидепрессантов второго поколения (77% финансируемых промышленностью) включал 118 прямых РКИ в дополнение к обсервационным исследованиям с участием более 1000 субъектов, за которыми наблюдали в течение 12 недель или более; по конкретным вопросам, по которым имелось достаточно данных, был проведен метаанализ [42].Изученные препараты включали бупропион, циталопрам, десвенлафаксин, дулоксетин, эсциталопрам, флуоксетин, флувоксамин, миртазапин, нефазодон, пароксетин, сертралин, тразодон и венлафаксин. В целом 63% пациентов ответили на лечение в течение 6–12 недель острого лечения, а 47% достигли ремиссии. При прямом и косвенном сравнении не было обнаружено клинически значимых различий между какими-либо антидепрессантами в эффективности, действенности или качестве жизни при остром или поддерживающем лечении.Миртазапин, по-видимому, имел несколько более быстрое начало действия, чем циталопрам, флуоксетин, пароксетин и сертралин, хотя этот результат можно было объяснить немедленным седативным эффектом миртазапина, и результаты не могли быть экстраполированы на другие лекарства. Не было доказательств значимых различий в результатах лечения конкретных подгрупп, определяемых сопутствующей патологией, демографическими факторами или такими симптомами, как тревога, психомоторные изменения, меланхолия или боль. Не было различий между лекарствами по общему риску побочных эффектов, хотя конкретные побочные эффекты различались (например,g., более выраженная тошнота при приеме венлафаксина, чем при приеме СИОЗС, более частые синдромы отмены при приеме пароксетина и венлафаксина и меньшая сексуальная дисфункция при приеме бупропиона).

Более поздний систематический обзор и сетевой метаанализ 522 опубликованных и неопубликованных двойных слепых РКИ (средняя продолжительность 8 недель) взрослых с БДР, проведенных между 1979 и 2016 годами, упомянутые выше, включали исследования агомелатина, амитриптилина, бупропиона, циталопрама, кломипрамин, десвенлафаксин, дулоксетин, эсциталопрам, флуоксетин, флувоксамин, левомилнаципран, милнаципран, миртазапин, нефазодон, пароксетин, ребоксетин, сертралин, тразодон, венлафаксин, вилазодон и вортион [4].Не было значимых различий в результатах между 474 исследованиями, в которых использовались дозы в пределах утвержденного диапазона, и исследованиями, в которых использовались дозы вне этого диапазона. Учитывая все данные, авторы пришли к выводу, что между антидепрессантами было меньше различий, чем в предыдущем метаанализе. Они также отметили, что анализировались только совокупные данные, и большинство исследований исключали более сложных или тяжело больных пациентов, ограничивая любые выводы о том, какое лекарство может быть предпочтительнее для данного пациента в реальной практике.Поскольку все сравнения лечения относились к начальному лечению, данных об ответе после неэффективности первого антидепрессанта не было. В редакционной статье добавлено, что анализ средних данных по группам пациентов не принимает во внимание неоднородность ответов у людей с депрессией, ограничивая информацию о том, какие антидепрессанты могут быть предпочтительнее для конкретного пациента [43]. Дополнительные ограничения этого метаанализа, отмеченные в отдельном комментарии, включали в себя умеренный или высокий риск систематической ошибки в 82% исследований, отраслевое финансирование или отсутствие отчета о финансировании в большинстве исследований, а также отсутствие возможности обобщения за период более 8 недель в исследовании. структурированное исследование [6].Таким образом, все, что могут сказать нам текущие исследования, — это то, что при остром лечении БДР нет причин выбирать один антидепрессант вместо другого для улучшения симптомов. Поскольку основным показателем результата в клинических испытаниях является уменьшение симптомов, доступно гораздо меньше информации об улучшении функционирования.

А как насчет кетамина?

Первоначальный интерес к кетамину был основан на предполагаемой роли антагонизма рецепторов NMDA в ответ на антидепрессанты. Однако, как отмечалось ранее, кетамин обладает рядом других свойств, включая антагонизм никотиновых и мускариновых холинергических рецепторов [23], ингибирование GSK3β [24], повышенное высвобождение норэпинефрина и дофамина в ядре ложа терминальной полоски [44]. и связывание с μ-опиоидными рецепторами [30], среди прочего.В субанестетических дозах внутривенный кетамин оказался быстро эффективным при симптомах устойчивой к лечению униполярной и, возможно, биполярной депрессии, а также острых суицидных мыслей [45–47], а другие применения имеют гораздо меньшую доказательную базу [48]. Однократная внутривенная доза кетамина в качестве монотерапии при БДР дает быстрый антидепрессивный эффект, достигающий пика в течение 24 часов, с общим OR 7,55 в контролируемых исследованиях [49]. Обзор 12 исследований униполярной депрессии и 7 исследований биполярной депрессии показал, что общая частота ответа составила 61% через 24 часа, при этом кетамин всегда превосходил плацебо в отношении уменьшения симптомов и ответа [47].Однако было проведено только одно исследование по подбору дозы [50], и оптимальная доза для отдельного пациента еще предстоит определить [8]. Однократная внутривенная доза кетамина превосходила внутривенный мидазолам в снижении оценки суицидальности в течение 24 часов (величина эффекта 0,75), но улучшение по шкале оценки депрессии Гамильтона не было значительно лучше, чем у бензодиазепина, и пациенты имели пожизненную историю прием только 4 антидепрессантов из 2 классов антидепрессантов [51]. Снижение оценок суицидальности было в пределах диапазона, указанного для антидепрессантов у пациентов с депрессией и суицидальными наклонностями.Имеется несколько сообщений об использовании пероральных и интраназальных препаратов кетамина для лечения устойчивой к лечению депрессии [30, 52], но контролируемых исследований мало, и не проводилось тщательного изучения степени быстрого ответа. функция способа введения. Считается, что кетамин особенно полезен при рефрактерной депрессии, но резистентность к лечению обычно определяется как отсутствие ответа на 1 или 2 антидепрессанта во время текущего эпизода. Тщательно контролируемые исследования не проводились при депрессии с многочисленными неудачными испытаниями антидепрессантов с аугментацией и электросудорожной терапией (ЭСТ) или с сопутствующими расстройствами.

Общие побочные эффекты кетамина включают головокружение, нейротоксичность, когнитивную дисфункцию, нечеткость зрения, психоз, диссоциацию, беспокойство, головную боль, тошноту, рвоту, а также сердечно-сосудистую и урологическую дисфункцию [47, 53, 54]. Побочные эффекты, как правило, кратковременны при остром лечении низкими дозами, но они более проблематичны при более высоких дозах или более длительных периодах приема [53]. Хотя острое лечение кетамином может иметь нейропротекторное действие, более продолжительное воздействие может предрасполагать к нейротоксичности и лекарственной зависимости [30]; другие отдаленные побочные эффекты неизвестны [45, 47].

В систематическом обзоре и метаанализе 2015 года общий значительный OR продолжительного ответа через 1 неделю после однократной инфузии кетамина составил 4,72 для униполярной депрессии, но не был значимым для биполярной депрессии; однако результаты для униполярной депрессии были значимыми только в одной трети исследований, в которых сообщалось о данных наблюдения через 1 неделю [49]. Ремиссия симптомов была значительной через день и неделю после инфузии при униполярной депрессии, но только в первый день при биполярной депрессии [49].В нескольких отчетах, в которых инфузии продолжались открыто в течение нескольких недель, частота рецидивов в течение 1 месяца после прекращения инфузии кетамина составляла 55–89% [30].

Подход к пролонгации антидепрессивного эффекта кетамина был протестирован в открытом исследовании с участием 16 пациентов с тяжелым депрессивным расстройством (средний возраст 42,7 года) со средней продолжительностью текущего эпизода 47 месяцев, которые в среднем потерпели неудачу в 2,64 испытания антидепрессантов; 6 пациентов (37,5%) в прошлом получали ЭСТ, но их ответ не был отмечен [55].Все пациенты получали 2 внутривенные дозы кетамина в неделю в течение 2 недель и начали когнитивно-поведенческую терапию (КПТ) после первой инфузии кетамина. КПТ продолжалась в течение 8 недель после прекращения приема кетамина. Ответ (снижение на ≥50% по шкале Mongtgomery Asberg Rating Scale [MADRS]) наблюдалось у 8 пациентов, а ремиссия (оценка MADRS ≤ 9) у 7. Среди респондентов и отправителей среднее время до рецидива составило 12 недель, что было больше, чем у пациентов. исследования одного кетамина; большинство рецидивов произошло после прекращения КПТ.Вывод о том, что КПТ продлил ответ на кетамин, ограничен небольшим размером выборки, открытым дизайном, отсутствием контрольной группы, отсутствием прямого сравнения с кетамином без КПТ и открытой корректировкой сопутствующих лекарств в 25% случаев. пациенты. При сравнении кетамина и мидазолама, обсуждавшемся ранее [51], открытое последующее наблюдение выявило продолжающееся снижение оценок по шкале суицидальности в течение 6 недель, но в течение этого времени антидепрессанты и другие лекарства открыто корректировались.

Ввиду неизбежного угасания ответа на кетамин [48] и его возможной пользы при, по крайней мере, несколько рефрактерной депрессии, поддерживающая терапия, по-видимому, является важным соображением, но надежных долгосрочных данных нет [30]. Отсутствие руководств по терапевтическому мониторингу поддерживающей терапии кетамином при депрессии еще больше затрудняет расширение использования этого лечения [30]. Тем не менее, ряд психиатров регулярно назначают хронические дозы кетамина при депрессии.Некоторые психиатры вводят кетамин внутривенно без анестезиолога, и, что еще более примечательно, некоторые анестезиологи назначают кетамин при депрессии без психиатра [48]. Некоторые врачи используют препараты кетамина, которые практически не имеют эмпирической поддержки для острого, не говоря уже о хроническом, употреблении. «Бесцеремонный характер» этой практики вызвал тревогу у некоторых экспертов по поводу «быстрого распространения применения кетамина не по назначению в отсутствие доказательств длительного терапевтического эффекта или безопасности при длительном применении» [стр.686 дюйм30].

Одно из возможных применений кетамина, основанное на доступности краткосрочных данных, могло бы быть в качестве дополнения к ЭСТ. Появилось неконтролируемое сообщение о синергетическом эффекте между S-кетамином и ЭСТ [56]. Однако, даже если он увеличивает продолжительность приступа, кетамин, как правило, не эффективен для увеличения ЭСТ [46, 49, 57], возможно, потому, что скорость ответа на ЭСТ настолько высока, что ее трудно увеличить. В 1 или 2 дозах кетамин может быть подходящим выбором для пациентов с тяжелой депрессией и острым суицидальным поведением, в то время как назначается более окончательное быстрое лечение, такое как ЭСТ.Однако сообщений об этом приложении пока не поступало.

Производные кетамина и родственные препараты

S-энантиомер кетамина (S-кетамин или эскетамин) имеет сродство к рецептору NMDA в 3–4 раза больше, чем кетамин [58]. В спонсируемом отраслью двойном слепом исследовании с участием 30 пациентов (средний возраст 43 года) с устойчивой к лечению депрессией внутривенная инфузия эскетамина превосходила плацебо в снижении баллов по шкале оценки депрессии, начиная с 2 часов, с величиной эффекта 1. .54–1,70 [58]. Ни у одного пациента не было ответа (улучшение симптомов ≥50%) на плацебо, в то время как две трети имели ответ на эскетамин в течение 3 дней после однократной дозы. Подгруппа пациентов, получивших еще 4 открытых инфузии с интервалом в 3–4 дня, продолжала отвечать. В фазе 2 спонсируемого промышленностью исследования 67 пациентов с терапевтически устойчивой депрессией (64% из которых не ответили ни на один антидепрессант во время текущего эпизода) [59] интраназальный эскетамин, добавленный к продолжающейся антидепрессивной терапии, значительно превзошел плацебо в уменьшение депрессивных симптомов в течение 2-недельной двойной слепой фазы.Впоследствии 5 недель открытого лечения два раза в неделю с последующим открытым введением один раз в неделю, а затем один раз в две недели привели к усилению улучшения, которое сохранялось через 8 недель наблюдения без дальнейшего лечения. Производитель в настоящее время проводит 3 исследования дважды в неделю интраназального введения эскетамина в состав антидепрессантов «стандартного лечения» при БДР с острыми суицидальными идеями. Одно исследование состоит из 4-недельного исследования DBPC у взрослых (NCT03097133). Второе исследование на взрослых (NCT03039192) представляет собой 4-недельное испытание DBPC с последующим 65-дневным наблюдением.Педиатрическое исследование (NCT03185819) включает 4-недельную фазу DBPC, 8-недельную фазу после лечения и 6-месячное наблюдение. Нет данных ни по одному из этих исследований.

Основываясь на краткосрочном успехе кетамина и возможной пользе интраназального эскетамина, другие модуляторы рецепторов глутамата изучались в некоторой степени в небольших исследованиях в качестве монотерапии или дополнения к антидепрессантам. Примеры включают неконкурентные антагонисты рецептора NMDA (мемантин, декстрометорфан / хинидин, декстрометорфан / бупропион и ланицемин), антагонисты субъединицы NR2B рецептора NMDA (траксопродил, MK-0657), частичные агонисты сайта глицина рапастина (D-циклоэлин). , антагонисты метаботропных рецепторов глутамата (mGluR) (базимглюрант, деклогурант) [8, 49, 50, 60-62].Мемантин, MK-0657 и рапастинель не смогли убедительно превзойти плацебо, в то время как другие препараты все еще изучаются [49]. Недостаточно данных (и нет долгосрочных данных), чтобы оценить даже потенциальную острую пользу любого из этих препаратов.

Потенциальный трубопровод

Разработка других новых антидепрессантов шла по тому же пути, что и модуляторы рецепторов глутамата, ингибиторы обратного захвата нейротрансмиттеров и антагонисты рецепторов. Новые соединения моделируются на основе того или иного предполагаемого терапевтического действия известного антидепрессанта или гипотетической роли конкретной мишени в патофизиологии депрессии с надеждой, что новая молекула приведет к лучшему клиническому эффекту или, как вторичный результат, меньше побочных эффектов.Несмотря на появляющиеся данные о потенциальной роли внутриклеточных сигналов, экспрессии генов и сетевых подключений, многие из этих мишеней по-прежнему являются нейротрансмиттерами и рецепторами. Несколько примеров таких направлений в разработке антидепрессантов приведены в таблице 2 [8, 23, 63, 64].

Таблица 2.

Некоторые недавние рецепторы-мишени для разработки антидепрессантов

Некоторые из этих соединений могут быть новыми в том смысле, что лекарства с аналогичной структурой или рецепторным действием еще не представлены на рынке, а процесс разработки лекарств отсутствует.Новые ингибиторы обратного захвата нейротрансмиттеров, основанные на предполагаемом терапевтическом действии антидепрессантов первого и второго поколения, не превосходят предыдущие поколения. Точно так же нет данных, свидетельствующих о том, что повторение того же подхода, но с новой мишенью рецептора — или любой другой дискретной мишенью — может дать лучшие результаты. Даже если с помощью традиционных клинических испытаний будут получены явно новые результаты, ряд факторов ограничит применимость таких результатов к реальной клинической практике.

Одна из проблем, влияющих на разработку большинства продуктов в психиатрии, заключается в том, что связанные с этим высокие затраты диктуют, что спонсируемые отраслью исследования эффективности и безопасности новых лекарств предназначены для получения разрешения регулирующих органов, а не для ответа на открытые вопросы, такие как оптимальное лечение для конкретных пациентов. По той же причине в такие исследования включаются относительно однородные группы субъектов, которые с наибольшей вероятностью отреагируют на одно вмешательство. Особенности, снижающие шанс на положительный результат, такие как: хроничность; строгость; устойчивость к многократному лечению; психические расстройства, употребление психоактивных веществ и сопутствующие соматические заболевания; психоз; патология характера; биполярность; и другие усложняющие факторы являются критериями исключения.В отличие от большинства клинических испытаний, исследования эскетамина, спонсируемые производителем, допускают суицидальность, но эти исследования исключают все остальное, кроме неосложненного БДР. Исключение черт, характерных для депрессивных пациентов, наблюдаемых в повседневной психиатрической практике, исключает большинство депрессивных психиатрических пациентов из подавляющего большинства клинических испытаний антидепрессантов, ограничивая последствия для большинства случаев депрессии в специализированной практике [65]. Точно так же исключение активной медицинской коморбидности является аргументом против утверждения о том, что пациенты с депрессией в регистрационных испытаниях похожи на пациентов в практике первичной медико-санитарной помощи.

Даже относительно неосложненное БДР характеризуется значительной клинической неоднородностью с точки зрения анамнеза, конкретных групп симптомов, функционирования, ответа на лечение и курса [66]. У одних пациентов депрессия начинается рано, у других — позже. У некоторых пациентов бывают частые рецидивы, а у других — нет. Некоторые случаи носят семейный характер, а другие носят спорадический характер. У некоторых в прошлом была история травм или утрат, в то время как у других явно нормальное детство. У некоторых пациентов депрессия вторгается в личность; другие пациенты сохраняют целостность своей личности, несмотря на тяжелые страдания.У некоторых пациентов с депрессией развивается нарушение познания или мышления, а у других — нет. Эти и другие аспекты болезни, не говоря уже о более очевидных подтипах, таких как тяжелая, рефрактерная или психотическая депрессия, могут быть связаны с разными аспектами нейробиологии, которые предсказывают предпочтительные реакции на одно лечение, а не на другое. Поэтому даже испытания, совокупные данные которых не показывают общего превосходства над плацебо или другим активным лечением, могут предоставить полезные данные о подгруппах, которые действительно реагируют преимущественно на экспериментальное лекарство.Однако, в отличие от исследований других новых медицинских методов лечения, таких как химиотерапия рака, количество субъектов в испытаниях антидепрессантов, как правило, слишком мало для проведения значимого анализа подгрупп, если бы это было приоритетом.

Во многих областях клинической медицины признание взаимодействия между элементами патофизиологии и субоптимальных результатов с монотерапией привело к тому, что практические рекомендации по фармакотерапии расстройств, столь же простых, как эссенциальная гипертензия, были перенесены на низкий порог для комбинированной терапии, особенно если ремиссия неполная [ 67, 68].Комбинированная терапия антидепрессантами и антипсихотиками изучалась при психотической депрессии [69], обычно в небольших исследованиях, инициированных исследователями, и ее эффективность, по-видимому, является функцией сложных нейробиологических взаимодействий, а не простого аддитивного действия антипсихотиков и антидепрессантов [70]. Напротив, в большинстве клинических испытаний новых антидепрессантов при непсихотической депрессии, которые в значительной степени спонсируются промышленностью, изучается одно лекарство. Невозможность повышения частоты ремиссии намного выше 30-40% при начальной монотерапии антидепрессантами при БДР, несмотря на появление новых лекарств [71, 72], вполне может отражать необходимость в комбинациях лечения, которые должны быть индивидуализированы в зависимости от конкретных параметров болезни. для максимальной пользы, как и при других заболеваниях.Одной из важных комбинаций, которая, как было показано, улучшает исходы, но не рассматривалась в клинических испытаниях новых антидепрессантов, является комбинация лекарств и психотерапии [73].

Еще одна проблема в современном подходе к разработке антидепрессантов касается показателей результатов, используемых в клинических испытаниях. По общему мнению, ответ определяется как улучшение на 50% баллов по шкале оценки депрессии, а ремиссия определяется как снижение до эквивалента 7 или менее по шкале оценки депрессии Гамильтона или балла MADRS 9–10 или менее [55, 74].Принимая во внимание начальные баллы в диапазоне 20–30, пациент в ремиссии будет на треть меньше депрессии после лечения. Действительно, большинство пациентов с «ремиссией» сохраняют некоторый уровень симптоматики в конце испытания антидепрессантов. Используя определение ремиссии в некоторых лонгитюдных исследованиях как минимум 1 год без эпизодов, частота ремиссии при БДР увеличивается с 35-40% до 50% [75]. Поскольку для определения эпизода требуется минимальное количество симптомов, в этом контексте возможно наличие субсиндромальной депрессии и технически ремиссия, даже если остаточные симптомы могут указывать на повышенный риск рецидива [76].Более того, ни одно из этих определений не включает ролевую и профессиональную деятельность, которая может быть нарушена после исчезновения всех симптомов и указывает на продолжающееся заболевание [77]. Некоторые исследования антидепрессантов включают показатели качества жизни, которые не являются первичными исходами, и без наблюдения за пациентами до начала депрессии трудно определить, вернется ли качество жизни после лечения к своему преморбидному уровню. Измерения психосоциальной функции проводятся реже, и точно так же трудно узнать, какой балл по функциональному критерию следует считать переведенным.Однако, поскольку продолжающаяся психосоциальная дисфункция не только ухудшает качество жизни, но также увеличивает риск синдромального рецидива, клиницисты не могут предполагать, что ремиссия в клинических испытаниях действительно соответствует истинному выздоровлению. Отсутствие полного выздоровления от первоначального эпизода с невозможностью сбросить патофизиологию и психологию депрессии может привести к компенсаторным изменениям, на которые антидепрессант больше не реагирует, или к восстановлению этой патофизиологии после отмены антидепрессанта, учитывая сообщения об увеличении частота рецидивов при длительной поддерживающей терапии антидепрессантами и рефрактерность к антидепрессантам, которые были отменены после того, как пациент ответил на лечение [78].

Как разработать действительно инновационные антидепрессанты

Поиск следующей отдельной мишени антидепрессанта может привести к появлению лекарств, которые будут столь же эффективны, как и существующие, и которые некоторые пациенты могут переносить лучше, чем другие. Однако, учитывая неоднородность депрессии и отсутствие данных о депрессии, осложненной хроническим течением, сопутствующей патологией, употреблением психоактивных веществ, суицидальностью или другими факторами, часто встречающимися в клинической практике, традиционные методы поиска лекарств могут быть пересмотрены.Первым шагом будет увеличение количества и разнородности субъектов в клинических испытаниях, чтобы оценить влияние лечения на клинически значимые подтипы. Основным препятствием для выполнения этой рекомендации являются расходы на проведение клинических испытаний, которые являются более крупными или разнообразными, чем это необходимо для непосредственного утверждения регулирующими органами или расширения утвержденных показаний. В долгосрочной перспективе определение того, какие пациенты с наибольшей вероятностью отреагируют на то или иное лечение или комбинацию методов лечения, может повысить вероятность поиска рыночных ниш для новых продуктов, но окупаемость инвестиций не будет быстрой и может быть трудно предсказать.Имеется некоторое независимое федеральное финансирование практических клинических испытаний в психиатрии, сравнивающих совокупные результаты с различными лекарствами, такими как STAR * D (Национальный институт психического здоровья) [79], VAST-D (Департамент по делам ветеранов США) [72], и EUFEST (Европейский Союз) [80], но разработка новых психотропных препаратов в основном была отложена до промышленности. В качестве альтернативы, если это разрешено антимонопольным законодательством, производители могут сотрудничать для проведения крупномасштабных клинических испытаний, изучающих конкретные применения новых лекарств с различным действием на депрессивные подтипы, возможно, совместно с совместно разработанными продуктами.Такое сотрудничество не является чем-то необычным; например, General Motors и Ford недавно сотрудничали в разработке новой трансмиссии, используемой для автомобилей обоих производителей.

Если в клинические испытания могут быть включены более крупные и разнородные группы населения, которые больше напоминают пациентов, наблюдаемых на практике, следующим шагом будет обеспечение включения более широкого диапазона критериев оценки результатов, включая надежные маркеры функционирования и когнитивных функций. Для этого потребуются четко установленные нормы показателей функционирования и исследования, которые обладают достаточной мощностью для оценки этих результатов.Если ремиссия определяется как отсутствие остаточных симптомов и возвращение к преморбидному функционированию и качеству жизни, можно ожидать, что частота ремиссии при монотерапии будет ниже, чем и без того низкий уровень, при относительном снижении баллов шкалы оценки симптомов. Тогда можно будет провести клинические испытания, оценивающие относительную эффективность различных комбинаций лекарств в достижении истинной ремиссии. Такие исследования могут быть поддержаны нормативными требованиями, такими как те, которые поощряют исследования у детей и подростков после первоначального одобрения антидепрессантов у взрослых.

Кажется само собой разумеющимся, что если какое-либо лекарство лучше переносится, пациенты с большей вероятностью будут продолжать его прием, и он с большей вероятностью подействует, тогда как побочные эффекты заставляют почти половину пациентов с депрессией прекращать прием антидепрессантов [81]. При разработке новых антидепрессантов побочные эффекты принимаются во внимание как второстепенные меры, но, как правило, такие меры не включаются в общую формулировку продукта. Это особенно верно для синдромов отмены и восстановления, которые могут быть связаны с толерантностью к антидепрессантам и рефрактерностью, вызванной отменой [73].Новые доступные антидепрессанты были введены с расчетом на то, что они будут лучше переноситься, но дальнейший опыт продемонстрировал самые скромные различия в переносимости между антидепрессантами предыдущего поколения и новыми, особенно с учетом побочных эффектов, которые проявляются только после длительного лечения [81]. Разработка новых лекарств, особенно если они будут использоваться в сочетании с другими видами лечения, должна включать подходы к минимизации побочных эффектов, особенно на настроение [81], а также синдромов отмены.Побочные эффекты, которые кажутся минимальными в клинических испытаниях на здоровых в других отношениях пациентах с БДР, могут быть недопустимыми для пациентов с коморбидными и хроническими расстройствами.

Новые антидепрессанты могут быть более или менее эквивалентными по общим результатам, но они могут оказывать различное воздействие на различные области депрессивных расстройств. Определение конкретных размеров депрессивных расстройств облегчило бы изучение относительной пользы одного или комбинации лекарств при различных депрессивных подтипах. Критерии области исследования уже облегчают идентификацию дискретных характеристик, которые связаны с дискретными физиологическими и психологическими переменными [82, 83].В отличие от категориальных диагнозов, такие параметры более четко связаны с нейробиологическими и генетическими факторами, которые с большей вероятностью станут мишенями для лечения. По определению то же самое верно и для эндофенотипов, таких как ангедония, когнитивный контроль, невротизм и дисфункция системы гипоталамус-гипофиз-надпочечники [84]. Могут быть разработаны новые методы лечения, которые воздействуют на определенные элементы нейробиологии, связанные с такими измерениями, позволяя сочетать лекарства, действующие на определенные наборы параметров, которые характеризуют отдельные депрессивные подтипы.Это было бы началом действительно научной персонализированной антидепрессивной терапии.

Заявление о раскрытии информации

Доктор Дубовский получил исследовательскую поддержку от компаний Janssen, Otsuka, Sumitomo, Neurocrine, Tower Foundation, Wendt Foundation, Oshei Foundation и Patrick Lee. У автора нет других конфликтов интересов, которые следует раскрывать.

Список литературы

1. Гиббонс Р.Д., Хур К., Браун С.Х., Дэвис Дж. М., Манн Дж. Дж.: Преимущества антидепрессантов: синтез результатов на уровне пациентов за 6 недель из двойных слепых плацебо-контролируемых рандомизированных исследований флуоксетина и венлафаксина.Arch Gen Psychiatry 2012; 69: 572–579.
2. Дэйви К.Г., Чанен А.М.: невыполненное обещание антидепрессантов. Med J Aust 2016; 204: 348–350.
3. Wang SM, Han C, Lee SJ, Jun TY, Patkar AA, Masand PS, Pae CU: Эффективность антидепрессантов: систематическая ошибка в рандомизированных клинических испытаниях и связанные с этим вопросы.Эксперт Rev Clin Pharmacol 2018; 11: 15–25.
4. Cipriani A, Furukawa TA, Salanti G, Chaimani A, Atkinson LZ, Ogawa Y, Leucht S, Ruhe HG, Turner EH, Higgins JPT, Egger M, Takeshima N, Hayasaka Y, Imai H, Shinohara K, Tajika A, Aloannidis JP : Сравнительная эффективность и приемлемость 21 антидепрессанта для лечения острых состояний взрослых с большим депрессивным расстройством: систематический обзор и сетевой метаанализ.Ланцет 2018, DOI: 10.1016 / S0140-6736 (17) 32802-7.
5. Furukawa TA, Cipriani A, Atkinson LZ, Leucht S, Ogawa Y, Takeshima N, Hayasaka Y, Chaimani A, Salanti G: Показатели ответа на плацебо в испытаниях антидепрессантов: систематический обзор опубликованных и неопубликованных двойных слепых рандомизированных исследований.Lancet Psychiatry 2016; 3: 1059–1066.
6. Маккормак Дж., Коровник К. Эффективность антидепрессантов: много полезных данных, но остается еще много важных вопросов. BMJ 2018, стр 360.
7. Musliner KL, Munk-Olsen T., Laursen TM, Eaton WW, Zandi PP, Mortensen PB: Гетерогенность траекторий 10-летнего курса умеренного и тяжелого депрессивного расстройства: исследование, основанное на датском национальном регистре.JAMA Psychiatry 2016; 73: 346–353.
8. Ионеску Д.Ф., Папакостас Г.Л.: Подходы экспериментального медикаментозного лечения депрессии. Перевод Психиатрия 2017; 7: e1068.
9. Schildkraut J: метаболизм норэпинефрина и препараты, применяемые при аффективных расстройствах: возможный механизм действия.Am J Psychiatry 1967; 124: 600–608.
10. Diaz SL, Doly S, Narboux-Neme N, Fernandez S, Mazot P, Banas SM, Boutourlinsky K, Moutkine I, Belmer A, Roumier A, Maroteaux L: рецепторы 5-HT (2B) необходимы для серотонин-селективного антидепрессивного действия . Mol Psychiatry 2012; 17: 154–163.
11. Zhang F, Shao J, Tian J, Zhong Y, Ye L, Meng X, Liu Q, Wang HR: эффекты LPM580253, ингибитора тройного обратного захвата, похожие на антидепрессанты. Sci Rep 2016; 6: 24333.
12. Корте С.М., Принс Дж., Крайнц А.М., Хендриксен Х., Остинг Р.С., Вестфаль К.Г., Корте-Боус Г.А., Оливье Б. Многообразие лиц большой депрессии: пришло время персонализированной медицины.Eur J Pharmacol 2015; 753: 88–104.
13. Evans JW, Szcepanik J, Brutsche NE, Park LT, Nugent AC, Zarate CA: возможность подключения по умолчанию при большом депрессивном расстройстве, измеренная в течение 10 дней после введения кетамина. Биологическая психиатрия 2018; 38: 243–246.
14. Chamba G, Lemoine P, Flachaire E, Ferry N, Quincy C, Sassard J, Ferber C, Mocaer E, Kamoun A, Renaud B: Повышенное потребление серотонина тромбоцитами после введения тианептина пациентам с депрессией.Biol Psychiatry 1991; 30: 609–617.
15. Nelson JC, Portera L, leon AC: Есть ли различия в симптомах, которые реагируют на селективный ингибитор обратного захвата серотонина или норадреналина? Биологическая психиатрия 2005; 57: 1535–1542.
16. Freemantle N, Anderson IM, Young P: Прогностическое значение фармакологической активности для относительной эффективности антидепрессантов: мета-регрессионный анализ.Br J Psychiatry 2000; 177: 292–302.
17. Ди Бенедетто Б., Рупрехт Р., Чех Б.: Говоря о синапсе: как антидепрессанты могут воздействовать на глиальные клетки, чтобы изменить мозговые цепи. Curr Drug Targets 2013; 14: 1329–1335.
18. Познер Дж., Хеллерстайн Д. Д., Гат И., Мехлинг А., Клар К., Ван З., МакГрат П. Дж., Стюарт Дж. В., Петерсон Б. С.: Антидепрессанты нормализуют сеть режима по умолчанию у пациентов с дистимией.JAMA Psychiatry 2013; 70: 373–382.
19. Launay JM, Mouillet-Richard S, Baudry A, Pietri M, Kellermann O: Raphe-опосредованные сигналы контролируют ответ гиппокампа на антидепрессанты SRI через miR-16. Перевод Психиатрия 2011; 1: e56.
20. Шредер М., Хиллемахер Т., Блайх С., Фрилинг Х .: Эпигенетический код депрессии: значение для лечения.Clin Pharmacol Ther 2011; 91: 310–314.
21. Волети Б., Думан RS: роль нейротрофического фактора и передачи сигналов Wnt при депрессии. Clin Pharmacol Ther 2012; 91: 333–338.
22. Yao W, Zhang JC, Ishima T, Ren Q, Yang CC, Dong C, Ma M, Saito A, Honda T, Hashimoto K: антидепрессивные эффекты TBE-31 и MCE-1, новых активаторов Nrf2, в модели воспаления депрессии.Eur J Pharmacol 2016; 793: 21–27.
23. Wohleb ES, Gerhard D, Thomas A, Duman RS: Молекулярные и клеточные механизмы быстродействующих антидепрессантов кетамина и скополамина. Curr Neuropharmacol 2017; 15: 11–20.
24. Costemale-Lacoste JF, Guiloux JP, Gaillard R: Роль GSK-3 в устойчивой к лечению депрессии и связи с фармакологическими эффектами лития и кетамина: обзор литературы.Энцефал 2016; 42: 156–164.
25. Guo F, Zhang B, Fu Z, Ma YT, Gao Y, Shen F, Huang CC, Li Y: Быстрые антидепрессивные и анксиолитические эффекты YY-21 включают усиление возбуждающей синаптической передачи посредством активации передачи сигналов mTOR в mPFC. . Eur Neuropsychopharmacol 2016; 26: 1087–1098.
26. Вай Б., Булгарелли С., Годлевска Б.Р., Коуэн П.Дж., Бенедетти Ф., Хармер С.Дж.: Эффективная передне-лимбическая связь как возможный предиктор антидепрессивного ответа на введение СИОЗС. Eur Neuropsychopharmacol 2016; 26: 2000–2010.
27. Занос П., Моаддель Р., Моррис П. Дж., Георгиу П., Фишелл Дж., Элмер Г. И., Алкодон М., Юань П., Прибут Х. Дж., Сингх Н. С., Досу К. С., Фанг Y, Хуанг Б. Б., Майо С. Л., Уайнер И. В., Альбукерке И. С., Томпсон С. М. , Thomas CJ, Zarate CA, Gould TD: NMDAR-независимые антидепрессивные действия метаболитов кетамина.Природа 2016; 533: 481–486.
28. Eliwa H, Belzung C, Surget A: Нейрогенез гиппокампа взрослых: это альфа и омега антидепрессивного действия? Biochem Pharmacol 2017; 141: 86–99.
29. Castren E, Kojima M: нейротрофический фактор головного мозга при расстройствах настроения и лечении антидепрессантами.Neurobiol Dis 2017; 97: 119–126.
30. Newport DJ, Schatzberg AF, Nemeroff CB: Где кетамин как антидепрессант: панацея или токсин? Depress Anxiety 2016; 33: 685–688.
31. Griffiths CEM, Fava M, Miller AH, Russell J, Ball SG, Xu W., Acharya N, Rapaport MH: Влияние лечения иксекизумабом на депрессивные симптомы и системное воспаление у пациентов с псориазом средней и тяжелой степени: комплексный анализ трех фаза 3 клинических исследований.Psychother Psychosom 2017; 86: 260–267.
32. Блок Т.С., Кушнер Х., Калин Н., Нельсон С., Беланов Дж., Шатцберг А.Ф.: Комбинированный анализ мифепристона для психотической депрессии: уровни в плазме, связанные с клинической реакцией. Biol Psychiatry 2018, DOI: 10.1016 / j.biopsych.2018.01.008.
33. Дубовский С.Л.: Фармакокинетическая оценка вортиоксетина для лечения большого депрессивного расстройства. Экспертное заключение Drug Metab Toxicol 2014; 10: 759–766.
34. Эдвардс Дж., Сперри В., Адамс М. Х., Галлиполи С., Торн М. Д., Лонгстрет Дж., Боинпалли Р.: Вилазодон не обладает проаритмогенным потенциалом у здоровых участников: тщательное исследование ЭКГ.Int J Clin Pharmacol Ther 2013; 51: 456–465.
35. Орсолини Л., Томасетти К., Валчера А., Ясеволи Ф., Буонагуро Е. Ф., Форнаро М., Фиенго ALC, Мартинотти Г., Велланте Ф., Матараццо I, Веккиотти Р., Перна Г., Никола М. Д., Карано А., Бартоломейс А., Джаннантонио Д. Д., Берардо : Текущие и будущие перспективы основного депрессивного расстройства: внимание к новому мультимодальному антидепрессанту вортиоксетин.Цели для лекарств от нейролизов ЦНС, 2017 г .; 16: 62–95.
36. Montgomery SA, Gommoll CP, Chen CC, Greenberg WM: Эффективность левонилнаципрана с пролонгированным высвобождением при большом депрессивном расстройстве: объединенный анализ 5 двойных слепых плацебо-контролируемых исследований. ЦНС Спектр 2015; 20: 148–156.
37. Ли Г., Ван Х, Ма Д.: Вортиоксетин по сравнению с дулоксетином в лечении пациентов с большим депрессивным расстройством: метаанализ рандомизированных контролируемых исследований.Clin Drug Investigation 2017; 36: 509–517.
38. Сарасени М.М., Венчи Дж.В., Ганди М.А.: Левомилнаципран (Фетцима): новый ингибитор обратного захвата серотонина-норадреналина для лечения большого депрессивного расстройства. J Pharm Pract 2014; 27: 389–395.
39. Koesters M, Ostuzzi G, Guaiana G, Breilmann J, Barbui C: вортиоксетин от депрессии у взрослых.Кокрановская база данных Syst Rev 2017; 7: CD011520.
40. Salagre E, Sole B, Tomioka Y, Fernandes BS, Hidalgo-Mazzei D, Garriga M, Jimenez E, Sanchez-Moreno J, Vieta E, Grande I: Лечение нейрокогнитивных симптомов при униполярной депрессии: систематический обзор и перспективы на будущее.J Affect Disord 2017; 221: 205–221.
41. Папп М., Грука П., Ласон-Тыбуркевич М., Уиллнер П.: Антидепрессивный, анксиолитический и прокогнитивный эффекты подострого и хронического кетамина в модели хронического легкого стресса депрессии. Behav Pharmacol 2017; 28: 1–8.
42. Гартихнер Г., Хансен Р.А., Морган Л.С., Талер К., Люкс L, Ван Норд М., Магер У., Тиеда П., Гейнс Б.Н., Уилкинс Т., Штробельбергер М., Ллойд С., Райхенпфадер У., Лор К.Н.: сравнительные преимущества и вред вторичного антидепрессанты поколения для лечения большого депрессивного расстройства.Ann Intern Med 2011; 155: 772–785.
43. Парих С.В., Кеннеди С.Х .: Больше данных, больше ответов: выбор оптимального антидепрессанта. Ланцет 2018; 391: 1333–1334.
44. Cadeddu R, Jadzic D, Carboni E: Кетамин модулирует передачу катехоламинов в ядре ложа stria terminalis: возможная роль этой области в антидепрессивных эффектах кетамина.Eur Neuropsychopharmacol 2016; 26: 1678–1682.
45. Schwartz JB, Murrough JW, Iosifescu DV: Кетамин для лечения устойчивой депрессии: последние разработки и клиническое применение. Evid Based Ment Health 2016; 19: 35–38.
46. Bobo WV, Vande Voort JL, Croarkin PE, Leung JG, Tye SJ, Frye MA: Кетамин для лечения резистентной униполярной и биполярной большой депрессии: критический обзор и значение для клинической практики.Depress Anxiety 2016; 33: 698–710.
47. Kraus C, Rabl U, Vanicek T., Carlberg L, Popovic A, Spies M, Bartova L, Gryglewski G, Papageorgiou K, Lanzenberger R, Willeit M, Winkler D, Rybakowski JK, Kasper S: Введение кетамина при униполярной и биполярной депрессии . Int J Psychiatry Clin Pract 2017; 21: 2–12.
48. Nemeroff CB: Кетамин: quo vadis? Am J Psychiatry 2018; 174: 297–299.
49. Newport DJ, Карпентер LL, Макдональд WM, Potash JB, Tohen M, Nemeroff CB: Кетамин и другие антагонисты NMDA: ранние клинические испытания и возможные механизмы депрессии.Am J Psychiatry 2015; 172: 950–966.
50. Lener MS, Kadriu B, Zarate CA: Кетамин и не только: исследования потенциала глутаминергических агентов для лечения депрессии. Наркотики 2017; 77: 381–401.
51. Grunebaum MF, Galfalvy HC, Choo TH, Keilp JG, Moitra VK, Parris MS, Marver JE, Burke AK, Milak MS, Sublette ME, Oquendo MA, Mann JJ: Кетамин для быстрого уменьшения суицидальных мыслей при большой депрессии: мидазолам- контролируемое рандомизированное клиническое исследование.Am J Psychiatry 2018; 175: 327–335.
52. Свейтек К.М., Джордан К., Коффман Дж .: Новое применение старого препарата: пероральный кетамин для лечения устойчивой депрессии. BMJ Case Rep 2016, DOI: 10.1136 / bcr-2016-216088.
53. Zhu W, Ding Z, Zhang Y, Shi J, Hashimoto K, Lu L: риски, связанные со злоупотреблением кетамином в качестве антидепрессанта быстрого действия.Neurosci Bull 2016; 32: 557–564.
54. Лю Ю., Линь Д., Ву Б., Чжоу В.: потенциал злоупотребления кетамином и расстройство, связанное с употреблением. Brain Res Bull 2016; 126: 68–73.
55. Wilkinson ST, Wright D, Fasula MK, Fenton L, Griepp M, Ostroff R, Sanacora G: когнитивно-поведенческая терапия может поддерживать антидепрессивный эффект внутривенного кетамина при устойчивой к лечению депрессии.Psychother Psychosom 2017; 86: 162–167.
56. Kallmunzer B, Volbers B, Karthaus A, Tektas OY, Kornhuber J, Muller HH: Эскалация лечения у пациентов, не отвечающих на фармакотерапию, психотерапию и электросудорожную терапию: опыт новой схемы с использованием внутривенного S-кетамина в качестве дополнительной терапии в лечении стойкой депрессии.J Neural Transm (Вена) 2017; 123: 549–552.
57. McGirr A, Berlim MT, Bond DJ, Chan PY, Yatham LN, Lam RW: Дополнительный кетамин в электросудорожной терапии: обновленный систематический обзор и метаанализ. Br J Psychiatry 2017; 210: 403–407.
58. Singh JB, Fedchin M, Daly E, Xi L, Melman C, De Bruecker G, Tadic A, Sienaert P, Wiegand F, Manji HA, Drevets WC, Van Nueten L: Устойчивая к лечению депрессия: двойная линия, двойная линия. рандомизация, плацебо-контролируемое исследование.Биол Психиатрия 2016; 80: 424–431.
59. Дейли Э.Дж., Сингх Дж.Б., Федгчин М., Купер К., Лим П., Шелтон Р.К., Тасе М.Э., Винокур А., Ван Нуэтен Л., Манджи Н.А., Древец В.К.: Эффективность и безопасность интраназального введения эскетамина в дополнение к пероральной антидепрессивной терапии при терапевтически резистентной депрессии. : рандомизированное клиническое исследование.JAMA Psychiatry 2018; 75: 139–148.
60. Jaso BA, Niciu MJ, Iadarola ND, Lally N, Richards EM, Park MH, Ballard ED, Nugent AC, Machado-Vieira R, Zarate CA: Терапевтическая модуляция рецепторов глутамата при большом депрессивном расстройстве. Curr Neuropharmacol 2017; 15: 57–70.
61. Salardini E, Zeinoddini A, Mohammadinejad P, Khodaie-Ardakani MR, Zahrei N, Zeinoddini A, Akhondzadeh S: Комбинированная терапия рилузолом при умеренном и тяжелом большом депрессивном расстройстве: рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование.J Psychiatr Res 2016; 75: 24–30.
62. Murrough JW, Wade E, Sayed S, Ahle G, Kiraly DD, Welch A, Collins KA, Soleimani L, Tosifescu DV, Charney DS: Фармакотерапия декстрометорфаном / хинидином у пациентов с терапевтически устойчивой депрессией: испытание с доказательством концепции. J Affect Disord 2017; 218: 277–283.
63. Carlezon WAJ, Krystal AD: Каппа-опиоидные антагонисты для лечения психических расстройств: от стендовых до клинических испытаний. Depress Anxiety 2016; 33: 895–906.
64. Falcon E, Browne CA, Леон RM, Fleites VC, Sweeney R, Kirby LG, Lucki I. Антидепрессивные эффекты бупренорфина опосредуются каппа-опиоидными рецепторами.Нейропсихофармакология 2016; 41: 2344–2351.
65. Циммерман М.Е., Хелмински И., Постернак М.А.: Критерии исключения, использованные в исследованиях эффективности антидепрессантов: согласованность между исследованиями и репрезентативность включенных образцов. J Nerv Ment Dis 2004; 192: 87–94.
66. Дубовский С.Л., Томас М: За пределами специфичности: влияние серотонина и серотонинергических препаратов на психобиологическую дисфункцию.J Psychosom Res 1995; 39: 429–444.
67. Mancia G, Fagard R, Narkiewicz K, Redon J, Zanchetti A, Bohm M, Christiaens T, Cifkova R, De Backer G, Dominiczak A, Galderisi M, Grobbee DE, Jaarsma T, Kirchhof P, Kjeldsen SE, Laurent S, Manolis AJ, Nilsson PM, Ruilope M, Schmieder RE, Sirnes PA, Sleight P, Viigimaa M, Waeber B, Zannad F: Практические рекомендации ESH / ESC по лечению артериальной гипертензии, 2013 г.Blood Press 2014; 223: 3–16.
68. Вебер М.А., Шиффрин Е.Л., Уайт В.Б., Манн С.А., Линдхольм Л.Х., Кенерсон Дж.Г., Флэк Дж.М., Картер Б.Л., Матерсон Б.Дж., Рам CVS, Коэн Д.Л., Кадет Дж.С., Жан-Шарль Р.Р., Талер С., Конц Д., Таунсенд Р., Чалмерс Дж., Рамирес А.Дж., Бакрис Г.Л., Ван Дж., Шутте А.Е., Бизоньяно Д.Д., Туиз Р.М., Сика Д., Харрап С.Б. Общество гипертонии.J Hypertens 2014; 32: 3–15.
69. Андрееску С., Мулсант Б.Х., Ротшильд А.Дж., Флинт А.Дж., Мейерс Б.С., Уайт Е.М.: Фармакотерапия большой депрессии с психотическими особенностями: каковы доказательства? Psychiatr Ann 2006; 36: 31–38.
70. Рогоз З .: Комбинированное лечение атипичными нейролептиками и антидепрессантами при терапевтически резистентной депрессии: доклиническая и клиническая эффективность.Pharmacol Rep 2013; 65: 1535–1544.
71. Мохамед С., Джонсон Г.Р., Вертрис Дж.Э., Гуарино П.Д., Вайнгарт К., Янг ИТ, Юн Дж.С., Глисон Т.К., Кирквуд К.А., Джеррити М., Мардер С.Р., Бисвас К., Хикс П., Давилс Л.Л., Чен П., Келада А., Лоуренс Д.Д. , LeGwin M, Zisook S: Исследование VA по увеличению и переключению методов лечения для улучшения результатов депрессии (VAST-D): обоснование и соображения дизайна.Psychiatry Res 2015; 229: 760–770.
72. Мохамед С., Джонсон Г.Р., Чен П., Хикс П., Дэвис Л.Л., Юн Дж.С., Глисон Т.К., Вертрис Дж. Замена антидепрессанта по сравнению с увеличением периода ремиссии у пациентов с большим депрессивным расстройством, не отвечающих на лечение антидепрессантами: рандомизированное клиническое исследование VAST-D.JAMA 2017; 318: 132–145.
73. Фава Г.А.: Пора переосмыслить подход к повторяющейся депрессии. Lancet Psychiatry 2018, DOI: 10.1016 / S2215-03661830128-7.
74. Thase ME, Mahableshwarkar AR, Dragheim M, Loft H, Vieta E: метаанализ рандомизированных плацебо-контролируемых исследований вортиоксетина для лечения большого депрессивного расстройства у взрослых.Eur Neuropsychopharmacol 2016; 26: 979–993.
75. Kelly KM, Mezuk B: Предикторы ремиссии генерализованного тревожного расстройства и большого депрессивного расстройства. J Affect Disord 2017; 208: 467–474.
76. Джадд Л.Л., Шеттлер П.Дж., Раш А.Дж., Кориелл В., Федорович Дж.Г., Соломон Д.А.: Новое эмпирическое определение выздоровления после тяжелого депрессивного эпизода и его положительное влияние на будущее течение болезни.J Clin Psychiatry 2016; 77: 1065–1073.
77. Циммерман М., МакГлинчи Дж. Б., Постернак М. А., Фридман М., Боереску Д., Аттиулла Н.: Ремиссия у амбулаторных пациентов с депрессией: больше, чем просто разрешение симптомов? J Psychiatr Res 2008; 42: 797–801.
78. Фава Г.А.: Рациональное использование антидепрессантов.Psychother Psychosom 2014; 83: 197–204.
79. Ольберт С.М., Расмуссен А., Гала Г.Дж., Таплер Л.А.: Вариация результатов лечения между комбинациями симптомов депрессии в исследовании STAR * D. J Affect Disord 2016; 201: 1–7.
80. Ландольт К., Росслер В., Аждачич-Гросс В., Деркс Е. М., Либигер Дж., Кан Р. С., Флейшхакер В. В.: Предикторы прекращения приема антипсихотических препаратов и последующих результатов в Европейском испытании первого эпизода шизофрении (EUFEST).Schizophr Res 2016; 172: 145–151.
81. Карвалью А.Ф., Шарма М.С., Брунони А.Р., Виета Э., Фава Г.А.: Безопасность, переносимость и риски, связанные с использованием антидепрессантов нового поколения: критический обзор литературы. Psychother Psychosom 2016; 85: 270–288.
82. Маккей Д., Толин Д. Ф.: Психологические методы лечения, подтвержденные эмпирическим путем, и критерии исследовательской области (RDoC).J Affect Disord 2017; 216: 78–88.
83. Файнберг Н.А., Менчон Дж.М., Зохар Дж., Велтман Д.Д.: Компульсивность: новая трансдиагностическая область исследований для инициатив «Дорожная карта исследований психического здоровья в Европе» (ROAMER) и критериев исследовательской области (RDoC). Eur Neuropsychopharmacol 2016; 26: 797–799.
84. Webb CA, Dillon DG, Pechtel P, Goer FK, Murray L, Huys QJ, Fava M, McGrath PJ, Weissman MM, Parsey R, Kurian BT, Adams P, Weyandt S, Trombello JM, Grannemann B, Cooper CM, Deldin P , Tenke C, Tvedi MH, Bruder G, Pizzagalli DA: Нейронные корреляты трех многообещающих эндофенотипов депрессии: данные исследования EMBARC.Нейропсихофармакология 2016; 41: 454–463.

Автор Контакты

Стивен Л. Дубовский, доктор медицины

Кафедра психиатрии Государственного университета Нью-Йорка в Буффало

462 Грайдер-стрит, комната 1182

Буффало, штат Нью-Йорк 14215 (США)

Электронная почта dubovsky @ buffalo.edu

Подробности статьи / публикации

Поступила в редакцию: 16 марта 2018 г.
Дата принятия: 3 апреля 2018 г.
Опубликована онлайн: 22 мая 2018 г.
Дата выпуска: июнь 2018 г.

Количество страниц для печати: 11
Количество рисунков: 1
Количество столов: 2

ISSN: 0033-3190 (печатный)
eISSN: 1423-0348 (онлайн)

Для дополнительной информации: https: // www.karger.com/PPS

Авторские права / Дозировка препарата / Заявление об ограничении ответственности

Авторские права: Все права защищены. Никакая часть данной публикации не может быть переведена на другие языки, воспроизведена или использована в любой форме и любыми средствами, электронными или механическими, включая фотокопирование, запись, микрокопирование или с помощью какой-либо системы хранения и поиска информации, без письменного разрешения издателя. .
Дозировка лекарств: авторы и издатель приложили все усилия, чтобы гарантировать, что выбор и дозировка лекарств, указанные в этом тексте, соответствуют текущим рекомендациям и практике на момент публикации.Однако ввиду продолжающихся исследований, изменений в правительственных постановлениях и постоянного потока информации, касающейся лекарственной терапии и реакций на них, читателю настоятельно рекомендуется проверять листок-вкладыш для каждого препарата на предмет любых изменений показаний и дозировки, а также дополнительных предупреждений. и меры предосторожности. Это особенно важно, когда рекомендованным агентом является новый и / или редко применяемый препарат.
Отказ от ответственности: утверждения, мнения и данные, содержащиеся в этой публикации, принадлежат исключительно отдельным авторам и соавторам, а не издателям и редакторам.Появление в публикации рекламы и / или ссылок на продукты не является гарантией, одобрением или одобрением рекламируемых продуктов или услуг или их эффективности, качества или безопасности. Издатель и редактор (-ы) не несут ответственности за любой ущерб, причиненный людям или имуществу в результате любых идей, методов, инструкций или продуктов, упомянутых в контенте или рекламе.

одобрений антидепрессантов могут ознаменовать новую эру психиатрических препаратов

По мере того, как идут засухи, одна из причин, отравляющих ландшафт разработки антидепрессантов в последние несколько десятилетий, заслуживает внимания.С момента появления ингибиторов обратного захвата серотонина и норэпинефрина в 1980-х и 1990-х годах возникла нехватка новых фармакологических методов лечения расстройств настроения, говорит психиатр Саманта Мельцер-Броуди, директор Программы перинатальной психиатрии Университета Северной Каролины. «Те же лекарства, которые в основном использовались, когда я учился в медицинской школе давным-давно, мы все еще использовали».

Учитывая такое положение дел, Мельцер-Броуди говорит, что у нее были «самые скромные» ожидания несколько лет назад, когда она участвовала в первом клиническом испытании нового препарата SAGE-547 для лечения послеродовой депрессии.SAGE-547, разработанный компанией Sage Therapeutics из Массачусетса, представляет собой раствор аллопрегнанолона, нейроактивного метаболита полового гормона прогестерона, который играет ключевую роль в женской репродуктивной системе.

Уровни прогестерона и аллопрегнанолона достигают пика во время третьего триместра беременности, а затем резко падают сразу после родов. Доклинические данные свидетельствуют о том, что снижение уровня аллопрегнанолона может быть триггером послеродовой депрессии у некоторых женщин. Финансируемое компанией исследование включало введение SAGE-547 небольшому количеству пациентов с послеродовой депрессией в виде внутривенной инфузии в течение 48 часов.

Реакция первого пациента, получавшего SAGE-547, была поразительной. По словам Мельцер-Броуди, из-за замкнутости и подавленности без аппетита до лечения она начала улыбаться, говорить, есть и взаимодействовать. «После того первого пациента мы подумали, что либо это чертовски плацебо, либо, может быть, есть сигнал». Еще три пациента прошли лечение с аналогичными результатами. Известный под общим названием брексанолон, препарат прошел этапы 2 и 3 испытаний, прежде чем 19 марта был одобрен Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA).

Этот препарат, который сейчас продается компанией Sage Therapeutics как Zulresso, является авангардом новой волны антидепрессантов. Хотя путь к рынку не был простым для всех кандидатов-кандидатов, эти методы лечения известны своей быстродействием и эффективностью, а также имеют меньше побочных эффектов, чем предыдущие методы лечения. Эти улучшения отражены в цене: первый из этих новых антидепрессантов, появившихся на рынке — Spravato (эскетамин) от Zulresso and Janssen Pharmaceuticals, одобренный всего двумя неделями ранее для лечения тяжелого депрессивного расстройства, — стоит до десятков тысяч долларов за штуку. курс лечения.

Но что действительно отличает эти новые лекарства от депрессии, так это «управляемый схемой» подход к их разработке, говорит главный исследователь Sage Therapeutics Джим Доэрти. Исследования, посвященные фундаментальной нейробиологии, расширили понимание того, как различные нейронные цепи участвуют в работе мозга, и как нацелить эти цепи терапевтически. «Назначение мозга — это коммуникационная сеть», — говорит Доэрти. Вместо того, чтобы думать только в терминах потенциальных молекул и рецепторов лекарств, «мы пытаемся думать как можно больше на этом уровне [всей коммуникационной сети], чтобы понять, каковы будут последствия наших молекул на уровне контуров.

В течение долгого времени единственными доступными методами лечения депрессии были два класса антидепрессантов, известных как трициклические препараты и ингибиторы моноаминоксидазы (ИМАО), оба из которых были открыты в 1950-х годах. Прошло три десятилетия, прежде чем появился новый класс — СИОЗС с первым лекарством Прозак (флуоксетин), выпущенным на рынок фармацевтическим гигантом Eli Lilly в 1988 году. Считается, что СИОЗС влияют на настроение, повышая уровень нейромедиатора серотонина в синапсах мозга.Но их точный механизм действия неизвестен. Они также неэффективны для многих людей, и даже когда они помогают, для облегчения симптомов у пациентов могут потребоваться недели или даже месяцы. Исследователи начали задаваться вопросом, могут ли подходы к разработке антидепрессантов, основанные на новейшей нейробиологии, оказаться более успешными.

«Для такого клинициста-исследователя, как я, захватывающая вещь — это возможность увидеть, что поле зрения расширяется в понимании того, что вызывает депрессию», — говорит Джаяшри Кулкарни, психиатр и директор Исследовательского центра психиатрии Монаша Альфреда в Мельбурне. Австралия, которая участвует в клинических испытаниях эскетамина, финансируемых Janssen.«За последние десять лет было принято решение взглянуть на причины депрессии с точки зрения химии мозга, а также схем мозга или физиологии мозга, и когда вы это сделаете, вы действительно обнаружите некоторые варианты, которые действительно хороши» как потенциальные мишени для антидепрессантов.

Брексанолон, например, является продуктом исследования того, как модулировать функцию головного мозга рецепторов гамма-аминомасляной кислоты типа A (GABA _A ), которые обычно взаимодействуют с аллопрегнанолоном и другими нейроактивными гормонами.Препарат появился на свет как средство от эпилепсии, но вскоре Сейдж осознал его потенциал в лечении послеродовой депрессии.

Эскетамин, тем временем, представляет собой еще один новый класс антидепрессантов, основанный на лекарстве, которое используется в клинической практике уже полвека. Общий анестетик и болеутоляющее кетамин является одним из основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения из-за его безопасности и эффективности как для взрослых, так и для детей. Пару десятилетий назад, с растущим осознанием роли нейромедиатора глутамата и его взаимодействия с рецептором N-метил-D-аспартата (NMDA) в расстройствах настроения, исследователи начали исследовать, может ли кетамин, который блокирует рецептор NMDA, также может быть эффективным при лечении депрессии.

После того первого пациента мы подумали, что либо это чертовски плацебо, либо, возможно, есть сигнал.

—Саманта Мельцер-Броди, Университет Северной Каролины

Первое клиническое исследование кетамина при депрессии, опубликованное в 2000 году, обнаружило значительное и быстрое улучшение симптомов депрессии у семи человек с большой депрессией. Второе рандомизированное плацебо-контролируемое двойное слепое перекрестное исследование, проведенное в 2006 году, подтвердило преимущества и показало, что они могут быть получены в течение всего двух часов после внутривенной инфузии, на основе анкет пациентов.«У вас нет суицидного пациента, сидящего неделями или месяцами, пытаясь понять, подействует ли следующее лекарство на самом деле», — говорит психиатр и нейробиолог Рональд Думан, директор исследовательского центра Абрахама Рибикоффа в Медицинской школе Йельского университета, который исследует кетамин, но не участвовал в исследовании 2006 года.

С тех пор, как было опубликовано это исследование, возрос интерес к разработке новых методов лечения депрессии на основе кетамина, и эскетамин является первым продуктом на основе кетамина на рынке.Это s -энантиомер кетамина — одной из двух зеркальных молекул, которые вместе составляют кетамин — и вводится в составе назального спрея. Препарат был одобрен FDA в марте прошлого года в качестве дополнительной терапии устойчивой к лечению большой депрессии, но не без некоторых противоречий. «Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов дало компании Janssen некоторую гибкость, — говорит Тодд Гулд, нейрофармаколог из Медицинской школы Университета Мэриленда. «Они достигли своего основного результата только в одном из трех исследований острых состояний.

Типичный курс эскетамина включает четыре недели лечения дважды в неделю с последующим введением поддерживающих доз один раз в одну или две недели для пациентов, которые реагируют на лечение, продолжительностью до девяти месяцев в зависимости от клинической оценки. Выбор носовых родов был преднамеренным, говорит Элла Дейли, руководитель отдела терапевтических исследований в отделе науки США в Janssen. «В отличие от препарата для внутривенного введения, интраназальный путь введения неинвазивен, [и] мы чувствовали, что он облегчит амбулаторный доступ и введение», — говорит Дейли.

Однако, поскольку эскетамин, как и кетамин, может иметь когнитивные, диссоциативные и даже психоделические побочные эффекты, назальный спрей следует вводить в контролируемых медицинских учреждениях, и пациент должен оставаться в клинике не менее двух часов после приема. . «Обычно [побочные эффекты уменьшаются] при повторном дозировании, поэтому мы видим, что это уменьшение и менее значимое», — говорит Дейли.

Ни эскетамин, ни брексанолон не дешевы. Прейскурантная цена на Spravato составляет 590–885 долларов за сеанс лечения или до более 30 000 долларов за полные девять месяцев лечения при максимальной дозировке, в то время как одноразовая 60-часовая внутривенная инфузия Zulresso стоит около 34 000 долларов.Но их успех привлек внимание фармацевтической промышленности, которая отходила от разработки психиатрических препаратов из-за проблем с переводом результатов исследований на животных на человека, говорит Думан, который получал гонорары и грант от Johnson & Johnson, материнской компании. Янссен. «Интерес к кетамину и Справато очень возрос, — говорит он. «Это поможет вернуть на стол крупную фармацевтическую компанию».

Зеркальный двойник Эскетамина, r -энантиомер кетамина, также исследуется как потенциальная терапевтическая молекула.«Доклинические данные нашей лаборатории и других лабораторий показывают, что r -кетамин является более сильным антидепрессантом, [но] это еще предстоит проверить на людях», — говорит Гулд. Хотя s -энантиомер является более сильным антагонистом рецептора NMDA, Гулд говорит, что это не обязательно приводит к более сильному антидепрессивному эффекту.

Гулд и другие также интересуются метаболитами, которые возникают в результате распада кетамина в организме, после того, как исследования на животных показали, что метаболиты кетамина не только необходимы для его антидепрессивного действия, но и сами по себе могут вызывать кетаминоподобные реакции.Один из этих метаболитов, известный как ( 2R, 6R ) -гидроксиноркетамин и запатентованный Гулдом и другими, вот-вот начнет клинические испытания фазы 1, финансируемые Национальными институтами здравоохранения.

В дозах, облегчающих симптомы депрессии у животных, соединение «не блокирует рецептор NMDA, не вызывает побочных эффектов кетамина и, по-видимому, не вызывает зависимости или злоупотребления», — говорится в клиническом исследовании. фармаколог Карлос Сарате, руководитель отдела нейробиологии и лечения расстройств настроения в Национальном институте психического здоровья, который вместе с коллегами также имеет патенты на кетамин и его метаболиты для лечения расстройств настроения.

Зарате считает, что препараты на основе кетамина обладают огромным потенциалом, особенно если снижен потенциал злоупотребления и диссоциативные побочные эффекты. «Что мы действительно знаем, так это то, что кетамин, по крайней мере, в наших исследованиях, кажется, обладает более широким терапевтическим действием, называемым пантерапевтическим действием», — говорит Зарате. «Кажется, он очень хорошо работает при тревоге, симптомах [посттравматического стрессового расстройства], ангедонии или отсутствии удовольствия, суицидальном мышлении, а иногда даже у людей, которые не прошли электросудорожную терапию.

Также может открыться конвейер разработки лекарств для лечения, которое, как и брексанолон, нацелено на рецепторную систему ГАМК. Sage Therapeutics начинает фазу 3 испытаний другого модулятора рецептора GABA _A , называемого SAGE-217, для взрослых с большим депрессивным расстройством. Недавнее плацебо-контролируемое исследование фазы 2 показало, что это соединение привело к значительному уменьшению депрессивных симптомов без каких-либо серьезных сигналов о безопасности. «Эта молекула была разработана, чтобы иметь ту же фармакологию, что и Zulresso, но иметь пероральный фармакокинетический профиль один раз в день», — говорит Доэрти.У компании также есть другие препараты на ранней стадии разработки, которые нацелены на ту же систему рецепторов NMDA, что и кетамин.

Не все шло гладко. Фармацевтическая компания Allergan провалила три плацебо-контролируемых клинических исследования фазы 3 своего лекарственного препарата рапастинел, нацеленного на рецепторы NMDA, которые не соответствовали основной конечной точке — предотвращению рецидивов большой депрессии. И исследования фазы 3 брексанолона и эскетамина выявили высокую частоту ответа на плацебо — общую черту поздних исследований депрессии, которая может затруднить демонстрацию того, что лечение приносит клиническую пользу.

В случае эскетамина одно из испытаний фазы 3, проведенное на пациентах в возрасте 65 лет и старше с терапевтически резистентной депрессией, не продемонстрировало статистически значимой эффективности по сравнению с плацебо. «Справедливо сказать, что исследования пожилых людей, страдающих депрессией, более сложны, потому что процент ответов обычно ниже, — говорит Дейли. Она отмечает, что в этом исследовании также использовалась более низкая начальная доза, добавив, что пожилому населению может потребоваться более длительная продолжительность лечения, чтобы показать пользу.

Несмотря на неудачи, все согласны с тем, что ситуация с антидепрессантами претерпевает глубокие изменения к лучшему. «Это будет новой нормой, поскольку от лечения следующего поколения потребуется быстрое начало действия, если только оно не будет особенным или уникальным по какому-либо другому терапевтическому свойству», — говорит Зарате. «Представьте себе, что для каждого эпизода депрессии, в который вы вмешиваетесь на очень раннем этапе, вы можете значительно сократить количество времени, которое наши пациенты проводят в депрессии, [не] могут функционировать, имеют низкое качество жизни и подвержены риску самоубийства. .”

Бьянка Ногради — научный писатель-фрилансер из Сиднея, Австралия.

Антидепрессант второго поколения — обзор

3.4 Подсемейство CYP2D

CYP2D6 — единственный белок-кодирующий ген подсемейства CYP2D, который содержит еще два псевдогена, CYP2D7 и CYP2D8P, расположенных на хромосоме 22q13.1.

Количество лекарств, метаболизируемых главным образом CYP2D6, очень велико, в том числе антиаритмические (например, антиаритмические).например, пропафенон, мексилетин, флекаинид), трициклические антидепрессанты и антидепрессанты второго поколения (например, амитриптилин, пароксетин, венлафаксин), антипсихотические средства (арипипразол, рисперидон), β-блокаторы (буфуралол, метропролол), а также противораковые препараты. селективный модификатор рецепторов эстрогена тамоксифен, несколько опиоидных анальгетиков, включая кодеин и трамадол, и многие другие.

В локусе CYP2D существует большое количество структурных вариаций. Хотя первая связь между активностью фермента CYP2D6 и риском рака легких была описана в 1984 году, роль CYP2D6 в риске рака легких все еще остается спорной темой (Ayesh, Idle, Ritchie, Crothers, & Hetzel, 1984).Хотя в большинстве исследований не удалось выявить значительную связь, в некоторых исследованиях сообщалось о незначительной положительной связи (Agundez et al., 2001; Legrand et al., 1996; London et al., 1997). Общие результаты показали умеренную связь полиморфизма CYP2D6 с риском рака легких. Однако более подробные исследования роли аллеля CYP2D6 * 9 и дупликации гена CYP2D6 необходимы для полного выяснения предполагаемой ассоциации (Agundez, 2004). Также были изучены другие типы злокачественных заболеваний, и результаты показали, что люди, несущие два или более функциональных гена, имеют повышенный риск рака печени (Agundez et al., 1995) и меланомы (Dolzan, Rudolf, & Breskvar, 1995), в то время как отсутствие соответствующих ассоциаций было обнаружено при остром лейкозе (Sinnett, Krajinovic, & Labuda, 2000), а также простате (Agundez et al., 1998), рак мочевого пузыря (Anwar, Abdel-Rahman, El-Zein, Mostafa, & Au, 1996), мозга (Elexpuru-Camiruaga et al., 1995), почечный (Gallou et al., 2001) и колоректальный рак (Sachse et al. , 2002).

Автор Q&A: Антидепрессанты нового поколения от депрессии у детей и подростков

В этом интервью с автором мы узнаем больше об недавно опубликованном сетевом метаанализе «Антидепрессанты нового поколения от депрессии у детей и подростков».Авторы доктор Сара Хетрик и Ник Мидер рассказывают нам об этой работе.

Что вы пытались выяснить с помощью этого сетевого метаанализа?

Мы пытались выяснить, насколько хорошо работают антидепрессанты нового поколения по сравнению с плацебо и являются ли одни более эффективными, чем другие. Мы хотели узнать, как действуют эти антидепрессанты:

• симптомы депрессии;
• выздоровление: больше не соответствует диагностическим критериям большого депрессивного расстройства;
• реакция или ремиссия: баллы по шкале, указывающие на значительное снижение депрессии или прекращение депрессии;
• способность функционировать в повседневной жизни;
• случаев суицида; и
• , вызывают ли они какие-либо нежелательные эффекты у детей и подростков.

Что включено в этот обзор?

Обзор включает рандомизированные контролируемые испытания, в которых проверяется эффективность антидепрессантов нового поколения по сравнению с плацебо у детей и подростков с депрессией. Антидепрессанты нового поколения — это те, которые были разработаны недавно. Их иногда называют антидепрессантами «второго» и «третьего поколения»; они не включают старые препараты (трициклические антидепрессанты или ингибиторы моноаминоксидазы).

Кто будет больше всего заинтересован в этом исследовании?

Люди, которые поддерживают молодых людей, страдающих депрессией, включая как семейную, так и неформальную поддержку, а также клиницистов, обеспечивающих терапию, и тех, кто может назначать лекарства.

Итак, о чем нам говорят доказательства в этом обзоре?

Большинство новых антидепрессантов, вероятно, уменьшают симптомы депрессии лучше, чем плацебо («пустышка», не содержащая никаких лекарств, но внешне идентичная тестируемой медицине).Однако снижение невелико, и дети и подростки, их родители и опекуны или клиницисты могут не ощущать такого значительного значения. Когда разные лекарства сравниваются друг с другом, между большинством из них могут быть только небольшие и несущественные различия для уменьшения симптомов.

Наши результаты отражают то, что в среднем происходит с отдельными людьми, но у некоторых людей реакция может быть выше. Также бывает, что некоторые люди могут почувствовать небольшое изменение как важное.Это может привести к рекомендациям по применению антидепрессантов для некоторых людей при определенных обстоятельствах. Наши результаты показывают, что сертралин, эсциталопрам, дулоксетин и флуоксетин можно использовать, если рассматривается возможность приема лекарств.

Мы обнаружили небольшое и, вероятно, незначительное улучшение симптомов депрессии для новых антидепрессантов по сравнению с плацебо. Мы обнаружили, что различия между новыми антидепрессантами также, вероятно, незначительны.

Доказательства в целом были ограниченными.Но в отношении влияния новых антидепрессантов на суицидальное поведение была еще большая неопределенность. Во-первых, в эти исследования часто не включались дети и молодые люди, подверженные риску самоубийства. Поэтому мы не можем быть уверены в том, как новые антидепрессанты влияют на эту группу. Во-вторых, поскольку суицидальное поведение встречается довольно редко, будущие исследования должны включать больше людей, прежде чем мы сможем сделать более твердые выводы.

Мы обнаружили, что классы селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (SSRI) и ингибиторов обратного захвата серотонина-норэпинефрина (SNRI) новых антидепрессантов могут повышать риск суицидального поведения.Но влияние на суицидальное поведение большинства других новых классов антидепрессантов и большинства отдельных новых антидепрессантов было неясным.

Как это повлияет на руководство и существующие руководства?

Наши результаты показывают, что сертралин, эсциталопрам, дулоксетин, а также флуоксетин (который в настоящее время является единственным препаратом, рекомендованным для назначения первой линии) можно рассматривать в качестве первого варианта. Этот более широкий диапазон вариантов первой линии является новым открытием и имеет значение для существующих руководств.Это в контексте приведенных выше выводов о небольшом снижении депрессии и нашей неуверенности в том, как это снижение будет ощущаться (насколько важно или нет) молодыми людьми, принимающими лекарства.

Рекомендации различаются. Например, в Великобритании NICE с 2005 года рекомендует, чтобы если антидепрессант назначается детям или молодым людям, то это должен быть флуоксетин.

Однако наш систематический обзор показывает, что в настоящее время могут быть незначительные различия между флуоксетином и рядом новых антидепрессантов, таких как сертралин, эсциталопрам и дулоксетин.Таким образом, эти новые результаты могут иметь значение для руководства в будущем.

Но это сложные суждения. Группы рекомендаций в конечном итоге должны будут взвесить, достаточно ли эти новые данные изменяют баланс преимуществ и рисков, чтобы оправдать изменение практики. Точно так же мы еще не знаем, воспринимаются ли таким образом различия, которые мы сочли небольшими и несущественными, молодыми людьми, прописывающими эти лекарства.

Для врача или родителя, принимающего решение о лечении, это сложная область, особенно если рассматривается риск самоубийства.Как это может помочь людям принимать эти решения?

Важно, чтобы те, кто рассматривает возможность приема лекарств (включая молодых людей, их родителей / семьи и врачей), понимали, что они могут испытать лишь небольшое изменение своей депрессии в результате приема лекарств. Также важно, чтобы они знали, что есть несколько лекарств, которые они могут попробовать. Что очень важно, так это то, что если они все же решат принять одно из этих лекарств, то влияние лекарств на симптомы депрессии должно тщательно контролироваться теми, кто их прописывает, особенно потому, что у тех, кто принимает эти лекарства, может усилиться суицидальное мышление и поведение. .Тщательный мониторинг суицидального поведения жизненно важен для тех, кто лечится антидепрессантами нового поколения.

Как новый препарат кетамина помогает при депрессии> Новости> Йельская медицина

Интересно, что исследования исследовательских лабораторий Йельского университета показали, что препарат кетамин, который широко использовался в качестве анестезии во время операций, запускает выработку глутамата, что в сложной каскадной последовательности события, побуждает мозг формировать новые нейронные связи. Это делает мозг более адаптируемым и способным создавать новые пути, а также дает пациентам возможность развивать более позитивные мысли и поведение.Такого эффекта раньше не наблюдалось даже при применении традиционных антидепрессантов.

«Я думаю, что интересная и захватывающая часть этого открытия заключается в том, что оно в значительной степени стало результатом фундаментальных исследований в области нейробиологии, а не случайно», — говорит Джерард Санакора, доктор медицинских наук, психиатр Йельской медицины, который также принимал участие во многих исследованиях. исследования кетамина. «Это было не просто« давайте попробуем это лекарство и посмотрим, что произойдет ». Появилось все больше свидетельств того, что в мозгу людей, страдающих депрессией, есть какие-то отклонения в глутаматергической системе, и это натолкнуло на мысль об использовании лекарства. который нацелен на эту систему.”

В течение последних двух десятилетий исследователи из Йельского университета вели исследования кетамина, экспериментируя с использованием субанестетических доз кетамина, вводимых внутривенно, в контролируемых условиях клиники для пациентов с тяжелой депрессией, у которых не улучшилось состояние при стандартном лечении антидепрессантами. Результаты были впечатляющими: в нескольких исследованиях более половины участников показали значительное уменьшение симптомов депрессии всего через 24 часа. Это пациенты, которые не почувствовали значимого улучшения при приеме других антидепрессантов.

Однако наиболее важным для людей является то, что кетамин должен быть частью более комплексного плана лечения депрессии. «Пациенты звонят мне и говорят, что им не нужны никакие другие лекарства или психотерапия, им просто нужен кетамин, и я должен им объяснить, что очень маловероятно, что одна доза или даже несколько доз одного кетамина помогут. вылечить их депрессию », — говорит доктор Санакора. Вместо этого он объясняет: «Я говорю им, что это может дать быстрые результаты, которые можно поддерживать с помощью комплексных планов лечения, которые могут включать постоянное лечение кетамином.Кроме того, похоже, что это помогает облегчить создание новых нервных путей, которые могут помочь им развить устойчивость и защитить от возвращения депрессии ».

Вот почему доктор Санакора считает, что кетамин может быть наиболее эффективным в сочетании с когнитивно-поведенческой терапией (КПТ). КПТ — это тип психотерапии, который помогает пациентам научиться более продуктивному отношению и поведению. Текущие исследования, в том числе клинические испытания, посвященные этой идее, в настоящее время ведутся здесь, в Йельском университете.