Основы генетики аутизма | Фонд Выход, аутизм в России
10.07.17
Базовая информация о последних данных генетических исследований аутизма
Источник: Spectrum News
Исследователи знают, что аутизм связан с генетическими факторами, еще с 1970-х годов, когда одна команда выявила, что аутизм одновременно присутствует у идентичных близнецов чаще, чем у не идентичных. С тех пор ученые пытаются определить потенциальные генетические причины аутизма. За последние десять лет, благодаря новым технологиям декодирования ДНК, этот процесс значительно ускорился.
По мере прогресса подобных исследований, ученые выявили множество разных генетических изменений, которые могут привести к аутизму. Но чем лучше ученые разбираются в человеческой ДНК, тем сложнее оказывается ее влияние на развитие аутизма.
Как ученые определяют, какие гены влияют на аутизм?
Первое исследование аутизма среди близнецов было проведено в 1977 году.
Несколько команд ученых сравнивали уровень аутизма среди близнецов, и они выявили, что для аутизма есть очень высокий уровень наследования. Если у одного идентичного близнеца есть аутизм, то существует 80% вероятности, что у второго близнеца он тоже будет. Для не идентичных близнецов эта вероятность составляет 40%.
Тем не менее, развитие аутизма нельзя объяснить только генетикой. Очевидно, что это состояние также связано с различными факторами окружающей среды, хотя среди ученых существуют разногласия о том, в какой степени аутизм определяется генами, а в какой – окружающей средой.
Многие факторы окружающей среды связаны с риском аутизма, например, к ним относятся инфекционные заболевания матери во время беременности и осложнения во время родов. Эти факторы могут взаимодействовать с генетическими факторами, что приводит к развитию аутизма или может усилить его проявления.
Существует ли «ген аутизма»?
Нет, можно сказать, что такого гена нет. Есть синдромы, связанные с мутацией в одном гене, которые могут привести к аутизму, например, синдром ломкой Х-хромосомы и синдром Ретта.
Однако среди случаев аутизма, не связанных с синдромами, менее чем 1% случаев вызваны мутацией в каком-то одном гене. Так что нет какого-то одного «гена аутизма», то есть, нет какой-то одной генетической мутации, которая есть у каждого человека с аутизмом. Кроме того, похоже, что нет такого гена, мутации в котором будут каждый раз приводить к аутизму.
Список генов, которые связаны с аутизмом, постоянно растет. На данный момент исследователи определили 65 генов, которые в наибольшей степени связаны с аутизмом, и еще 200 генов, которые демонстрируют не такую сильную связь. Большинство этих генов играют важную роль в коммуникации между нейронами головного мозга, или они контролируют экспрессию других генов.
Каким образом эти гены могут быть связаны с аутизмом?
Изменения, то есть мутации, в этих генах могут привести к аутизму. Некоторые мутации влияют на одну базовую пару ДНК, на одну «букву». На самом деле, у каждого из нас есть тысячи генетических вариаций.
Если какая-то вариация встречается у 1% населения или более, то она считается «распространенной» и называется одиночным нуклеотидным полиморфизмом или ОНП.
Распространенные вариации обычно влияют на развитие неявным образом, но их комбинации могут привести к аутизму. «Редкие» вариации, которые встречаются у менее чем 1% населения, оказывают гораздо более сильное влияние. Многие известные мутации, связанные с аутизмом, относятся именно к редким. Обнаружить факторы риска среди распространенных вариаций намного сложнее, хотя такие исследования ведутся.
Другие изменения, которые называются вариации числа копий (ВЧК), связаны с удалением или дублированием участков ДНК и часто включают множество генов.
Более того, мутации, которые могут способствовать аутизму, не обязательно находятся только в генах, которые составляют лишь 2% генома. Ученые пытаются изучать оставшиеся 98% генома, чтобы заметить отклонения, связанные с аутизмом. Пока эти генетические особенности очень мало изучены.
Все мутации являются вредными?
Нет. На молекулярном уровне последствия мутаций очень разные, даже если речь идет об ОНП. Мутации могут быть вредными или безобидными в зависимости от того, насколько они влияют на соответствующую им функцию белка. Например, некоторые мутации заменяют одну аминокислоту в белке на другую. Если такая замена не изменит действие белка, то такая мутация, скорее всего, будет безвредной. Другие мутации могут внедрить знак «стоп» в ген, и в результате производство белка прекратится слишком рано. В результате, белок будет слишком коротким и будет функционировать неправильно, если вообще будет функционировать.
Как у людей появляются мутации?
Большинство мутаций наследуются от родителей, и это относится как к распространенным, так и к редким мутациям. Они также могут спонтанно возникнуть в яйцеклетке или сперматозоиде, и тогда эта мутация будет присутствовать только у ребенка, но ее не будет у родителей. Исследователи обнаруживают такие мутации «de novo», когда они сравнивают ДНК людей с аутизмом с ДНК членов их семей без аутизма.
Спонтанные мутации после зачатия обычно являются «мозаичными», то есть они влияют только на некоторые клетки организма.
Генетики могут объяснить, почему аутизм чаще встречается у мальчиков, а не у девочек?
Возможно. У девочек с аутизмом обычно больше связанных с ним мутаций, чем у мальчиков. Иногда мальчики с аутизмом наследуют такие мутации от матерей, у которых нет проявлений аутизма. Эти данные предполагают, что у девочек может быть резистентность к мутациям, связанным с аутизмом, и им нужен более сильный «генетический удар», чтобы это расстройство у них развилось.
Можно ли выявить эти мутации до рождения ребенка?
Во время стандартного обследования во время беременности делается анализ на возможные хромосомные аномалии, в том числе на ОНП. Существуют пренатальные генетические тесты на некоторые синдромы, которые могут быть связаны с аутизмом, например, на синдром ломкой Х-хромосомы. Однако тест не сможет выявить все возможные вариации, которые потенциально связаны с аутизмом.
Кроме того, даже если у ребенка есть эти редкие мутации, невозможно определить, будет ли у ребенка в дальнейшем диагностирован аутизм, так как генетические особенности говорят только о вероятности такого развития.
Насколько высока вероятность рождения второго ребенка с аутизмом
Интервью. Лечение аутизма — настоящее и будущее
Надеемся, информация на нашем сайте окажется полезной или интересной для вас. Вы можете поддержать людей с аутизмом в России и внести свой вклад в работу Фонда, нажав на кнопку «Помочь».
Биомедицина аутизма, Научные исследования
Genetico озвучил первые данные по исследованию генетических причин аутизма у россиян
16 ноября 2018 г
По данным Центра Генетики и Репродуктивной медицины Genetico у 26% обследованных в Центре детей с диагнозами аутизм, расстройство аутистического спектра (РАС) или аутоподобное состояние, удалось выявить генетические причины заболевания.
Диагноз РАС сегодня имеет около 1% детей.
Ученые считают, что существенный вклад в развитие аутизма вносит генетическая компонента: наследуемость составляет около 70%, а возможная связь с аутизмом сегодня описана для более 700 генов.
Ученые считают, что существенный вклад в развитие аутизма вносит генетическая компонента: наследуемость составляет около 70%, а возможная связь с аутизмом сегодня описана для более 700 генов.Симптомами РАС сопровождается большое количество наследственных заболеваний, прослеживается зависимость риска рождения больного ребенка от возраста отца. В семьях, где уже есть ребенок с РАС, увеличивается вероятность рождения детей с таким же диагнозом – по данным медицинской литературы, для мальчиков, рожденных в семье, где есть девочка с диагнозом аутизм, этот риск составляет целых 16,7%. Однако это общий риск, а вероятность повторения аутизма в конкретной семье обычно неизвестна.
Специалисты уверены, что генетическое обследование при РАС полезно для того, чтобы определить риск повторения заболевания в семье, причем не только у одной пары, но также у родителей в новой семье, у будущих братьев, сестер, у более отдаленных родственников.
В 2017 году Центр Genetico запустил программу «Genetico.
Аутизм» по изучению генетических форм аутизма среди россиян и снижению риска рождения детей с расстройствами аутистического спектра (РАС).
По данным на сентябрь 2018 года в лабораторию обратились семьи с 98 детьми: 17 девочками, 81 мальчиком. Всеми предусмотренными программой методами было пока обследовано 56 детей, для остальных обследование продолжается.
Одна из целей исследования заключалась в оценке эффективности различных лабораторных методов для выявления генетических причин аутизма.
Полученные данные показали, что проведение кариотипирования (анализ структурных и количественных аномалий хромосом) не принесло ни одного случая выявления причины РАС в исследуемой выборке. Это может быть связано как с низкой информативностью кариотипа для этой группы заболеваний, так и с особенностями выборки. Вероятно, на обследование по программе «Genetico.Аутизм» не попадает часть детей с наиболее тяжелыми синдромальными формами аутизма – например, аутизм при синдроме Дауна вообще-то не редкость, но поставить диагноз при синдроме Дауна часто удается еще в роддоме.
По числу выявленных мутаций метод полноэкзомного секвенирования (NGS) оказывается наиболее информативным и обгоняет метод ХМА (хромосомный микроматричный анализ).
В нескольких случаях выявленная мутация описана была в научной литературе как причина эпилептической энцефалопатии. Это логичный результат, так как эпилепсия и аутизм часто коморбидны, т.е. встречаются совместно.
Также интересны случаи, когда аутизм у ребенка возник как проявление аутосомно-рецессивного синдрома Коэна (риск повторения 25%) и несбалансированной транслокации, которая явилась следствием носительства одним из родителей сбалансированной хромосомной перестройки. В этой семье риск повторения проблем у следующего ребенка также высокий. С другой стороны, в нескольких семья было подтверждено, что ставшая причиной заболевания мутация возникла de novo и отсутствует в ДНК, выделенной из крови родителей – у таких семей риск повторения, наоборот, низкий, менее 4%.
Таким образом, генетическое обследование примерно в четверти случаев позволяет понять, высок или низок риск повторения аутизма в прошедшей обследование семье.
Причем если он высок, есть способы провести своевременную диагностику будущего ребенка, благодаря тому что найдена конкретная виновная в проблеме мутация.
Участие в программе «Genetico.Аутизм» особенно полезно семьям, где уже есть ребенок с РАС, которые планируют рождение еще одного ребенка.
Для снижения риска рождения ребенка с наследственным заболеванием семья может пройти во время ЭКО процедуру ПГТ (преимплантационное генетическое тестирование) на конкретный генетический вариант, определяющий повышенный риск болезни в семье. И выбрать для подсадки маме эмбрион, свободный от мутаций, приводящих к развитию заболевания. Для такого преимплантационного тестирования эмбрионов «причинный» генетический вариант необходимо знать заранее и разработать индивидуальную тест-систему для каждой семьи.
В настоящее время Центр Генетико продолжает работу по изучению генетических форм аутизма. В Центре разработан алгоритм генетического обследования пациентов с РАС. В лаборатории Генетико ведется активная работа по созданию и апробации тест-систем для проведения преимплантационного генетического тестирования нарушений, приводящих к РАС.
Набор в программу «Genetico.Аутизм» продолжается.
Ответы на часто задаваемые вопросы можно посмотреть на сайте https://autism.genetico.ru/faq/
Факторы риска аутизма: гены, окружающая среда и взаимодействие генов и окружающей среды
1. Американская психиатрическая ассоциация. Диагностическое и статистическое руководство по психическим расстройствам. 4-е изд. Вашингтон, округ Колумбия: Американская психиатрическая ассоциация; 1994 [Google Scholar]
2. Вайнтрауб К. Загадка распространенности: аутизм имеет значение. Природа. 2011; 479:22–24. [PubMed] [Google Scholar]
3. Hallmayer J., Cleveland S., Torres A., et al. Генетическая наследственность и общие факторы окружающей среды среди пар близнецов с аутизмом. Главный врач психиатрии. 2011;68:1095–1102. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
4. Мюле Р., Трентакост С.В., Рапин И. Генетика аутизма. Педиатрия. 2004; 113:e472–e486. [PubMed] [Google Scholar]
5.
Bolton P., Macdonald H., Pickles A., et al. Исследование семейной истории аутизма методом случай-контроль. J Детская психологическая психиатрия. 1994; 35: 877–900. [PubMed] [Google Scholar]
6. Bailey A., Le Couteur A., Gottesman I., et al. Аутизм как серьезное генетическое заболевание: данные британского исследования близнецов. Психомед. 1995; 25: 63–77. [PubMed] [Google Scholar]
7. Фолштейн С., Раттер М. Детский аутизм: генетическое исследование 21 пары близнецов. J Детская психологическая психиатрия. 1977; 18: 297–321. [PubMed] [Google Scholar]
8. Лихтенштейн П., Карлстром Э., Растам М., Гиллберг С., Анкарсатер Х. Генетика расстройств аутистического спектра и связанных с ними нервно-психических расстройств в детском возрасте. Am J Психиатрия. 2010; 167:1357–1363. [PubMed] [Академия Google]
9. Константино Дж.Н., Тодд Р.Д. Аутичные черты среди населения в целом: исследование близнецов. Arch General Психиатрия.
2003; 60: 524–530. [PubMed] [Google Scholar]
10. Рональд А., Хаппе Ф., Прайс Т.С., Барон-Коэн С., Пломин Р. Фенотипическое и генетическое совпадение между аутистическими чертами у крайних групп населения. J Am Acad Детская подростковая психиатрия. 2006; 45:1206–1214. [PubMed] [Google Scholar]
11. Рональд А., Ларссон Х., Анкарсатер Х., Лихтенштейн П. Двойное исследование симптомов аутизма в Швеции. Мол Психиатрия. 2011;16:1039–1047. [PubMed] [Google Scholar]
12. Хаппе Ф., Рональд А., Пломин Р. Время отказаться от единственного объяснения аутизма. Nat Neurosci. 2006; 9:1218–1220. [PubMed] [Google Scholar]
13. Константино Дж. Н. Количественный характер аутичных социальных нарушений. Педиатр Рез. 2011;69(5 часть 2):55R–62R. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
14. Себат Дж., Лакшми Б., Малхотра Д. и др. Сильная связь мутаций числа копий de novo с аутизмом. Наука. 2007; 316:445–449.
[Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
15. Marshall CR., Noor A., Vincent JB., et al. Структурная изменчивость хромосом при расстройствах аутистического спектра. Am J Hum Genet. 2008; 82: 477–488. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
16. O’Roak BJ., Deriziotis P., Lee C., et al. Секвенирование экзома при спорадических расстройствах аутистического спектра выявляет тяжелые мутации de novo. Нат Жене. 2011;43:585–589. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
17. Константино Дж. Н., Чжан Ю., Фрейзер Т., Абакки А. М., Лоу П. Рекуррентность братьев и сестер и генетическая эпидемиология аутизма. Am J Психиатрия. 2010; 167:1349–1356. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
18. Виркуд Ю.В., Тодд Р.Д., Абакки А.М., Чжан Ю., Константино Дж.Н. Семейная агрегация количественных признаков аутизма при множественном и простом аутизме. Am J Med Genet B Neuropsychiatr Genet. 2009; 150B: 328–334.
[Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
19. Jorde LB., Hasstedt SJ., Ritvo ER., et al. Комплексный сегрегационный анализ аутизма. Am J Hum Genet. 1991; 49: 932–938. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
20. Pickles A., Bolton P., Macdonald H., et al. Анализ латентного класса повторных рисков для сложных фенотипов с ошибкой выбора и измерения: исследование близнецов и семейной истории аутизма. Am J Hum Genet. 1995; 57: 717–726. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
21. Risch N., Spiker D., Lotspeich L., et al. Геномный скрининг аутизма: свидетельство мультилокусной этиологии. Am J Hum Genet. 1999; 65: 493–507. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
22. Szatmari P., Paterson AD., Zwaigenbaum L., et al. Картирование локусов риска аутизма с использованием генетического сцепления и хромосомных перестроек. Нат Жене. 2007; 39:319–328. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
23.
Wang K., Zhang H., Ma D., et al. Распространенные генетические варианты 5p14.1 связаны с расстройствами аутистического спектра. Природа. 2009; 459:528–533. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
24. Weiss LA., Arking DE., Daly MJ., Chakravarti A. Полногеномное сканирование сцепления и ассоциации выявило новые локусы аутизма. Природа. 2009; 461:802–808. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
25. Anney R., Klei L., Pinto D., et al. Полногеномное сканирование общих аллелей, влияющих на риск аутизма. Хум Мол Генет. 2010;19:4072–4082. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
26. Девлин Б., Мельхем Н., Родер К. Играют ли общие варианты роль в риске аутизма? Доказательства и теоретические размышления. Мозг Res. 2010;1380:78–84. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
27. Jamain S., Quach H., Betancur C., et al. Мутации Х-сцепленных генов, кодирующих нейролигины NLGN3 и NLGN4, связаны с аутизмом.
Нат Жене. 2003; 34:27–29. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
28. Laumonnier F., Bonnet-Brilhault F., Gomot M., et al. Сцепленная с Х-хромосомой умственная отсталость и аутизм связаны с мутацией гена NLGN4, члена семейства нейролигинов. Am J Hum Genet. 2004; 74: 552–557. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
29. Durand CM., Betancur C., Boeckers TM., et al. Мутации в гене, кодирующем синаптический каркасный белок SHANK3, связаны с расстройствами аутистического спектра. Нат Жене. 2007; 39:25–27. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
30. Gauthier J., Spiegelman D., Piton A., et al. Новая мутация de novo SHANK3 у пациентов с аутизмом. Am J Med Genet B Neuropsychiatr Genet. 2009; 150B: 421–424. [PubMed] [Google Scholar]
31. Moessner R., Marshall CR., Sutcliffe JS., et al. Вклад мутаций SHANK3 в расстройства аутистического спектра. Am J Hum Genet. 2007; 81:1289–1297.
[Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
32. Berkel S., Marshall CR., Weiss B., et al. Мутации в гене синаптического каркаса SHANK2 при расстройствах аутистического спектра и умственной отсталости. Нат Жене. 2010;42:489–491. [PubMed] [Академия Google]
33. Пинто Д., Пагнамента А.Т., Клей Л. и др. Функциональное влияние глобального изменения числа редких копий на расстройства аутистического спектра. Природа. 2010; 466:368–372. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
34. Гилман С.Р., Иосифов И., Леви Д., Ронемус М., Виглер М., Виткуп Д. Редкие варианты de novo, связанные с аутизмом, связаны с большим функциональным сеть генов, участвующих в формировании и функционировании синапсов. Нейрон. 2011; 70:898–907. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
35. Бен-Дэвид Э., Шифман С. Сети нейронных генов, затронутые распространенными и редкими вариантами расстройств аутистического спектра. Генетика PLoS.
2012;8:e1002556. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
36. Neale BM., Kou Y., Liu L., et al. Паттерны и частота экзонических мутаций de novo при расстройствах аутистического спектра. Природа. 2012; 485:242–245. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
37. O’Roak BJ., Deriziotis P., Lee C., et al. Секвенирование экзома при спорадических расстройствах аутистического спектра выявляет тяжелые мутации de novo. Нат Жене. 2012;44:471. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
38. Sanders SJ., Murtha MT., Gupta AR., et al. Мутации de novo, обнаруженные при секвенировании всего экзома, тесно связаны с аутизмом. Природа. В печати. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
39. Sanders SJ., Ercan-Sencicek AG., Hus V., et al. Множественные рецидивирующие CNV de novo, включая дупликации области синдрома Вильямса 7q11.23, тесно связаны с аутизмом. Нейрон. 2011; 70:863–685. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
40.
Kumar RA., KaraMohamed S., Sudi J., et al. Рецидивирующие микроделеции 16p11.2 при аутизме. Хум Мол Генет. 2008; 17:628–638. [PubMed] [Google Scholar]
41. Маккарти С.Э., Макаров В., Киров Г. и др. Микродупликации 16p11.2 связаны с шизофренией. Нат Жене. 2009; 41:1223–1227. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
42. Vassos E., Collier DA., Holden S., et al. Пенетрантность вариантов числа копий, связанных с шизофренией. Гум Мол Генет. 2010;19:3477–3481. [PubMed] [Google Scholar]
43. Weiss LA., Shen Y., Korn JM., et al. Связь между микроделецией и микродупликацией 16p11.2 и аутизмом. N Engl J Med. 2008; 358:667–675. [PubMed] [Google Scholar]
44. Gauthier J., Champagne N., Lafreniere RG., et al. Мутации de novo в гене, кодирующем синаптический каркасный белок SHANK3, у пациентов с установленной шизофренией. Proc Natl Acad Sci U S A. 2010;107:7863–7868. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
45.
Vrijenhoek T., Buizer-Voskamp JE., van der Stelt I., et al. Рецидивирующие CNV нарушают три гена-кандидата у пациентов с шизофренией. Am J Hum Genet. 2008; 83: 504–510. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
46. Need AC., Ge D., Weale ME., et al. Полногеномное исследование SNP и CNV при шизофрении. Генетика PLoS. 2009;5:e1000373. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
47. Elia J., Gai X., Xie HM., et al. Редкие структурные варианты, обнаруживаемые при синдроме дефицита внимания и гиперактивности, преимущественно связаны с генами развития нервной системы. Мол Психиатрия. 2010; 15:637–646. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
48. Girirajan S., Rosenfeld JA., Cooper GM., et al. Рекуррентная микроделеция 16p12.1 поддерживает модель двух поражений тяжелой задержки развития. Нат Жене. 2010;42:203–209. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
49. Leblond CS., Heinrich J.
, Delorme R., et al. Генетический и функциональный анализ мутаций SHANK2 предполагает множественную модель расстройств аутистического спектра. Генетика PLoS. 2012;8:e1002521. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
50. Vorstman JA., van Daalen E., Jalali GR., et al. Двойное попадание указывает на то, что DIAPh4 является геном риска аутизма. Мол Психиатрия. 2011; 16:442–451. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
51. Constantino JN., Lajonchere C., Lutz M., et al. Аутистические социальные нарушения у братьев и сестер детей с распространенными нарушениями развития. Am J Психиатрия. 2006; 163: 294–296. [PubMed] [Google Scholar]
52. Фомбонн Э. Эпидемиология аутистического расстройства и других распространенных нарушений развития. Дж. Клин Психиатрия. 2005; 66 (прил. 10): 3–8. [PubMed] [Google Scholar]
53. Барон-Коэн С., Ломбардо М.В., Ауен Б., Ашвин Э., Чакрабарти Б., Никмейер Р. Почему расстройства спектра аутизма чаще встречаются у мужчин? PLoS Биол.
2011;9:e1001081. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
54. Baird G., Simonoff E., Pickles A., et al. Распространенность расстройств аутистического спектра в когорте детей в Южной Темзе: Проект с особыми потребностями и аутизмом (SNAP). Ланцет. 2006; 368:210–215. [PubMed] [Google Scholar]
55. Chakrabarti S., Fombonne E. Первазивные нарушения развития у детей дошкольного возраста: подтверждение высокой распространенности. Am J Психиатрия. 2005; 162:1133–1141. [PubMed] [Google Scholar]
56. Betancur C. Этиологическая гетерогенность расстройств аутистического спектра: более 100 генетических и геномных нарушений, число которых продолжает расти. Мозг Res. 2011;1380:42–77. [PubMed] [Академия Google]
57. Скусе Д.Х. Переосмысление природы генетической уязвимости к расстройствам аутистического спектра. Тенденции Жене. 2007; 23:387–395. [PubMed] [Google Scholar]
58. Lundstrom S., Chang Z., Rastam M.
, et al. Расстройства аутистического спектра и аутоподобные черты: схожая этиология в крайнем случае и нормальная вариация. Arch General Психиатрия. 2012; 69:46–52. [PubMed] [Google Scholar]
59. Kim YS., Leventhal BL., Koh YJ., et al. Распространенность расстройств аутистического спектра в общей выборке населения. Am J Психиатрия. 2011; 168:904–912. [PubMed] [Google Scholar]
60. Следователи. AaDDMNSYP. Сеть мониторинга распространенности расстройств аутистического спектра, аутизма и отклонений в развитии, 14 сайтов. США, 2008 г. MMWR Surveill Summ. 2012; 61:1–19. [PubMed] [Google Scholar]
61. Brugha TS., McManus S., Bankart J., et al. Эпидемиология расстройств аутистического спектра у взрослых в Англии. Arch General Психиатрия. 2011;68:459–465. [PubMed] [Google Scholar]
62. Кинг М., Бирман П. Диагностические изменения и рост распространенности аутизма. Int J Эпидемиол. 2009; 38:1224–1234. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
63.
Fombonne E. Эпидемиология первазивных нарушений развития. Педиатр Рез. 2009; 65: 591–598. [PubMed] [Google Scholar]
64. Гупта С., Аггарвал С., Рашанраван Б., Ли Т. Th2- и Th3-подобные цитокины в CD4+ и CD8+ Т-клетках при аутизме. J Нейроиммунол. 1998; 85: 106–109. [PubMed] [Google Scholar]
65. Сингх В.К., Уоррен Р., Аверетт Р., Газиуддин М. Циркулирующие аутоантитела к белкам нейронов и глиальных филаментов при аутизме. Педиатр Нейрол. 1997; 17:88–90. [PubMed] [Google Scholar]
66. Эшвуд П., Корбетт Б.А., Кантор А., Шульман Х., Ван де Уотер Дж., Амарал Д.Г. В поисках клеточных иммунофенотипов в крови детей с аутизмом. PLoS Один. 2011;6:e19299. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
67. Варгас Д.Л., Нашимбене К., Кришнан К., Циммерман А.В., Пардо К.А. Нейроглиальная активация и нейровоспаление в головном мозге пациентов с аутизмом. Энн Нейрол. 2005; 57:67–81. [PubMed] [Google Scholar]
68.
Morgan JT., Chana G., Pardo CA., et al. Активация микроглии и повышенная плотность микроглии наблюдаются в дорсолатеральной префронтальной коре при аутизме. Биол Психиатрия. 2010;68:368–376. [PubMed] [Google Scholar]
69. Voineagu I., Wang X., Johnston P., et al. Транскриптомный анализ аутичного мозга выявляет конвергентную молекулярную патологию. Природа. 2011; 474:380–384. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
70. Chahrour M., Jung SY., Shaw C., et al. MeCP2, ключевой фактор неврологических заболеваний, активирует и репрессирует транскрипцию. Наука. 2008; 320:1224–1229. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
71. Ворстман Дж. А., Стаал В. Г., ван Даален Э., ван Энгеланд Х., Хохстенбах П. Ф., Франке Л. Идентификация новых областей-кандидатов на аутизм посредством анализа сообщили о цитогенетических аномалиях, связанных с аутизмом. Мол Психиатрия. 2006; 11:18–28. [PubMed] [Google Scholar]
72.
Bremer A., Giacobini M., Nordenskjold M., et al. Скрининг изменений количества копий в локусах, связанных с расстройствами аутистического спектра, с помощью двухцветной мультиплексной амплификации зонда, зависящей от лигирования. Am J Med Genet B Neuropsychiatr Genet. 2010; 153B: 280–285. [PubMed] [Google Scholar]
73. Skuse DH., James RS., Bishop DV., Coppin B., Dalton P., Aamodt-Leeper G., Bacarese-Hamilton M., Creswell C., McGurk R. , Джейкобс, Пенсильвания. Доказательства синдрома Тернера импринтированного Х-сцепленного локуса, влияющего на когнитивную функцию. Природа. 1997; 387:705–708. [PubMed] [Google Scholar]
74. Мохаммад Н.С., Джайн Дж.М., Чинтакинди К.П., Сингх Р.П., Найк У., Акелла Р.Р. Аберрации в пути метаболизма фолиевой кислоты и измененная восприимчивость к аутизму. Психиатр Жен. 2009; 19:171–176. [PubMed] [Google Scholar]
75. Liu X., Solehdin F., Cohen IL., et al. Популяционные и семейные исследования связывают ген MTHFR с идиопатическим аутизмом в простых семьях.
J Расстройство, связанное с аутизмом. 2011;41:938–944. [PubMed] [Google Scholar]
76. Нгуен А., Раух Т.А., Пфайфер Г.П., Ху В.В. Глобальное профилирование метилирования лимфобластоидных клеточных линий выявляет эпигенетический вклад в расстройства аутистического спектра и новый ген-кандидат на аутизм, RORA, белковый продукт которого снижен в аутичном мозге. FASEB J. 2010; 24:3036–3051. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
77. Fernandez-Gonzalez R., Moreira P., Bilbao A., et al. Долгосрочное влияние культивирования in vitro эмбрионов мышей с сывороткой на экспрессию мРНК генов импринтинга, развитие и поведение. Proc Natl Acad Sci USA. 2004; 101:5880–5885. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
78. Hvidtjorn D., Schieve L., Schendel D., Jacobsson B., Svaerke C., Thorsen P. Детский церебральный паралич, расстройства аутистического спектра и задержка развития в дети, рожденные после искусственного оплодотворения: систематический обзор и метаанализ.
Arch Pediatr Adolesc Med. 2009; 163:72–83. [PubMed] [Google Scholar]
79. Wakefield AJ., Murch SH., Anthony A., et al. Подвздошно-лимфоидно-узелковая гиперплазия, неспецифический колит и первазивное нарушение развития у детей. Ланцет. 1998; 351:637–641. [PubMed] [Google Scholar]
80. Паркер С.К., Шварц Б., Тодд Дж., Пикеринг Л.К. Вакцины, содержащие тимеросал, и расстройство аутистического спектра: критический обзор опубликованных исходных данных. Педиатрия. 2004; 114:793–804. [PubMed] [Google Scholar]
81. Гарденер Х., Шпигельман Д., Бука С.Л. Пренатальные факторы риска аутизма: комплексный метаанализ. Бр.Дж. Психиатрия. 2009; 195:7–14. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
82. Smith SE., Li J., Garbett K., Mirnics K., Patterson PH. Активация материнского иммунитета изменяет развитие мозга плода посредством интерлейкина-6. Дж. Неврологи. 2007; 27:10695–10702. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
83.
Гарденер Х., Шпигельман Д., Бука С.Л. Перинатальные и неонатальные факторы риска аутизма: комплексный метаанализ. Педиатрия. 2011; 128:344–355. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
84. Atladottir HO., Thorsen P., Ostergaard L., et al. Материнская инфекция, требующая госпитализации во время беременности и расстройства аутистического спектра. J Расстройство разработчиков, страдающих аутизмом. 2010;40:1423–1430. [PubMed] [Google Scholar]
85. Пинто-Мартин Дж.А., Леви С.Е., Фельдман Дж.Ф., Лоренц Дж.М., Панет Н., Уитакер А.Х. Распространенность расстройств аутистического спектра у подростков, родившихся с массой тела менее 2000 граммов. Педиатрия. 2011; 128:883–891. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
86. Zwaigenbaum L., Szatmari P., Jones MB., et al. Осложнения беременности и родов при аутизме и предрасположенность к более широкому фенотипу аутизма. J Am Acad Детская подростковая психиатрия. 2002; 41: 572–579.
[PubMed] [Google Scholar]
87. Larsson HJ., Eaton WW., Madsen KM., et al. Факторы риска аутизма: перинатальные факторы, психиатрический анамнез родителей и социально-экономический статус. Am J Эпидемиол. 2005;161:916–25; обсуждение 926-928. [PubMed] [Google Scholar]
88. Гранджордж М., Хаусбергер М., Торджман С., Дело М., Лазартиг А., Лемонье Э. Факторы окружающей среды влияют на развитие речи у детей с расстройствами аутистического спектра. PLoS Один. 2009;4:e4683. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
89. Magnusson C., Rai D., Goodman A., et al. Миграция и расстройство аутистического спектра: популяционное исследование. Бр.Дж. Психиатрия. 2012; 201:109–115. [PubMed] [Google Scholar]
90. Rasalam AD., Hailey H., Williams JH., et al. Характеристики фетального противосудорожного синдрома, связанного с аутистическим расстройством. Dev Med Детская неврология. 2005; 47: 551–555. [PubMed] [Академия Google]
91.
Kolozsi E., Mackenzie RN., Roullet FI., deCatanzaro D., Foster JA. Пренатальное воздействие вальпроевой кислоты приводит к снижению экспрессии нейролигина 3 молекулы синаптической адгезии у мышей. Неврология. 2009; 163:1201–1210. [PubMed] [Google Scholar]
92. Andrade SE., Raebel MA., Brown J., et al. Использование антидепрессантов во время беременности: многоцентровое исследование. Am J Акушер-гинеколог. 2008;198:194e1–e5. [PubMed] [Google Scholar]
93. Кроен Л.А., Гретер Дж.К., Йошида К.К., Одоули Р., Хендрик В. Использование антидепрессантов во время беременности и расстройств детского спектра аутизма. Главный врач психиатрии. 2011;68:1104–1112. [PubMed] [Google Scholar]
94. Ландриган П.Дж. Что вызывает аутизм? Изучение вклада окружающей среды. Curr Opin Pediatr. 2010;22:219–225. [PubMed] [Google Scholar]
95. D’Amelio M., Ricci I., Sacco R., et al. Варианты гена параоксоназы связаны с аутизмом в Северной Америке, но не в Италии: возможна региональная специфичность взаимодействия генов с окружающей средой.
Мол Психиатрия. 2005; 10:1006–1016. [PubMed] [Академия Google]
96. Glasson EJ., Bower C., Petterson B., de Klerk N., Chaney G., Hallmayer JF. Перинатальные факторы и развитие аутизма: популяционное исследование. Arch General Психиатрия. 2004; 61: 618–627. [PubMed] [Google Scholar]
97. Хантер Дж.В., Маллен Г.П., Макманус Дж.Р., Хизерли Дж.М., Дьюк А., Рэнд Дж.Б. Мутанты C. elegans с дефицитом нейролигина имеют дефицит сенсорной обработки и гиперчувствительны к окислительному стрессу и токсичности ртути. Dis Model Mech. 2010;3:366–376. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
98. Fischer M., Reuter J., Gerich FJ., et al. Повышенная восприимчивость к гипоксии в срезах гиппокампа мышиной модели синдрома Ретта. J Нейрофизиол. 2009; 101:1016–1032. [PubMed] [Google Scholar]
99. Curristin SM., Cao A., Stewart WB., et al. Нарушение синаптического развития в гипоксическом мозге новорожденного. Proc Natl Acad Sci U S A.
2002;99:1 5729–1 5734. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
100. Melke J., Goubran Botros H., Chaste P., et al. . Аномальный синтез мелатонина при расстройствах аутистического спектра. Мол Психиатрия. 2008; 13:90–98. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
101. Tordjman S., Anderson GM., Pichard N., Charbuy H., Touitou Y. Ночная экскреция 6-сульфатоксимелатонина у детей и подростков с аутистическим расстройством. Биол Психиатрия. 2005; 57: 134–138. [PubMed] [Google Scholar]
102. Simonneaux V., Ribelayga C. Генерация эндокринного сообщения мелатонина у млекопитающих: обзор сложной регуляции синтеза мелатонина норэпинефрином, пептидами и другими трансмиттерами пинеальной железы. Pharmacol Rev. 2003; 55:325–395. [PubMed] [Google Scholar]
103. Jockers R., Maurice P., Boutin JA., Delagrange P. Мелатониновые рецепторы, гетеродимеризация, передача сигнала и сайты связывания: что нового? Бр Дж.
Фармакол. 2008; 154:1182–1195. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
104. Gitto E., Pellegrino S., Gitto P., Barberi I., Reiter RJ. Окислительный стресс новорожденных в пре- и постнатальном периоде и клиническая полезность мелатонина. J Рез. шишковидной железы. 2009; 46:128–139. [PubMed] [Google Scholar]
105. Olivier P., Fontaine RH., Loron G., et al. Мелатонин способствует созреванию олигодендроглии поврежденного белого вещества у новорожденных крыс. PLoS Один. 2009;4:e7128. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
106. Ehninger D., Sano Y., de Vries PJ., et al. Активация гестационного иммунитета и гаплонедостаточность Tsc2 совместно нарушают выживание плода и могут нарушать социальное поведение взрослых мышей. Мол Психиатрия. 2012;17:62–70. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
107. Абазян Б., Номура Дж., Каннан Г. и др. Пренатальное взаимодействие мутантного DISC1 и активации иммунной системы вызывает взрослую психопатологию.
Биол Психиатрия. 2010;68:1172–1181. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
108. Duncan LE., Keller MC. Критический обзор первых 10 лет исследований взаимодействия генов-кандидатов с окружающей средой в психиатрии. Am J Психиатрия. 2011; 168:1041–1049. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
109. Landrigan PJ., Trasande L., Thorpe LE., et al. Национальное детское исследование: 21-летнее проспективное исследование 100 000 американских детей. Педиатрия. 2006; 118:2173–2186. [PubMed] [Google Scholar]
110. Stoltenberg C., Schjolberg S., Bresnahan M., et al. Когорта рождения аутистов: парадигма исследований синхронизации генов и окружающей среды. Мол Психиатрия. 2010; 15:676–680. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
111. Nijmeijer JS., Hartman CA., Rommelse NN., et al. Факторы перинатального риска, взаимодействующие с катехол-О-метилтрансферазой и геном переносчика серотонина, предсказывают симптомы РАС у детей с СДВГ.
J Детская психологическая психиатрия. 2010;51:1242–1250. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
112. Girirajan S., Brkanac Z., Coe BP., et al. Относительное бремя крупных CNV на ряд фенотипов развития нервной системы. Генетика PLoS. 2011;7:e1002334. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
113. Леви Д., Ронемус М., Ямром Б. и др. Редкие de novo и передаваемые вариации числа копий при расстройствах аутистического спектра. Нейрон. 70:886–897. [PubMed] [Google Scholar]
114. Glessner JT., Wang K., Cai G., et al. Изменчивость числа копий всего генома аутизма выявляет гены убиквитина и нейронов. Природа. 2009; 459:569–573. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
115. Bucan M., Abrahams BS., Wang K., et al. Полногеномный анализ экзонических вариантов числа копий в семейном исследовании указывает на новые гены предрасположенности к аутизму. Генетика PLoS. 2009;5:e1000536. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
116.
Morrow EM., Yoo SY., Flavell SW., et al. Выявление локусов и генов аутизма путем отслеживания недавних общих предков. Наука. 2008; 321:218–223. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
117. Christian SL., Brune CW., Sudi J., et al. Новые субмикроскопические хромосомные аномалии, обнаруженные при расстройствах аутистического спектра. Биол Психиатрия. 2008; 63:1111–1117. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
118. Jacquemont ML., Sanlaville D., Redon R., et al. Сравнительная геномная гибридизация на основе массивов позволяет выявить высокую частоту скрытых хромосомных перестроек у пациентов с синдромальными расстройствами спектра аутизма. J Med Genet. 2006; 43:843–849. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
Генетические исследования проливают свет на «почему» аутизма 18, 2022
Перепечатки
Автор и научный руководитель СПАРК Памела Феличиано с Диланом. Предоставлено Памелой Фелисиано Был достаточно туманный день, когда моему сыну Дилану в возрасте двух лет, семи месяцев и шестнадцати дней поставили диагноз аутизм.
Доктор был чутким, но серьезным, когда она сказала, что у него были «симптомы, соответствующие диагнозу аутистического спектра».
И, добавила она, Дилану потребуется 40 часов в неделю интенсивной индивидуальной образовательной терапии в течение как минимум нескольких лет.
«Почему?» был единственным ответом, который я мог собрать на эту бомбу.
реклама
В тот день в 2007 г. многие из «почему» этого состояния не были хорошо поняты. Было известно, что небольшое количество генов вовлечено в часто встречающиеся состояния, такие как синдром ломкой Х-хромосомы и синдром Ретта, но они объясняли лишь крошечную часть доля от общего числа людей с аутизмом. В то время исследования близнецов показали, что на генетические факторы приходится от 60 до 90% случаев. Но если аутизм был в значительной степени генетическим, то где были остальные гены?
В ответе на этот важный вопрос достигнут значительный прогресс.
реклама
Многое известно о генетических основах аутизма и степени его гетерогенности.
На сегодняшний день ученые идентифицировали более 200 генов, участвующих в аутизме и подобных нарушениях развития нервной системы. Большинство этих генов приводят к аутизму в первую очередь через варианты de novo — варианты, которые являются новыми для человека и отсутствуют у их родителей. Понимание того, что делают эти гены и как они функционируют в мозге, представляет собой основополагающий шаг к пониманию биологии основных симптомов аутизма, чтобы определить пути к более эффективным методам лечения.
В течение последних шести лет я работал с командой над созданием SPARK, исследования, проведенного при поддержке Фонда Саймонса, в ходе которого был собран крупнейший на сегодняшний день набор данных секвенирования аутизма: 35 000 человек с этим заболеванием, а также тысячи их родителей и братья и сестры. Помимо выявления растущего числа генов, участвующих в аутизме, исследование также больше узнает о видах генетических вариантов, которые вызывают аутизм во многих его формах. Вырисовывающаяся картина представляет собой гетерогенное состояние, которое у каждого человека разное, потому что вовлеченные генетические факторы различаются у каждого человека.
В новом исследовании, опубликованном в журнале Nature Genetics в четверг, команда SPARK изучила более 42 000 человек с аутизмом (люди из SPARK плюс ранее опубликованные генетические данные) и впервые в области генетики аутизма выявила четыре гена, связанных с аутизмом, которые в основном связаны с аутизмом. из-за
Эти результаты показывают, что, хотя варианты потери функции в этих четырех генах не всегда приводят к аутизму — они присутствуют у родителей и некоторых братьев и сестер без аутизма — они наследуются в большей степени, чем ожидалось, у людей с аутизмом и, следовательно, способствуют развитию аутизма. к условию.
Высокая конкордантность аутизма в наборах однояйцевых близнецов подтверждает гипотезу о том, что существуют наследственные генетические варианты, которые приводят к аутизму, в дополнение к хорошо установленным вариантам de novo, но до сих пор никому не удавалось их систематически идентифицировать.
Выявленные нами наследственные варианты не всегда вызывают аутизм, поэтому мы предположили, что люди с аутизмом, у которых есть эти наследственные генетические варианты, вероятно, не так склонны к дополнительным когнитивным нарушениям, особенно по сравнению с людьми с аутизмом с de novo вариантами сильного воздействия. Пока что наши данные убедительно подтверждают эту гипотезу.
Мы также обнаружили, что 70% аутизма, вызванного вариантами de novo, можно объяснить уже обнаруженными генами. Другими словами, уже идентифицированные гены объясняют 70% случаев аутизма, приписываемых вариантам de novo — значительный прогресс с тех пор, как в 2007 году Дилану был поставлен диагноз. Наше исследование показывает, насколько важно продолжать узнавать больше о генетике аутизм, особенно потому, что мы думаем, что новые унаследованные варианты начинают объяснять другую часть спектра аутизма, чем варианты de novo.
Три других исследования, недавно опубликованные в журнале Nature Genetics, в которых использовались данные SPARK, помогают уточнить то, что известно о генетике аутизма по всему спектру.
В двух других исследованиях изучалось влияние множественных генетических факторов на расстройства аутистического спектра, и было показано, что большое разнообразие клинических проявлений у людей с разным спектром можно объяснить комбинациями генетических факторов, которые они несут.
Хотя исследователям еще предстоит определить полную картину молекул головного мозга и путей, лежащих в основе аутизма, эти новые исследования показывают, что диапазон тяжести по всему спектру аутизма может быть приписан множеству генетических вариантов. Как всегда в науке, многое еще предстоит узнать.
Мои коллеги и я подсчитали, что в исследовании SPARK должно быть задействовано более 100 000 человек с аутизмом, а также столько их родителей, братьев и сестер, сколько мы сможем привлечь, чтобы лучше понять биологию аутизма во всем спектре. В него также должны входить представители разных национальностей, чтобы никто не был забыт.
Возможно, я никогда не узнаю, почему Дилан любит определенного Говарда Джонсона на Нью-Йоркском шоссе, но, возможно, когда-нибудь удастся понять биологические процессы, которые приводят к интенсивным повторяющимся интересам, которые мешают его способности осваивать важные жизненные навыки. Это понимание может в конечном итоге привести к более эффективным способам помочь Дилану и таким людям, как он, полностью реализовать свой потенциал для независимой и полноценной жизни.
Я надеюсь, что в будущем каждый, у кого диагностирован аутизм, получит более четкие прогнозы и лучшее лечение, основанное на глубоком понимании генетики и молекулярной биологии аутизма.
