Соматические изменения: Недопустимое название — Викисловарь

Соматические нарушения при алкоголизме — Психические расстройства в общей медицине №03 2008

Большинство хронических заболеваний человека являются в большей или меньшей степени по своей природе психосоматическими (исключение представляют травмы, несчастные случаи, случайные отравления и инфекции). Психическая составляющая участвует в патогенезе бронхиальной астмы, артериальной гипертонии и гипотонии, гастрита, язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, синдрома раздраженной толстой кишки, язвенного колита, сахарного диабета, нервной анорексии, злоупотреблений психоактивными веществами. Среди последних особое место занимает алкоголизм. На ранних этапах естественного течения болезнь носит характер преимущественно психического расстройства и нарушений поведения, в дальнейшем приобретает все больший соматический компонент, который начинает сужать перспективы полноценной социально-трудовой реабилитации, увеличивать риски инвалидизации и смерти. По данным отечественных исследований, соматические осложнения алкоголизма могут быть прямой или косвенной причиной примерно 500 тыс. летальных исходов населения РФ в год [1].

Целью настоящей публикации является освещение с современных позиций основных соматических нарушений при алкоголизме и подходов к их своевременной диагностике.

Поражения сердца и сосудов
Алкогольное поражение сердца
Под алкогольным поражением сердца (АПС) понимают заболевание, возникающее на фоне хронической алкогольной интоксикации (ХАИ) и сопровождающееся органическими и функциональными изменениями в миокарде. Термин АПС широко используется в отечественной и зарубежной литературе, наиболее полно отражает смысл заболевания и применим ко всем его стадиям. В МКБ-10 поражение миокарда при ХАИ определяется как алкогольная кардиомиопатия. Алкогольная кардиомиопатия относится к вторичным дилатационным кардиомиопатиям. Клинически проявляется недостаточностью кровообращения по обоим кругам, которое возникает на фоне падения сократительной способности миокарда и расширения камер сердца. Возникновение этих изменений связано с токсическим действием этанола и ацетальдегида на сократительную способность миокарда. Алкогольная кардиомиопатия может рассматриваться как стадия развернутого клинического проявления АПС. Почти у трети пациентов с ХАИ имеются нарушения в работе сердца; считается, что у большей части из них развивается картина АПС. Около 36% всех дилатационных кардиомиопатий имеют алкогольную природу. Та и или иная степень поражения миокарда возникает у всех регулярных потребителей алкоголя. В то же время скорость и тяжесть изменений миокарда зависит, вероятнее всего, от ферментных особенностей каждого индивидуума по метаболизации алкоголя и ацетальдегида и различий генетически детерминированного ответа на повреждающее действие этанола и его метаболитов [2, 3].

В клинической картине АПС принято выделять две стадии. Первая стадия – преклиническая, или латентная, – характеризуется отсутствием каких-либо выраженных проявлений заболевания, вторая – появлением развернутой клинической картины поражения миокарда [4].
Асимптомная стадии АПС не имеет четкой клинической картины, так как, с одной стороны, изменения миокарда в этот период выражены незначительно, с другой – еще не произошел срыв компенсаторных механизмов организма. Типичными симптомами на данной стадии заболевания являются: повышенная утомляемость, слабость, потливость, сердцебиение, перебои и боли в области сердца. Преимущественно эти симптомы появляются или усиливаются на следующий день после алкогольного эксцесса. Причиной является действие ацетальдегида, который активизирует симпатическую нервную систему и вызывает гиперкатехоламинемию, что характеризуется определенной вегетативной симптоматикой. В то же время данные симптомы на определенном этапе заболевания могут приобретать самостоятельное значение и провоцироваться не только приемом алкоголя, но и физической/психоэмоциональной нагрузкой. По мере прогрессирования заболевания они сохраняются более длительное время и полный регресс их не наступает даже на фоне абстиненции. При объективном обследовании больных на данной стадии АПС выявляется тахикардия при небольшой нагрузке, умеренное расширение границ сердца, ослабление I тона на верхушке, повышение диастолического артериального давления (АД). На ЭКГ при асимптомной АПС выявляется синусовая тахикардия, предсердная и желудочковая экстрасистолия, пароксизмы мерцания предсердий. Выявляются также изменения конечной части желудочкого комплекса в виде остроконечного зубца Т, который впоследствии может уменьшаться и становиться сглаженным. Отмечаются нарушения внутрижелудочковой проводимости. При эхокардиографии (ЭхоКГ) определяется увеличение конечно-систолического, конечно-диастолического размера, времени изоволюмического расслабления, повышается конечно-диастолическое давление в левом желудочке, снижается фракция выброса [5, 6].
Симптоматическая стадия АПС характеризуется появлением развернутой клинической картины заболевания. Нарастают такие проявления левожелудочковой недостаточности, как одышка и сердцебиение, которые появляются не только при нагрузке, но и в покое. Прогрессирует общая слабость. Мерцание предсердий из пароксизмального может переходить в постоянную форму. Боли в сердце на этом этапе АПС не характерны и основным проявлением заболевания является быстрое развитие явлений недостаточности кровообращения на фоне алкогольного эксцесса или через какое-то время после него. При объективном обследовании выявляются значительное расширение границ сердца в обе стороны, тахикардия в покое, может отмечаться мерцание предсердий, выраженное ослабление I тона, ритм галопа, отеки нижних конечностей, увеличение печени, асцит [7]. Изменения на ЭКГ становятся более выраженными. Отмечаются признаки гипертрофии миокарда левого желудочка, мерцание предсердий становится постоянным. Развиваются блокады ножек пучка Гиса, преимущественно левой. Возможно развитие и других более серьезных и сложных нарушений ритма и проводимости. У больных с АПС возможно также появление на ЭКГ патологических зубцов Q. Чаще они бывают глубокими, ширина не превышает 3–4 мм. Их развитие связано с участками некоронарогенного некроза в миокарде и не является следствием ишемической болезни сердца (ИБС). При ЭхоКГ отмечается расширение всех камер сердца, иногда очень выраженное, уменьшение толщины стенок миокарда левого желудочка, диффузная гипокинезия миокарда, значительное снижение фракции выброса [8].

В РФ до сих пор также используется деление АПС на три формы: “классическую”, “квазиишемическую”, аритмическую. Данная классификация в 70-е годы прошлого столетия была предложена Е.М.Тареевым и А.С.Мухиным. Под “классической” формой понимают развитие у больного на начальном этапе сердцебиения, болей в области сердца ноющего или колющего характера с развитием в последующем клиники сердечной недостаточности. “Квазиишемическая” форма характеризуется стенокардитическими болями в области сердца или за грудиной и признаками повреждения миокарда на ЭКГ. У больных с данной формой АПС после алкогольного эксцесса развиваются жгучие, сжимающие боли в области сердца или за грудиной, которые могут длиться часами, сохраняться как в покое, так и при физической нагрузке, не отмечается эффект от нитроглицерина. Данные боли развиваются в связи с нарушением окислительно-восстановительных процессов в миокарде, что приводит к развитию гипоксии в нем, накоплению недоокисленных продуктов и раздражению нервных окончаний. На ЭКГ выявляется подъем или депрессия сегмента ST, формирование отрицательного зубца Т. Данные изменения носят в основном диффузный характер и характеризуются быстрой динамикой. По данным ЭхоКГ, не выявляется локальное снижение сократительной способности миокарда. При коронарографии изменений в коронарных артериях не отмечается. Аритмическая форма проявляется различными нарушениями ритма и проводимости миокарда, которые развиваются после алкогольного эксцесса. Пароксизмальные нарушения ритма или преходящие блокады часто являются единственными проявлениями АПС у больных с данной формой течения болезни. Характерно восстановление нарушенного ритма или проводимости на фоне абстиненции. В англоязычной литературе аналогом аритмической формы АПС является так называемый синдром праздничного сердца [9].

Нарушение ритма и проводимости
ХАИ сопровождается развитием различных нарушений ритма, из которых наиболее частым является синусовая тахикардия. Выявляются также различные предсердные и желудочковые нарушения ритма. Среди предсердных нарушений ритма отмечается предсердная экстрасистолия, а также пароксизмальные нарушения ритма – наджелудочковая тахикардия, трепетание предсердий, мерцание предсердий. Среди желудочковых нарушений ритма у пациентов с ХАИ наиболее частым является экстрасистолия. В то же время, по современным представлениям, у больных, злоупотребляющих алкоголем, возможно развитие желудочковых тахиаритмий – желудочковой тахикардии, фибрилляции желудочков. Эти угрожающие жизни нарушения ритма могут приводить к внезапной сердечной смерти. Среди нарушений проводимости наиболее часто возникают неполная или полная блокада правой и левой ножек пучка Гиса, реже – атриовентрикулярная блокада [9].

Морфологической основой для возникновения нарушений ритма при ХАИ являются дистрофические, а также некротические процессы в миокарде. Гипертрофия (и, видимо, в большей степени дилатация полостей миокарда), а также снижение сократительной способности миокарда являются факторами, способствующими развитию различных нарушений ритма. Доказано, что расширение полости левого предсердия более 4 см повышает вероятность возникновения пароксизмов мерцания предсердий [10]. Важным в генезе нарушений ритма является снижение уровня таких электролитов, как магний и калий, а также фосфатов [11]. По данным рабочей группы по внезапной сердечной смерти Европейского общества кардиологов (2001 г.) [12], повышение уровня активности симпатического отдела вегетативной нервной системы, гиперкатехоламинемия и другие изменения гормональной активности являются модулирующим фактором, способствующим возникновению аритмий.
В клинической картине болезни обычно устанавливается четкая связь возникновения нарушений ритма с предшествующим ему алкогольным эксцессом. Данная связь обычно прослеживается и самим пациентом. Однако даже при наличии признаков ХАИ необходимо исключать другие причины возникновения нарушений ритма (в первую очередь ИБС, пороки сердца, кардиомиопатии, миокардиты, пролапс митрального клапана, тиреотоксикоз и др.). Алкоголь может способствовать реализации аритмогенного потенциала этих болезней. На начальном этапе нарушения ритма носят “доброкачественный” характер. Обычно восстановление ритма происходит на фоне абстиненции, применения дезинтоксикационной, электролитной и метаболической терапии. Отказ от употребления алкоголя может приводить к прекращению возникновения нарушении ритма. В далеко зашедшей стадии АПС при формировании выраженной дилатации полостей сердца и снижении сократительной способности миокарда нарушения ритма могут усиливаться как количественно, так и качественно. Возрастает количество экстрасистол за сутки и их разнообразие. Пароксизмальные нарушения ритма все чаще рецидивируют и хуже восстанавливаются и в итоге могут переходить в постоянную форму [13].

Алкогольная гипертония
Гипертония является ведущим фактором риска развития ИБС, нарушений мозгового кровообращения, гипертонического сердца и сердечной недостаточности. Среди причин, вызывающих повышение АД, злоупотребление алкоголем занимает далеко не последнее место. По различным данным, от 5 до 30% всех артериальных гипертензий вызвано избыточным употреблением алкоголя [14]. Связь алкоголя и гипертонии известна с начала прошлого века. Употребление алкоголя отнесено в группу основных факторов риска артериальной гипертензии наряду с ожирением и потреблением соли [15]. Также выявлен различный характер зависимости между повышением АД и употреблением алкоголя. Во многих исследованиях установлен пороговый характер зависимости. Повышение АД начинается при употреблении определенной дозы алкоголя. Разброс этих цифр в разных исследованиях высок, но минимальная пороговая доза составляет около 25 г чистого этанола [16]. Были выявлены линейный, или J-образный, и нелинейный, или U-образный, характер зависимости. Для линейной зависимости характерно повышение АД при увеличении дозы употребляемого алкоголя [17]. Нелинейная же зависимость сопровождается снижением АД у умеренно пьющих по сравнению с непьющими и его повышением у злоупотребляющих алкоголем [18]. В некоторых исследованиях линейный характер зависимости был установлен для мужчин, в то время как для женщин – нелинейный. Злоупотребление алкоголем приводит к повышению как систолического, так и диастолического АД. У мужчин отмечено прекращение роста АД при достижении определенной дозы алкоголя [19]. Влияния характера употребляемого напитка на артериальную гипертензию практически не отмечается. В то же время отмечено, что равномерное употребление алкоголя в течение недели в меньшей степени способствует повышению АД, чем эпизодическое и зачастую “ударное” его употребление в конце недели [20]. Последний тип потребления характерен для многих популяций, в том числе и для российской. Различные данные также говорят об обратимости алкогольной гипертонии при стойкой абстиненции [21, 22].
Патогенетические механизмы артериальной гипертензии недостаточно изучены. Происходит активизация механизмов, отвечающих за повышение АД в организме и снижение активности депрессорных механизмов. Сначала это может быть простое нарушение их баланса, затем – патологическая перестройка. Известно, что ацетальдегид повышает уровень кортикостероидов и катехоламинов в крови, в первую очередь норадреналина, что вызывает повышение периферического сопротивления. Гиперкатехоламинемия приводит к пролиферации эндотелиальных клеток в сосудах и капиллярах, что сопровождается утолщением их стенок. Кортикостероиды, с одной стороны, потенцируют действие катехоламинов, с другой – способствуют задержке натрия и воды. При ХАИ выявляется также повышение активности ангиотензинпревращающего фермента, что приводит к повышенному образованию ангиотензина II – одного из самых мощных прессорных агентов. Экспериментально выявлено, что при хроническом потреблении этанола происходит уменьшение содержания внутриклеточного магния и увеличение кальция в клетках гладкой мускулатуры сосудов и вен. Перегрузка мышечного слоя сосудов кальцием приводит к их спазму. Этанол потенцирует высвобождение из эндотелия оксида азота (NO), оказывающего выраженный вазодилатирующий эффект. При ХАИ повреждение эндотелия свободными радикалами может также приводить к снижению синтеза и высвобождению закиси азота. В то же время имеются указания на то, что свободные радикалы могут оказывать прямое действие на сосуды и вызывать вазоконстрикцию [23].
Клинически повышение АД возникает как на фоне приема, так и в период элиминации алкоголя и может сохраняться в течение нескольких суток. Конкретные особенности могут зависеть от генотипа, стадии болезни, количества выпитого алкоголя и стиля его употребления. Отмечается повышение АД до 180/100–160/90 мм рт. ст., стойкая тахикардия до 100–110 уд/мин в покое, головная боль, головокружение, тошнота, гиперемия лица, гипергидроз, тремор рук, нарушение координационных проб. Объективно такие признаки гипертрофии миокарда, как усиление верхушечного толчка, расширение границ влево, обычно не выявляются. При осмотре глазного дна регистрируется расширение вен, незначительное сужение артерий. Характерно постепенное снижение АД в течение нескольких дней после алкогольного эксцесса.
На начальном этапе болезни АД имеет нестойкий характер и нормализуется самостоятельно, практически без применения лекарств. При длительном злоупотреблении алкоголем АД может приобретать стойкость, что сопровождается поражением органов-мишений (в первую очередь сердца с появлением признаков гипертрофии левого желудочка и даже развитие инфаркта миокарда). Для поражения сосудов характерен артериосклероз мелких сосудов, атеросклероз сосудов мышечно-эластического типа, в связи с чем могут выявляться изменения глазного дна, характерные для артериальной гипертонии – венозное полнокровие, сужение и извитость сосудов, мелкоточечные кровоизлияния. Повышается частота таких сосудистых катастроф, как фатального и нефатального геморрагического инсульта. Выявляются как внутримозговые, так и субарахноидальные кровоизлияния [24]. В целом для алкогольной гипертонии кризовое течение не характерно. Однако в пределириозном периоде может возникать состояние гипертонической энцефалопатии. Отмечается нарушение сна, снижение настроения, которое затем сменяется выраженным возбуждением. Повышение АД до значительных цифр 200/100–220/120 мм рт. ст. сопровождается сильной головной болью, тошнотой, мельканием “мушек” перед глазами. Все это в итоге может сменяться картиной развернутого острого алкогольного делирия.

Поражения легких
Поражения органов дыхания закономерно встречаются у лиц, злоупотребляющих алкоголем. При хронической алкогольной интоксикации нарушен синтез иммуноглобулинов, особенно IgA, уменьшена их функциональная активность. Злоупотребляющие алкоголем лица, как правило, являются и злостными курильщиками, страдающими хронической обструктивной болезнью легких.
Нередко у этого контингента имеются явные признаки белково-витаминного и нутритивного дефицита (skid row type of alcoholism), нарушения функций верхнего отдела пищеварительного тракта (дуоденогастральный и гастроэзофагеальный рефлюксы).
Наконец, лица с низким социальным статусом и/или асоциальным поведением часто оказываются в ситуациях, характеризующихся повышенной агрессивностью окружающей среды (нахождение на холодном полу, земле, переохлаждение и т.д.).
Все перечисленные факторы способствуют развитию тяжелых пневмоний (включая аспирационные), повышенной по сравнению с населением заболеваемостью туберкулезом органов дыхания и бронхогенным раком.

Пневмония
Характерно постепенное начало у лиц с ХАИ пневмоний, вызванных S. pneumoniae, H. influenzae. Медленное нарастание температуры тела, признаков дыхательной недостаточности, интоксикации не служит для больных сигналом к обращению к врачу; в результате они впервые обследуются уже при присоединении внелегочных признаков (нарушение сознания, слабость) или тяжелой дыхательной недостаточности.
Нередко у больных алкоголизмом этиологическими агентами пневмонии являются стафилококк, клебсиелла и другие грамотрицательные бактерии, при аспирации – анаэробная инфекция или сочетание аэробной и анаэробной флоры. Пневмония у таких больных обладает склонностью к распространению на другие участки легкого, формируя очагово-сливной характер поражения, с большой вероятностью абсцедирования, формирования эмпиемы плевры.
У пациентов с ХАИ на фоне тяжелой пневмонии резко возрастает вероятность делирия, особенно на фоне продолжающегося злоупотребления алкоголем.
Аспирации как этиологический фактор пневмонии, анатомические и функциональные изменения органов дыхания способствуют частому развитию респираторного дистресс-синдрома взрослых (см. далее), резко утяжеляющего клинику и крайне ухудшающего прогноз заболевания.
Выраженная интоксикация приводит к гиповолемии, метаболическому ацидозу, водно-электролитным нарушениям.
Неотложная помощь при пневмонии у лиц с ХАИ обусловлена наличием выраженной дыхательной недостаточности, снижением объема циркулирующей крови, интоксикацией, развитием инфекционно-токсического шока.
Инфекционно-токсический шок сопряжен с воздействием эндотоксинов, вызывающих дилатацию сосудов микроциркуляторного русла, и повышением их проницаемости, что вызывает гипотонию, гиповолемию, нарушения перфузии жизненно важных органов.

Респираторный дистресс-синдром острый
Острый респираторный дистресс-синдром, или респираторный дистресс-синдром взрослых, некардиогенный отек легких, токсический отек легких, является грозным осложнением ряда состояний, возникающих при ХАИ.
В патогенезе синдрома основой является изменение проницаемости альвеолярно-капиллярной мембраны под воздействием различных факторов. В случае алкогольного панкреатита и тяжелой пневмонии наблюдается эндотоксинемия. Поскольку легкие (кроме дыхательной функции) активно участвуют в метаболизме различных вазоактивных веществ (серотонин, гистамин и др.), стимуляция их выделения под действием эндотоксинов вызывает выраженные изменения в легких, а непосредственное воздействие протеаз на эндотелий капилляров усугубляет эти изменения. Аспирация содержимого желудка в бессознательном состоянии при тяжелой интоксикации алкоголем также ведет к развитию острого респираторного дистресс-синдрома. В результате увеличивается проницаемость для плазмы и форменных элементов крови в легочный интерстиций, значительно утолщается альвеолярно-капиллярная мембрана, что ведет к резкому ухудшению диффузии кислорода, поэтому основным лабораторным изменением является выраженная гипоксемия. Параллельно происходят отчетливые нарушения микроциркуляции, нарушается синтез сурфактанта и происходит спадение альвеол.
Клинически и рентгенологически в развитии обсуждаемого синдрома выделяют две стадии. В I стадии (интерстициальные изменения) наблюдается одышка, тахипноэ. Физикальное осбледование обычно не выявляет выраженных изменений. На рентгенограммах выявляется диффузное усиление легочного рисунка. Стадия II (альвеолярная) характеризуется развитием очень тяжелой дыхательной недостаточности. Над легочными полями выслушивается жесткое дыхание с большим количеством влажных хрипов. На рентгенограммах можно обнаружить так называемую снежную бурю (диффузное снижение воздушности легочной ткани).
В отличие от обычного гемодинамического отека легких при остром респираторном дистресс-синдроме нарушения эндотелия вызывают пропотевание жидкости с большим содержанием белка, что способствует быстрому росту микрофлоры с усугублением имеющихся изменений. Введение сердечных гликозидов, периферических вазодилататоров, мочегонных препаратов уменьшает гидростатическое давление в капиллярах, что еще больше ухудшает диффузию кислорода. Если острый респираторный дистресс-синдром развивается у больных без тяжелых хронических заболеваний, то его течение не сопровождается выраженным повышением центрального венозного давления. При физикальном обследовании органических изменений в сердце, выпота в плевральной полости, выраженной артериальной гипертензии выявить не удается.

Патология органов пищеварения
Алкогольная болезнь печени, включающая алкогольный стеатоз, алкогольный фиброз, алкогольный гепатит (острый и хронический), алкогольный цирроз печени и гепатоцеллюлярная карцинома входят в десятку наиболее частых причин смерти [25]. Алкогольная болезнь печени уносит около 12 000 жизней и 300 000 потенциальных лет жизни ежегодно.
Полагают, что у 10–15% злоупотребляющих алкоголем лиц имеется серьезное поражение печени по типу цирроза. В его развитии играют роль индивидуальная чувствительность и некоторые конституциональные и генетические особенности.
Решающее значение при алкогольном поражении имеет токсическое действие на гепатоциты алкоголя и некоторых его метаболитов (ацетальдегид). Недостаток в питании пациента белка и витаминов может играть дополнительную неблагоприятную роль. Жировая печень при алкоголизме является ранней стадией и возникает в результате различных расстройств в гепатоцитах (усиление синтеза триглицеридов, уменьшение окисления жирных кислот, нарушение синтеза гликопротеинов и др.). Даже кратковременное употребление алкоголя провоцирует жировую дистрофию печени, а при электронной микроскопии находят изменения митохондрий и эндоплазматического ретикулума.
Жировая дистрофия может осложниться некрозами гепатоцитов с сопутствующей инфильтрацией портальной стромы полинуклеарными лейкоцитами, т.е. развитием гепатита. В цитоплазме некоторых гепатоцитов находят так называемый алкогольный гиалин (тельца Мэллори), что отражает процессы дегенерации клеточных структур. Воспалительные изменения связаны с активизацией провоспалительных цитокинов, прежде всего туморнекротизирующего фактора. В исходе алкогольного гепатита развивается фиброз портальной системы, а при продолжающихся эксцессах возникает цирроз печени.
Помимо злоупотребления алкоголем, аналогичное поражение печени может развиться в результате различных метаболических нарушений, прежде всего при инсулинорезистентности, протекающей с ожирением, при сахарном диабете типа 2, дислипидемиях. Сочетание алкоголизма с нарушением углеводного и липидного обмена, а также с наследственно обусловленным нарушением обмена железа (гемохроматоз) ведет к ускорению прогрессирования поражения печени.
Стеатоз печени клинически характеризуется гепатомегалией, которая может протекать безболезненно, иногда печень несколько чувствительная при пальпации. Желтуха нехарактерна. При лабораторном обследовании “печеночных” изменений не выявляется. УЗИ позволяет увидеть диффузно измененную “яркую печень” (эффективность процедуры при наличии стеатоза составляет 77%). Диагноз можно подтвердить при биопсии печени, однако в этом, как правило, нет необходимости. Стеатоз исчезает в течение нескольких недель, иногда месяцев после отказа от алкоголя. Важна сбалансированная диета, эффект от гепатопротекторов на этой стадии болезни не доказан.
Возникновение некрозов и воспалительной реакции отражает развитие гепатита, который появляется при продолжающейся алкоголизации. Постепенно формируется фиброз печени. Эта стадия болезни также малосимптомна, но от стеатоза ее отличает появление повышенных трансаминаз – АСТ и (в меньшей степени) АЛТ. Строго говоря, гепатит (морфологически подтвержденный!) может иногда существовать и при нормальных трансаминазах, но их повышение безошибочно указывает на трансформацию стеатоза в алкогольный гепатит. На фоне абстиненции трансаминазы в течение месяца снижаются до нормальных или субнормальных значений, отсутствие такого снижения говорит о наличии дополнительных факторов поражения печени либо о токсическом действии назначаемых лекарств.
У 10–50% больных стеатогепатитом при продолжающемся употреблении алкоголя развивается тяжелый фиброз или цирроз печени. Прогрессирование гепатита приводят к алкогольному циррозу печени, которому предшествует алкогольный стаж 5–15 лет. Ключевыми симптомами цирроза являются портальная гипертензия и печеночная недостаточность. Первым проявлением портальной гипертензии обычно является расширение портальной вены при УЗИ. Другими признаками являются коллатеральное кровообращение (варикозное расширение вен пищевода и геморроидальных вен, способное осложниться кровотечениями), асцит, увеличение селезенки с возможной цитопенией. Печеночно-клеточная недостаточность проявляется малыми печеночными знаками (“сосудистые звездочки”, пальмарная эритема, гинекомастия) и биохимическими сдвигами – снижением альбумина, протромбинового индекса, холинэстеразы, повышением билирубина. Нарушение дезинтоксикационной функции печени и коллатеральное (в обход печени) кровообращение ведут к отеку глиальных элементов головного мозга и развитию печеночной энцефалопатии, которая проявляется инверсией сна, тремором языка, хлопающим тремором рук, дисфорией, когнитивно-мнестическими нарушениями. Печень обычно плотная, с неровными контурами, увеличена, позже размеры ее могут уменьшиться.
Целесообразна настороженность в отношении развития рака печени (исследование крови на a-фетопротеин).
В 1961 г. Beckett, Livingstone и Hill впервые употребили словосочетание “острый алкогольный гепатит” для описания пациентов, злоупотребляющих алкоголем, у которых появилась желтуха после длительного алкогольного эксцесса. В синдром также были включены боли в брюшной полости, лихорадка, снижение аппетита и нейтрофильный лейкоцитоз. При гистологическом исследовании ткани печени таких пациентов было выявлено, что это состояние развивается, как правило, на фоне сформированного цирроза печени, редко – на фоне тяжелого фиброза без цирротической транформации.
Несмотря на различные синонимы заболевания, а именно активный цирроз, фиброз и алкогольный гепатит, хронический активный гепатит, клинические проявления заболевания совпадали с описанными Beckett. Важно, что этот этап эволюции заболевания печени знаменуется некрозами гепатоцитов и сопутствующей им мезенхимально-клеточной реакцией. Предполагается, что в патогенезе заболевания играет роль иммунологический ответ, при котором макрофаги выделяют хемокины и цитокины, фактор некроза опухоли a (ФНО-a), интерлейкины 1b, 6 и 8 (C.McClain, 1989) в дополнение к адаптивному ответу на ацетальдегид и радикальную формацию гидроксиэтила.
Клиническая манифестация алкогольного гепатита является серьезным и неблагоприятным признаком прогрессирования алкогольной болезни печени. Доля госпитальной смертности пациентов с острой декомпенсацией алкогольного гепатита составляет 40–60% [26]. Крайне неблагоприятный прогноз отмечается при нарастании креатинина (гепаторенальный синдром) и билирубин-ферментной диссоциации (рост билирубина при начавшемся снижении трансаминаз). Основные причины летальных исходов при алкогольном гепатите представлены ниже.
    • Печеночная недостаточность (кома) – 56%
    • Кровотечение – 31%
    • Гепаторенальный синдром – 28%
    • Инфекция – 15%

Алкогольный панкреатит
Алкогольный панкреатит (АП) – серьезное осложнение хронической интоксикации алкоголем, сопровождающееся высоким уровнем летальности, характеризующееся болью в животе, синдромом нарушенного всасывания, нарушением обмена глюкозы и часто требующее оказания неотложной хирургической помощи.
Наиболее распространенной клинической характеристикой панкреатита является его разделение на острый и хронический. При остром панкреатите в результате воспалительных изменений в ткани железы наблюдается резкое повышение уровня панкреатических ферментов на фоне абдоминальной боли. Изменения в железе потенциально обратимы, возможно полное восстановление ее функции при элиминации этиологического агента (например, желчных камней, алкогольной нагрузки). Хронический панкреатит характеризуется прогрессирующим снижением экзо- и эндокринной функции железы вследствие необратимых анатомических изменений в тканях поджелудочной железы.
В последнее время наиболее распространенной версией развития АП является гипотеза “некроза-фиброза”, позволяющая рассматривать дебют алкогольного панкреатита как потенциально полностью обратимого острого панкреатита, который при продолжении алкоголизации ведет к хроническому необратимому изменению железы и проявляется в виде обострения хронического панкреатита. Абсолютно доказанным является возникновение алкогольного панкреатита при ежедневном потреблении 100–120 г алкоголя в течение 8–12 лет; описаны случаи начала алкогольного панкреатита после однократного обильного возлияния без предшествующего длительного алкогольного анамнеза.
Патогенез алкогольного панкреатита сложен. Алкоголь оказывает множественные неблагоприятные воздействия, ведущие к нарушению функционирования поджелудочной железы. К ним относится действие на сфинктер Одди (теории желчно-панкреатического рефлюкса, дуоденопанкреатического рефлюкса и стимуляции-обструкции), прямое действие на протоки железы (особенно небольших размеров), ведущее к ацинарной атрофии и фиброзу, возможное увеличение литостатина в панкреатическом секрете. Описано непосредственное действие алкоголя на ацинарные клетки, повышение уровня лизосомальных и пищеварительных ферментов, увеличение уровня окислительного стресса. Неблагоприятными эффектами обладают также метаболиты алкоголя, особенно ацетальдегид и этилэстеры жирных кислот.
Острый панкреатит обычно манифестирует резкой болью в животе, большей частью опоясывающего характера. Боль начинается внезапно, не купируется даже повторными инъекциями наркотических анальгетиков, усиливается при резких движениях, кашле, рвоте. Возникает тошнота и рвота, не приносящая облегчения, температура повышается до субфебрильных цифр, возможна гипотензия. Вследствие отека железы и разбухания желудка возникают асцит, гидроторакс, обычно левосторонний (в экссудате определяется повышенная активность амилазы). При вовлечении в процесс головки возникает желтуха. При тяжелом течении развиваются шок, полиорганная недостаточность, респираторный дистресс-синдром взрослых.
Диагноз ставится на основании совокупности клиники, данных УЗИ, лапароскопии, компьютерной томографии, характерных лабораторных изменений (повышение уровня амилазы, липазы, билирубина в крови, диастазы в моче, амилазы в жидкости из плевральной и брюшной полости, изменения в клиническом анализе крови).

Поражение почек
Основными хроническими вариантами поражения почек при длительном злоупотреблении алкоголем являются алкогольный гематурический нефрит и уратная нефропатия.
Алкогольный гематурический нефрит выделяется в отдельный клинический вариант гематурических нефритов с практической точки зрения. При этом варианте наблюдается корреляция между наличием гематурии и обнаружением IgA-содержащих комплексов, как циркулирующих, так и находящихся в базальной мембране мезангия. Часто выявляются интерстициальные изменения, фибропластическая дегенерация. Стойкая гематурия развивается, как правило, при наличии алкогольного цирроза печени. Клиническое течение алкогольного гематурического нефрита более злокачественно, чем при других гематурических нефритах, быстрее развивается нарушение фильтрационной способности почек. Однако при полном воздержании от алкоголя выраженность мочевого синдрома может значительно уменьшаться или полностью регрессировать уже в первые 3 нед абстиненции, что объясняют не столько редукцией проявлений нефрита, сколько обратимым токсическим нефронекрозом, наблюдающимся вследствие прямого токсического действия этанола на почки. Таким образом, наиболее важными признаками алкогольного гематурического нефрита являются: безболевой характер гематурии, выраженная IgA-емия, нарастающее ухудшение фильтрационной способности и как следствие – неблагоприятный прогноз.
Дифференциальный диагноз следует прежде всего проводить с урологическими заболеваниями. Необходимо помнить, что изменение цвета мочи на розовый, буроватый или красный может быть обусловлен приемом лекарственных препаратов (нитроксолин, амидопирин), пищевыми продуктами (свекла, спаржа). Распад эритроцитов в кровеносном русле с выходом гемоглобина в плазму крови также вызывает изменение внешнего вида мочи. Последнее возникает при отравлении некоторыми ядами, синдроме длительного сдавления (см. миоренальный синдром), осложнении гемотрансфузий. При анализе мочи эритроцитурия в таких случаях не выявляется.

Уратная нефропатия
Алкоголь нарушает пуриновый обмен, приводя к увеличению концентрации сначала в моче, а затем и в крови мочевой кислоты (состояние гиперурикемии). Основными осложнениями гиперурикемии являются артериальная гипертензия, подагрические артриты и поражение почек, включающее в себя мочекаменную болезнь, острую мочекислую блокаду, интерстициальный нефрит, при прогрессировании которого развивается гиперурикемический нефросклероз и хроническая почечная недостаточность. Интерстициальный нефрит проявляется никтурией, снижением плотности мочи, микрогематурией, позже – протеинурией (до 1 г/л).

Заключение
Диагностика алкоголизма в общемедицинской практике остается одной из самых трудных проблем внутренней медицины. Его соматические проявления полиморфны, часто носят системный характер, а больные, как правило, скрывают факт злоупотребления алкоголем. Распознавание органных последствий хронической алкогольной интоксикации часто является единственным поводом для врачей общемедицинской сети заподозрить алкоголизм и убедить пациента обратиться за специализированной помощью.
Знание основных соматических проявлений алкоголизма позволяет врачам-наркологам комплексно реабилитировать больных, использовать органные проявления болезни как дополнительный инструмент создания устойчивой мотивации на отказ от употребления алкоголя.

Список исп. литературыСкрыть список

1. Nemtsov AV, Ogurtsov PP. Alcohol related mortality in Russia. In: Preedy VR and Vatson R.R., eds. The Comprehensive Handbook of Alcohol Related Pathology. London, UK: Elsevier Science (inc. Academic Press), 2004; I: 441–63.
2. Urbano-Marquez A, Estruch R, Navarro-Lopez F et al. The effects of alcoholism on skeletal and cardiac muscle. New Engl J Med 1989; 320: 409–15.
3. Kajander O. Genetic and environmental factors in alcoholic heart muscle disease. Academic dissertation. Tampere 2001; 12–3.
4. Mariann R. Piano. Alcoholic Cardiomyo-pathy.Incidence, Clinical Characteristics, and Pathophysiology. CHEST 2002; 121: 1638–50.
5. Fernandez-Sola, Nicolas JV, Para JC at al. Diastolic Function impairment in alcoholics. Alcohol Clin Exp Med 2000; 24: 1830–5.
6. Lazarevic AM, Nanatanis S, Neskovic AN et al. Early changes in left ventricular function in chronic asymptomatic alcogolics: relation to the duration of heavy drinking. J Am Coll Cardiol 2000; 35: 1599–606.
7. Mckenna CJ, Codd MB, McCann HA et al. Alcohol consumption idiopathic dilated cardiomyopathy: a case control study. Am Heart J 1998; 135: 833–7.
8. De Keulenaer GW, Brutsaert DL. Dilated cardiomyopathies: changing pathophysiological concepts and mechanisms of dysfunction. J Card Surg 1999; 14: 64–74.
9. Алкогольная болезнь. Под ред. В.С.Моисеева. М.: Изд-во УДН, 1990; 24–6.
10. Gjousse L, Levy D, Benjamin EJ et al. Long-term alcohol consumption and the risk of atrial fibrillation in the Framingham study. Am J Cardiol 2004; 93 (6): 710–13.
11. Zakhari S. Alcohol and cardiovascular system. Alcohol health & research world. 1997; 21 (1): 21–9.
12. Task Force on Sudden Cardiac Death of the European Society of Cardiology. S.G.Priori, E.Aliot, C.Blomstrom-Lundqvist, L.Bossaert, G.Breithardt, P.Brugada, A.J.Camm, R.Cappato, S.M.Cobbe, C.Di Mario, B.J.Maron, W.J.McKenna, A.K.Pedersen, U.Ravens, P.J.Schwartz, M.Trusz-Gluza, P.Vardas, H.J.J.Wellens. Eur Heart J 2001; 22: 1374–450.
13. Kupari M, Koskinen P. Alcohol, cardiac arrhythmias and sudden death. Novartis Found Symp 1998; 216: 68–79, discussion 79–85.
14. Klatsky А. Blood pressure and alcohol consumption. Handbook of Hypertension. Eds. Bulpit. Elseier. Bethesda 2000; 20: 249–73.
15. Mathews JD. Alcohol usage as a possible explanation for the socioeconomic and occupational differentials in mortality from hypertension and coronary heart disease. Aust N Zealand J Med 1976; 6: 393–7.
16. Klatsky AL. Alcohol and hypertension: Does it matter? Yes. J Cardiovascular Risk 2003; 10 (1): 21–4.
17. Dyer AR, Stalmer J, Paul O. Alcohol consumption, cardiovascular risk factors, and mortality in two Chicago epidemiologic studies. Circulation 1977; 56: 1067–74.
18. Norman M Kaplan. Alcohol and hypertension. The Lancet 1995; 345 (24): 1588.
19. Cooke KM, Frost GW, Thornell IR, Stokes GS. Alcohol consumption and blood pressure: Survey of the Relaitionship at a health-screening clinic. Med J Aust 1982; 1: 65–9.
20. Marques-Vidal P, Arveiler D, Evans A et al. Different alcohol drinking and blood pressure relationships in France and Northern Ireland: The PRIME Study. Hypertension 2001; 1 38 (6): 1361–6.
21. Puddey IB, Beilin LJ, Vandongen R. Regular alcohol use raises blood pressure in treated hypertensive subjects. A randomized controlled trial. Lancet 1987; 1: 647–51.
22. Aguilera MT, de la Sierra A, Coca A et al. Effect of alcohol abstinence on blood pressure. Hypertension 1999; 33: 653–7.
23. Burton M Altura, Bella T Artura. Alcohol and Cardiovascular System. Edited by S. Zakhari and M. Wassef. National Institute on Alcohol Abuse and Alcoholism: 591–608, 1996.
24. Juvela S, Hillbom M, Numminen H, Koskinen P. Cigarette smoking and alcohol consumption as a risk factors for aneurismal subarachnoid hemorrhage. Stroke 1995; 24 (5): 639–46.
25. Lieber CS. Alcoholic liver disease: a public health issue in need of a public health approach. Semin Liver Dis 1993; 13: 105–7.
26. Maddrey WC, Boitnott JK, Bedine MS et al. Corticosteroid therapy of alcoholic hepatitis. Gastroenterology 1978; 75: 193–9.

Соматические расстройства

При шизофрении несмотря на сравнительно частые жалобы больных на свое плохое соматическое состояние, психопатологическая симптоматика острого психоза: бред и галлюцинации, психомоторное возбуждение обычно выходят на первый план в клинической картине заболевания.

На этапе становления ремиссии традиционно обращают внимание на остатки продуктивной симптоматики, признаки негативных проявлений и нейрокогнитивный дефицит. Несколько чаще говорят о соматической патологии в рамках ипохондрической симптоматики, «вялотекущей шизофрении», ее резидуальной форме.

Соматический синдром обычно не доминирует даже в исходных состояниях. Он не наблюдается там, где не удается обнаружить заметного движения психопатологической симптоматики. (Гольденберг С.И., Гофштейн М.К., 1940).

В то же время среди больных шизофренией, независимо от того, принимают ли они психотропные препараты или нет, чаще, чем в общей популяции населения, встречаются симптомы соматических заболеваний: сердечно-сосудистые расстройства, ожирение, сахарный диабет второго типа и некоторая онкологическая патология.

Абсолютно коморбидные шизофрении соматические заболевания

1. Нарушения липидного обмена
2. Заболевания сердечно-сосудистой системы

Относительно коморбидные шизофрении соматические и инфекционные заболевания

1. Остеопороз
2. Стоматологические заболевания
3. Воспаление легких и хронический бронхит
4. Гиперпролактинемия
5. Заболевания щитовидной железы
6. Диабет
7. Метаболический синдром (гиперлипедемия)
8. Полидипсия
9. Пигментация кожи
10. Туберкулез
11. Гепатит В
12. Гепатит С
13. Синдром приобретенного иммунодефицита (СПИД)

Соматические заболевания, редко встречающиеся при шизофрении

• Ревматоидный артрит
• Бронхиальная астма
• Язвенная болезнь двенадцатиперстной кишки
• Рак простаты

Смертность при шизофрении в два раза превышает уровень смертности в общей популяции населения. Этот факт отчетливо заметен в возрасте 20 — 40 лет. Средняя продолжительность жизни больного шизофренией на 20% короче, чем у человека, не страдающего этой патологией.

Сомато-неврологические причины смерти больных шизофренией

1. Заболевания эндокринной системы (сахарный диабет)
2. Сосудистые заболевания мозга
3. Болезни сердца
4. Судорожные припадки
5. Онкологические заболевания (особенно рак гортани)
6. Респираторные заболевания (пневмония)

Среди соматических причин смертности в 60% случаев регистрируются сердечно-сосудистые заболевания и рак. Напомним, что по данным некоторых авторов, среди неестественных причин смерти при шизофрении часто регистрируются суициды и несчастные случаи.

Шизофрения заметно снижает качество жизни и возможность адаптации больных с соматической патологией, осложняет ее течение и исход, повышает риск летальности. Неадекватное поведение больных, анозогнозия, отказ от приема медикаментов способствуют появлению соматических заболеваний (Смулевич А.Б., 2007).

В рамках «психотического аномального поведения в болезни» (Pilovs-ki L., 1994) при наличии коморбидной патологии шизофрении с соматической патологией можно говорить о «гипергнозических и гипогнозических нозогенных реакциях» (Смулевич А.Б., 2007). «Гипергнозические реакции» делятся на ипохондрические («коэностопатические», варианты сверхценной ипохондрия со своего рода «культом болезни»), депрессивные и «параноические» (бред «иной» болезни, сенситивные, паранойя изобретательства). «Гипоанозогнозические нозогенные реакции» включают в себя: патологическое отрицание болезни, «эйфорию с псевдодеменцией», «параноические реакции с бредом приписанной болезни».

При наличии сверхценной ипохондрии в клинической картине болезни наблюдаются гетерономные «телесные сенсации» (Glatzel J.) в виде сенестопатий и «телесных фантазий».

Депрессивные реакции, встречающиеся почти у половины больных шизофренией, приобретают атипичный характер и трансформируются в затяжные ипохондрические депрессии.

При бреде «иной» болезни пациенты убеждены, что их лечат не от того заболевания, которым они в действительности страдают, при бреде изобретательства пациенты самостоятельно разрабатывают странные способы лечения, при бреде «предписанной болезни» появляется уверенность, что болезни на самом деле нет, но врачи, будучи «в сговоре с врагами», приписывают несуществующую болезнь, чтобы исключить из активной жизни и борьбы за справедливость. К наиболее тяжелым нозогенным реакциям можно отнести гипонозогнозию с чертами патологического отрицания болезни: пациенты отказываются от госпитализации даже при наличии угрожающей для жизни ситуации, проявляют признаки неадекватной эйфории (Смулевич А.Б., 2007).

Многие больные шизофренией, страдающие коморбидной соматической патологией, часто вообще не попадают в поле зрения психиатра. Так, по данным А.Б. Смулевича (2007), лишь треть таких пациентов хотя бы однажды обращались к психиатру и только 20%-получали специализированную помощь в психоневрологическом диспансере. В то же время, говоря об этих цифрах, нельзя исключить гипердиагностику шизофрении, поскольку к «вялотекущей» и «латентной» шизофрении традиционно для отечественной психиатрии часто относят иные психические расстройства.

Достаточно полный обзор, современного состояния проблемы взаимосвязи соматических заболеваний и шизофрении, представлен в монографии S. Leucht et al. (2007).

Внешний вид

Больные шизофренией чаще всего неопрятны, пониженного питания в случае негативного отношения к терапии антипсихотиками и повышенного при их приеме.

Кожные покровы имеют тенденцию к бледности, отмечается вялость и расслабленность мышц.

При стойких, существующих годами галлюцинациях нередко на коже больных обнаруживаются фурункулы, следы угрей.

Некоторые авторы отмечают у больных шизофренией увеличение окружности головы и расстояния между глазами, низкое расположение ушей, маленькие ушные раковины.

Писали о том, что пятый палец руки больного шизофренией как бы согнут вовнутрь, а третий палец ноги длиннее чем второй. Однако каких либо существенных корреляций этих внешних особенностей строения черепа и конечностей с симптоматикой шизофрении обнаружено не было.

Также было отмечено уменьшение лицевой экспрессии верхней части лица, диссоциация верха и низа лица при продуктивной симптоматике, асиметрия правой и левой половин лица — при негативной.

Больные необычно улыбаются, отворачивая лицо, и делая улыбку при этом натянутой. Все это соматические расстройства, проявляющиеся во внешнем виде больных шизовренией.

Сердечно-сосудистые расстройства

При шизофрении встречаются такие соматические расстройства как расстройства сердечно-сосудистой системы. Они могут проявляться в болезненных ощущениях в области сердца, снижении или неустойчивости артериального давления, некоторых симптомах падения сердечной деятельности, ее недостаточности: учащение пульса, бледность кожных покровов, акроцианоз, обмороки.

Некоторые исследователи писали о том, что у больных шизофренией сердечно-сосудистая система изначальна развита недостаточно, границы сердца несколько уменьшены, тоны сердца глуховаты. М.Д. Пятов (1966) говорил о «врожденной гипоплазии сердца и больших сосудов».

При шизофрении отмечали разницу артериального давления в височных артериях или артериях дна глаза и предплечья, а также диссоциацию реакции этих сосудов на эмоциональные и фармакологические раздражители. Находили изменения артериального давления: его асимметрию между правой и левой стороной, гипотонию, реже гипертонию, нередко диссоциацию давления в сосудах головного мозга с наличием парциальной мозговой гипертонии, особенно при кататонии.

Больные шизофрении склонны к тахикардии, что, вероятно, является следствием возбуждения или повышенной активности адренергической системы.

Эти наблюдения отчасти согласовались с данными о недостаточности или, точнее, извращенности реакции адреналовой системы больных на психогенные и фармакологические стимулы.

В последние годы многие психиатры стали говорить об относительно высоком риске летального исхода больных шизофренией вследствие сердечно-сосудистой патологии (Broun S. еt al., 2000; Osby U. et al., 2000).

Ряд антипсихотиков негативно влияет на деятельность сердца, нарушая проводимость сердечной мышцы, удлиняя интервал QTc, вызывая желудочковую аритмию и повышая свертываемость крови. Общеизвестна способность некоторых из них, например, клозапина, вызывать миокардит.

Важным фактором профилактики сердечно-сосудистых заболеваний при шизофрении многие психиатры считают наличие комплайенса между пациентом и лечащим врачом.

Гипертоническая болезнь

По данным канадских ученых доля лиц с гипертонической болезнью при шизофрении составляет 13,7%, во многом сходные данные получены при эпидемиологическом исследовании больных общемедицинской сети, проведенном отечественными исследователями (Козырев В.Н., 2002; Смулевич А.Б. с соавт., 2005).

В других исследованиях было установлено, что у 34,1% больных шизофренией имеет место диагноз гипертонической болезни (Dixon L. et al., 1999). Однако ранее М.Д. Пятов (1966) в своем исследовании показал, что сочетание шизофрении с гипертонической болезнью встречается редко и составляет всего 2,65%. Аналогичной точки зрения придерживаются H. Schwalb (1975) и T. Steinert et al.(1996), полагающие, что случаи сосудистой гипертензии при шизофрении встречаются сравнительно нечасто. По мнению некоторых авторов, гипотензия при шизофрении обусловлена эффектом антипсихотиков, многие из которых влияют на альфа- и мускариновые рецепторы.

Вероятно, подобный разброс статистических данных отражает все тот же старый вопрос о границах шизофрении и ее диагностических критериях. Согласно А.Б. Смулевичу с соавт. (2005), разница данных, касающихся распространенности артериальной гипертензии, обусловлена тем контингентом, который попадает в поле зрения исследователей.

Следует иметь в виду, что такие общеизвестные факторы риска возникновения заболеваний сердечно-сосудистой системы, как курение, диабет, малоподвижный образ жизни, нарушение жирового обмена встречаются у больных шизофренией достаточно часто, что несомненно способствует развитию данной патологии.

У больных шизофренией, находящихся на лечении в психиатрических больницах, артериальная гипертензия протекает более злокачественно, а в амбулаторных условиях ее течение легче.

Мы поддерживаем точку зрения тех авторов, которые считают сочетание гипертонической болезни с шизофренией сравнительно редким явлением. На наш взгляд, это в какой-то мере обусловлено психосоматическим характером гипертонии, который по не совсем понятным причинам, не так уж типичен для шизофрении, ни в плане наследственной предрасположенности, ни в плане патогенеза заболевания. Однако в данном случае мы вновь обращаемся к теме границ шизофрении и ее отличий от аффективных расстройств.

Если имеет место сочетание шизофрении и гипертонической болезни, то динамика шизофренического процесса, течение гипертонии и предполагаемый исход болезни часто оказывается непредсказуемым.

По мнению одних авторов, шизофренический процесс приобретает здесь явно более благоприятное течение, со смягчением основной психопатологической симптоматики, с возможностью длительных ремиссий, особенно в тех случаях, где гипертония присоединяется к давно текущему процессу. Иная картина наблюдается тогда, когда шизофрения и гипертоническая болезнь начались почти одновременно или когда последняя предшествовала первой. Здесь течение шизофрении приобретает заметно ускоренное течение, а ее симптоматика становится ярко выраженной. (Банщиков В.М., Невзорова Т.А., 1962).

По данным американских авторов, больные шизофренией с коморбидной артериальной гипертензией сегодня почти в 88% случаев не получают препараты, стабилизирующие артериальное давление (Nasrallab H. et al., 2006).

Атеросклероз

При сочетании шизофрении с таким сердечно-сосудистым заболеванием, как атеросклероз преобладает непрерывный тип течения психического заболевания. На фоне атеросклероза наблюдается привнесение возрастных тематик бреда, своеобразная бедность бредовой системы. Расстройства восприятия становятся менее разборчивыми, утрачивается их индивидуальная принадлежность, упрощаются явления психического автоматизма.

Влияние сосудистого фактора сказывается в нарастании возбудимости, раздражительности, склонности к аффективным вспышкам. Пониженное настроение сопровождается слабостью, плаксивостью, тупыми головными болями, поверхностностью в силу быстрой истощаемости. Неустойчивость эмоций сочетается с импульсивностью. Симптомы дефекта выступают на астеническом фоне, наблюдается удивительное сочетание бездеятельности с неспособностью мобилизоваться и суетливой гиперактивностью. Цинизм и эмоциональная холодность сочетаются с появившейся утрированной учтивостью и снисходительностью (Валеева А.М., 2000).

Наиболее выраженное влияние сосудистой патологии заметно при периодически рецидивирующей шизофрении.

Признаки сосудистого заболевания ярче проявляют себя во время приступов психоза, чем в периоде ремиссии. Выявляются нарушения памяти, кратковременные эпизоды делирия. С присоединением сосудистой патологии приступы шизофрении приобретают затяжное течение, ухудшается качество ремиссий. При параноидной шизофрении симптомы сосудистых нарушений могут трактоваться бредовым образом. Больные утверждают, что головокружение, головные боли, боли в сердце возникают в результате воздействия (Морозова В.Д., 2000).

Ишемическая болезнь сердца

В соответствии с результатами отечественных исследователей (Незнанов Н.Г. с соавт., 1995; Смулевич А.Б. с соавт., 2005) существенное влияние на развитие ишемической болезни сердца, наряду с целым рядом традиционных факторов (гиперлипедемия, табакокурение и прочие риски), оказывают особенности течения шизофрении и ее клинические проявления. Однако, по мнению R. Filik et al. (2006), несмотря на то что случаи стенокардии встречаются при шизофрении чаще, чем среди людей общей популяции населения, эти различия носят статистически недостоверный характер.

По данным О.В. Рыжковой (1999), у больных шизофренией отмечена относительно высокая смертность от ишемической болезни сердца, вследствие неблагоприятной динамики данной патологии. Последнюю обычно связывают с гиперлипедемией, которая отмечается в  18-51% случаев при шизофрении (Bellinier T. et al., 2001). У больных шизофренией мужчин с ишемической болезнью сердца риск летального исхода возрастает почти в 4 раза (Смулевич А.Б., 2007).

У лиц, страдающих шизофренией, повышен риск развития тромбоза — тромбоэмболического поражения венозной системы, проявляющегося обычно в форме тромбоза глубоких вен голени или легочного тромбоза. Тромбоэмолическая болезнь артериальных сосудов может привести к развитию инсульта и инфаркта.

Эндокринные расстройства

При шизофрении изменения со стороны эндокринной системы, начиная с первых этапов изучения этого психического расстройства, всегда были в фокусе внимания психиатров.

В свое время И.В. Лысаковский (1925) обнаружил при шизофрении микроскопические изменения в тканях щитовидной железы, надпочечников, гипофиза и половых желез. По данным В.С. Белецкого (1926), в 70% случаев при шизофрении выявляется обеднение коры надпочечников липоидами и при этом одновременно можно зарегистрировать снижение их концентрации в тканях мозга.

В.П. Осипов (1931), В.П. Протопопов (1946) относили шизофрению к «плюригландулярным психозам», полагая, что больные шизофренией имеют врожденную неполноценность эндокринной системы.

В 1932 году R. Gjessing выдвинул гипотезу, согласно которой у больных шизофренией имеет место взаимосвязь между нарушением основного обмена и азотистого баланса и состоянием функциональной активности щитовидной железы. Несколько позже M. Reiss et al. (1958) пришел к выводу, что у больных шизофренией значительно понижена чувствительность органов к воздействию гормонов щитовидной железы. При этом ткани головного мозга больных шизофренией обнаруживала сниженную чувствительность к тиреотропным гормонам гипофиза.

Для эндокринологии шизофрении много сделал M. Bleuler (1954). Его монография «Эндокринологическая психиатрия» в свое время получила широкую известность среди психиатров. Автор провел параллельное исследование эндокринных нарушений при психозах и других психических расстройствах. Особое внимание M. Bleuler обратил на динамику эндокринных нарушений при шизофрении, зависимость их выраженности от преморбидных особенностей личности, состояния аффективной сферы больных и характера влечений.

Во второй половине ХХ века большинство исследователей шизофрении были склонны отрицать значение гормональных нарушений в генезе этого психического расстройства. Важным аргументом этого стали многочисленные статистические данные, свидетельствующие, что тяжелые эндокринные заболевания не обязательно сопровождаются выраженными психическими расстройствами.

По данным И.А. Полищука (1963), эндокринные нарушения у стационарных больных шизофренией в  60-е годы выявлялись лишь в 1,1% случаев, в амбулаторной практике они обнарживались у 50% пациентов, страдающих этим заболеванием (Сканави Е.Е., 1964).

А.И. Белкин (1960) выдвинул гипотезу о выраженном влиянии дисфункции щитовидной железы на клиническую картину и особенности течения шизофрении. Автор полагал, что если ее манифестация сопровождается явлениями тиреотоксикоза, то течение болезни окажется более благоприятным. При гипотиреозе клиническая картина шизофрении отличалась выраженностью психопатологической симптоматики и заметными нарушениями личности.

А.Г. Андросов (1970) выделял при шизофрении три типа синдромов: гипогенитализм, диэнцефально-эндокринные и плюригландулярные нарушения. При этом подчеркивая, что в двух последних случаях течение шизофрении приобретает более злокачественный характер. На фоне гипогенитализма шизофрения также протекала более неблагоприятно и характеризовалась выраженными нарушениями со стороны вегетативной нервной системы.

Большое количество исследователей эндокринных нарушений, встречающихся при шизофрении, полагали, что в их генезе важную роль играет нарушение функциональной активности диэнцефальных структур мозга (Гращенков Н.И., 1957; Орловская Д.Д., 1966; Белкин А.И., 1973, и др.).

Многочисленные исследования свидетельствовали, что большинство параметров деятельности различных эндокринных органов при шизофрении важно оценивать в динамике, а также использовать нагрузочные тесты, позволяющие выявить недостаточность функциональной активности того или иного отдела гормональной системы. Причем стимулы при тестировании деятельности эндокринных органов должны быть адекватны в качестве физиологических активаторов эндокринных желез, желательно одновременно и разнонаправленно влияя на них по механизму своего эффекта.

Применение различных нагрузочных тестов при шизофрении оправданно в связи с тем, что при шизофрении обычно доминируют транзиторные, рудиментарные и полиморфные расстройства функциональной активности желез внутренней секреции.

Проводился анализ гормональных показателей симпато-адреналовой системы (адреналин и норадреналин) и аппарата, связанного с обменом инсулина.

Как известно, один из катехоламинов — адреналин отражает состояние адреналового — гормонального звена; другой — норадреналин — симпатического — трансмиссионного. Оценка уровня инсулина в этом случае дает возможность получить информацию о функции аппарата островка поджелудочной железы, вырабатывающего инсулин (Генес Г., 1970).

Результаты исследований В.М. Морковкина и А.В. Картелищева (1988) показали, что эндогенная концентрация в крови адреналина при остром приступе шизофрении в процентном соотношении мало отличается от нормы, зато содержание норадреналина заметно увеличивается.

У больных шизофренией было отмечено уменьшения в крови содержания адреналина, в отличие от его повышения у здоровых лиц через один час после инъекции инсулина. Одновременно отмечалось отсутствие у больных, обычного для контрольной группы здоровых лиц, уменьшения показателей к концу исследования на фоне введения глюкозы. Динамика содержания норадреналина в крови при шизофрении очень резко отличалась от нормы, а характер кривой имел качественное расхождение с контрольным в конце теста. Наблюдалось снижение показателей на 50% вместо обычной их стабилизации.

На основании полученных данных исследователи сделали вывод о том, что в крови больных шизофренией во время острого эпизода психоза имеет место усиление активности симпатической — адреналовой системы.

Авторы предложили использовать данный тест для дифференциальной диагностики шизофрении от биполярного аффективного расстройства, поскольку предполагали, что для шизофрении характерно повышение в крови уровня норадреналина, для биполярного аффективного расстройства — адреналина. При том и другом психозе совокупность величин адреналина и норадреналина оказалась выше нормы.

В целом у больных с биполярным аффективным расстройством суммарная активность симпато-адреналовой системы выше, чем при шизофрении. Коэффициент адреналин / норадреналин при этом предоставляет возможность оценить характер баланса между активностью адреналового и симпатического отделов нейроэндокринной системы (Князев Ю.А. с соавт., 1972).

При шизофрении отмечается выраженный сдвиг активности симпато-адреналовой системы в сторону симпатического звена, что свидетельствует о наличии в острой фазе заболевания диссоциации между медиаторами нервной системы и гормонами. Степень диссоциации уменьшается к концу нагрузочного теста, когда выявляются нарушения углеводного обмена: снижение утилизации глюкозы, сочетание гипергликогеносинтеза с гипергликолизом.

Многие исследователи гормональной активности при шизофрении отмечали наличие зависимости между уровнем 17-кетостероидов и психическим состоянием больных шизофренией, чем выше был уровень этих гормонов, тем в большей степени было выражено возбуждение больных.

Наиболее часто при шизофрении выявляются такие «сквозные» проявления дисфункции со стороны эндокринной системы, как гирсутизм, ожирение и инфантилизм.

По данным Г.М. Руденко (1969), ожирение и гирсутизм можно выявить при различных формах шизофрении, особенно на этапе манифестного периода заболевания.

Заболевания эндокринной системы при шизофрении

• Гиперпролактинемия
• Сахарный диабет
• Гирсутизм
• Ожирение
• Инфантилизм

Синдром инфантилизма проявляется при шизофрении обычно в возрасте до 15 лет, синдром ожирения — в возрасте 16-20 лет, а гирсутизм-у пациентов с отчетливыми аффективными нарушениями, заболевших после 20-25 лет.

Данные последних лет говорят о высокой распространенности сахарного диабета у больных шизофренией. Приводятся сведения о трехкратном превышении встречаемости этой патологии у больных шизофренией по сравнению с соответствующими показателями в общей популяции населения. Еще более часто, у  42-65% больных шизофренией диагностируется гиперпролактинемия, что отчасти может быть обусловлено приемом психотропных средств. Гиперпролактинемия приводит в свою очередь к развитию гипогонадизма у мужчин, персистирующей галактореи, аменореи у женщин, способствует формированию рака эндометрия, молочной железы и простаты (Дробижев М.Ю., с соавт., 2006).

Шизофрения у больных с патологией эндокринной системы часто характеризуется непрерывным течением, а также относительной частотой встречаемости ее атипичных проявлений. В клинической картине заболевания при этом отмечаются гипоталамические расстройства, сенесто-ипохондрические симптомы (Орловская Д.Д., 1974).

Последние исследования гормонального фона при шизофрении показали наличие корреляций между уровнем в крови тестостерона, гонадотропинов, пролактина и выраженностью негативной симптоматики у мужчин, страдающих шизофренией (Akhondzadeh S., 2006).

Исследования J. Kulkarni и A. De Castella (2002) выявили зависимость уровня психотической симптоматики от эстрогенного фона. Авторы также отметили, что динамика психоза более благоприятна при комбинированной терапии нейролептиками и эстрогенами.

Шизофрения часто сочетается с выраженным остеопорозом. Некоторые исследователи связывают этот феномен с гипоэстрогенией, однако окончательно механизм остеопороза при шизофрении следует признать неясным.

Гастроинтестиальные расстройства

Многие психиатры обращали внимание на частое сочетание шизофрении, особенно включающей в себя симптомы кататонии, с гастроинтестинальными нарушениями.

Отмечалось, что больные в этом случае предъявляют жалобы на болевые ощущения в области того или иного отрезка желудочно-кишечного тракта, нередко с иррадиацией болей в другие органы брюшной и грудной полости.

Психиатры отмечали у больных шизофренией жалобы на чувство тошноты, непереносимость того или иного вида пищи, неприятные ощущения во рту.

Среди врачей общеизвестно, что больные шизофренией наряду с жалобами на боль так же нередко отмечают своеобразные ощущения в области желудочно-кишечного тракта, напоминающие по описаниям сенестопатии: «напряжение», «стягивание», «жжение», «тяжесть», «холод» и др.

Некоторые отечественные психиатры отмечали «феномен спазма» кишечника при шизофрении, проводя аналогию с симптомами кататонии и считая это спазм соматическим проявлением последней (Гольденберг С.И., Гофштейн М.К., 1940).

В своей практике мы заметили, что гастроинтестинальные расстройства при шизофрении часто сочетаются с генерализованными симптомами дисфункции вегетативной нервной системы. Потливость, головокружение, обморок, зябкость типичные жалобы таких больных. В клинической картине пациентов, склонных к гастроинтестинальным расстройствам, также регистрируются различные вазомоторные нарушения в виде акроцианоза, побледнения и похолодания конечностей.

В то же время при шизофрении в анамнезе, иногда перед началом психоза могут отмечаться заболевания печени и гастроинтестинальные расстройства, свидетельствующие о наличии токсикоза.

Сравнительно часто у больных вялотекущей шизофренией отмечаются жалобы на боли различного характера области желудка или кишечника. У клиницистов нередко возникают подозрения на язвенную болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки. В ряде случаев больным ставят диагноз «холецистита», «гепатита», «дуоденита». Однако почти всегда этому диагнозу сопутствует диагноз, касающийся той или иной степени выраженности нарушения функции вегетативной нервной системы.

Группа больных шизофренией, предъявляющих жалобы на боли в области кишечника, нередко напоминает тех пациентов, у которых имеют место нерезко выраженные геморрагические расстройства.

В фокусе внимания многих исследователей начала и середины ХХ века было изучение заболеваний кишечника при шизофрении, предполагалось, что последние играют важную роль в этиологии этого психического расстройства. В  70-е годы интерес к этой теме оживился в связи с гипотезой об участии в патогенезе шизофрении глютена. На основании этой гипотезы была предложена диетотерапия, специально разработанная для больных шизофренией, предусматривающая ограничение хлебных злаков и молока (Dochan F., Grasberg J., 1973). Однако позже исследования, направленные на выявление антител к ретикулину у больных шизофренией, опровергли гипотезу об этиологической значимости в генезе шизофрении расстройств кишечника (Lambert M. et al., 1989). В то же время в литературе встречаются высказывания, что диета, исключающая глютен, заметно улучшает психическое состояние детей раннего возраста, страдающих аутизмом и, что дети больных шизофренией склонны к различным заболеваниям кишечника (Perisic V. et al., 1990).

По данным H. Ewald et al. (2001) у больных шизофренией несколько реже, чем в общей популяции населения, регистрируются случаи аппендицита, что, по мнению авторов, связано с рядом факторов, среди которых генетическая предрасположенность к данным заболеваниям, особенности терапии антипсихотиками и стиль жизни пациентов.

Язвенная болезнь при шизофрении встречается сравнительно редко и, по данным некоторых авторов, регистрируется всего лишь в 2,69% случаев, что почти в 5 раз превышает распространенность язвенной болезни в общей популяции (Heinterhuber H., Lochenegg L., 1975). Было высказано предположение, что низкая активность гипоталамуса при шизофрении в какой-то мере исключает влияние стресса на формирование язвы желудка и двенадцатиперстной кишки. На наш взгляд, здесь также нельзя исключить наличие определенного антагонизма между предрасположенностью к некоторым психосоматическим заболеваниям, например, к бронхиальной астме или язвенной болезни и этиопатогенезом шизофрении. Следует отметить, что ранее отдельные авторы приводили статистические сведения, свидетельствующие о приблизительно одинаковой распространенности язвенной болезни при шизофрении и среди населения общей популяции (Hussar A., 1968).

Рреспираторные заболевания

По мнению многих клиницистов, респираторные заболевания сравнительно часто встречаются при шизофрении и являются одной из причин более короткой продолжительности жизни больных.

Среди пациентов, страдающих шизофренией, известен факт большой распространенности туберкулеза легких (Озерецковский Д.С., 1962).

При наличии туберкулеза у пациентов, страдающих шизофренией, динамика состояния больных зависит от обострений этих заболеваний, как правило, усиливающих темп нарастания симптоматики (Оруджев Я.С., Зубова Е.Ю., 2000).

В своей практике мы достаточно редко встречали среди больных шизофренией людей, страдающих бронхиальной астмой. Вероятно, классическое психосоматическое заболевание, каким является бронхиальная астма, имеет другой генетический фон, чем шизофрения.

У больных шизофренией выявляются факторы риска развития бронхолегочной патологии, в частности, курение. Кроме того, нейрональная связь между мозговыми центрами дыхания, страха и вегетивной нервной системой объясняет возникновение комплексных нарушений дыхательной системы и психической сферы. Аномальное дыхание рефлекторно сказывается на нарушении поведения, обнаруживает взаимосвязь с расстройствами функции ЦНС. Гипервентиляция часто сопровождается болевыми ощущениями и сенестопатиями, чувством тревоги и беспокойством. Гипоксия усиливает выраженность когнитивных нарушений.

Шизофрения часто усложняет терапию респираторных заболеваний. У больных с длительным течением заболевания может быть снижена реактивность, что приводит к слабой выраженности симптомов пневмонии, а иммунодефицитные состояния способствуют ее неблагоприятному течению. Все вышесказанное требует особого внимания врача к состоянию дыхательной системы больного шизофренией.

Расстройства опорно-двигательного аппарата

Остеопороз — заболевание костей, характеризующееся уменьшением плотности костной ткани, за счет снижения содержания в ней минеральных веществ. Обычно остеопороз дает о себе знать после климактерического периода. В литературе описаны случаи так называемого вторичного остеопороза, развивающегося вследствие приема некоторых медикаментов. Пролактинемия, развившаяся в результате приема антипсихотиков, играет определенную роль в развитии остеопороза у больных шизофренией. Предполагается, что в результате дефицита эстрогенов у женщин также может развиться остеопороз, причем гипогонадизм считается фактором риска возникновения этой патологии. Снижение уровня тестостерона приводит к остеопении. Несмотря на то что андрогены играет некоторую роль в развитии остеопороза, последний значительно чаще фиксируется у женщин, чем у мужчин.

Некоторые авторы полагают, что остеопороз отчасти развивается у больных шизофренией вследствие нарастания негативной симптоматики и малоподвижного образа жизни. Кроме того, в генезе остеопороза можно предполагать влияние полидипсии (нарушение баланса электролитов), повышения активности интерлейкинов, частого приема алкоголя, курения и нарушений диеты (недостаток витаминов).

Онкологические заболевания

Первые исследования, посвященные распространенности онкологических заболеваний среди больных шизофренией, появились в начале ХХ века. В  70-х годах было принято считать, что для лиц, страдающих шизофренией, не характерна подверженность заболеванию раком как соматическим расстройством.

Последние исследования израильских ученых вновь показали низкий уровень заболеваемости неоплазмой, независимо от ее локализации, среди больных шизофренией (Barac Y. et al., 2005). Высказывается мысль, что даже на генетическом уровне существует антагонизм между шизофренией и онкологической патологией (Grinshpoon A., et.al.,2005).

Позже появились сообщения, что существенных отличий о распространенности рака среди больных шизофренией и здоровых лиц выявить не удается (Dalton S. et al., 2005). Отдельные авторы высказывали мысль о более высоком проценте онкологических заболеваний при шизофрении.

В последние годы складывается впечатление, что некоторые онкологические заболевания, особенно у мужчин (рак простаты или прямой кишки), встречаются при шизофрении действительно редко, для другой онкологической патологии сочетание с шизофренией не имеет существенных отличий от ситуации, складывающейся по этому вопросу в обычной популяции населения. Зарегистрирована и противоположная точка зрения; так, в частности, при наличии курения у мужчин, страдающих шизофренией, более часто фиксируется рак гортани, у женщин чаще отмечается рак матки и рак грудной железы (Grinshpoon A. et al., 2001).

Австралийские ученые отметили, что в случае возникновения рака у больных шизофренией, течение онкологического заболевания крайне неблагоприятно и уровень летальности здесь повышен (Lawrence D. et al., 2000).

Cреди факторов, препятствующих развитию онкологической патологии у больных шизофренией отмечают: раннее выявление предраковых заболеваний в связи с более частыми госпитализациями в психиатрическую клинику, уменьшение количества карциногенов, меньшее пребывание на солнце из-за большего пребывания в закрытых помещениях, прием фенотиазинов, по мнению некоторых авторов, препятствующих развитию рака. Напротив, к факторам, способствующим возникновению неоплазмы, можно отнести: сниженную сексуальную активность (рак молочной железы и рак шейки матки), увеличение уровня пролактина в связи с лечением некоторыми антипсихотиками (рак грудной железы).

Анализ литературы, посвященный проблеме взаимосвязи онкологических заболеваний и шизофренией позволяет сделать вывод, что несмотря на то, что для некоторых вариантов рака вероятность его появления при шизофрении достаточно мала, то для других, напротив, увеличена. Кроме того, неблагоприятное течение неоплазмы при ее возникновении у больных шизофренией, как и высокий процент летальности, по-видимому, — достаточно характерная особенность сочетания этих заболеваний.

Сексуальные расстройства

Сексуальная дисфункция при шизофрении отмечается у 50% мужчин и 30% женщин. Данная соматическая патология может быть обусловлена социальным влиянием болезни, особенностями ее симптоматики, нарушением активности нейротрансмиттеров и влиянием препаратов (антидофаминергический, антихолинергический, антиадренергический, антигистаминный эффекты).

Существование большого количества факторов, влияющих на сексуальную активность человека, включая разноплановый эффект антипсихотиков, подтверждено тем, что у некоторых пациентов антипсихотики улучшают сексуальную функцию, сравнимую с периодом когда они уже были больны, но еще не лечились. У других пациентов прием антипсихотиков может вызвать сексуальные расстройства, даже в том случае если имеет место достаточно хорошая ремиссия заболевания.

У большинства больных шизофренией, принимающих классические антипсихотики, почти в 45% случаев отмечаются сексуальные расстройства, в то время как в обычной популяции они регистрируются лишь у 17% людей (Smith S. et al., 2002). В механизме развития сексуальных нарушений, развившихся в процессе лечения шизофрении, основную роль играет седативный эффект препаратов и повышение уровня пролактина, последнее особенно значимо для женщин, страдающих шизофренией.

D. Aizenberg et al. (1995) провели сравнительное исследование, направленное на выявление сексуальных дисфункций у больных шизофренией: тех, кто лечился антипсихотиками, и тех, кто не принимал этих препаратов, причем в данном исследовании была выделена контрольная группа лиц, не страдавших шизофренией. Оказалось, что больные шизофренией не получавшие антипсихотиков, как правило, имели низкий уровень сексуальной активности, в то время как пациенты, лечившиеся антипсихотиками обнаруживали главным образом нарушения эрекции и оргазма. По результатам исследования было высказано предположение, что антипсихотики, восстанавливают сексуальное влечение, но в то же время приводят к сексуальным дисфункциям.

В исследовании S. Macdonald et al. (2003) была выявлена корреляция между выраженностью негативной симптоматики и сексуальными расстройствами у больных шизофренией женщин.

Отмечено, что внимание врача к сексуальным проблемам больного шизофренией заметно улучшает комплайенс с последним.

У больных шизофренией, как правило, наблюдается кроссполовая акцентуация полоролевого поведения: у мужчин доминирует феменинный радикал, а у женщин, напротив, маскулинный (Алексеев Б.Е., Коновалова Е.М., 2007).

Гинекологические заболевания

У больных шизофренией женщин нередко выявляется галакторрея, обусловленная длительным приемом антипсихотиков, особенно классических нейролептиков. Высокий уровень пролактина подавляет высвобождение гонадотропин-рилизинг гормона, что может привести к овариальной дисфункции, проявляющей себя нерегулярным появлением месячных и даже аменорреей. В то же время некоторые авторы, отрицают значимую роль пролактина в генезе нарушений менструального цикла (Perkins D., 2003).

При шизофрении достаточно часто отмечается акушерская патология: внутриматочная задержка роста плода, преждевременные роды, перинатальная смерть, мертворождение, низкий вес плода. Дети женщин, страдающих шизофренией, как правило, имеют низкие показатели по шкале Апгар. Как отмечалось выше, у женщин, больных шизофренией, чаще, чем в общей популяции, регистрируется такие онкологические заболевания, как рак груди и шейки матки. В отношение рака тела матки литературные данные нередко носят противоречивый характер.

Заболевания ЛОР-органов

Большинство авторов считают, что нарушения слуха играют негативную роль при шизофрении, способствуя возникновению этого психического расстройства и утяжеляю его течение (David A., et.al., 1995).

По данным R. Mason, E. Wilton (1995), показатель относительного риска возникновения заболеваний среднего уха у больных шизофренией равен 1,92. Авторы высказали гипотезу, согласно которой в некоторых случаях данная патология может иметь этиопатогенетическое значение при шизофрении, поскольку здесь может иметь место вовлечение в патологический процесс височной доли. Кроме того, болезни среднего уха могут способствовать появлению негативной симптоматики при шизофрении, поскольку усиливают изоляцию больного от внешнего окружения, а также усилить когнитивные нарушения, в частности, внимание больного.

При шизофрении вестибулярные нарушения регистрируются сравнительно часто и нередко являются причиной постоянных жалоб лиц, страдающих этим заболеванием. В литературе можно встретить отдельные высказывания, касающиеся роли вестибулярных нарушений в генезе шизофрении. Однако, по мнению большинства авторов, подобные гипотезы не выдерживают серьезной экспериментальной проверки.

Глухота при шизофрении встречается с той же частотой, что и в общей популяции населения, однако при наличии этой патологии нередко меняется клиническая картина течения психического расстройства, в частности, отмечается склонность к появлению параноидного синдрома, что особенно заметно у пациентов пожилого возраста. По мнению A. Cooper (1976), появление глухоты в юношеском возрасте способствует неблагоприятному течению шизофрении и может играть определенную роль в ее патогенезе.

Стоматологические заболевания

Стоматологические заболевания при шизофрении, как часть соматических расстройств, чаще отмечаются у тех пациентов, которые в течение длительного времени находятся в психиатрических больницах. Чем злокачественнее течение шизофрении, чем выраженнее негативная симптоматика, чем старше возраст больных, тем в большей степени проявляют себя стоматологические заболевания. У женщин и больных с отчетливым проявлением дефекта чаще отмечаются случаи кариеса, отсутствие пломб и более частое выпадение зубов. Больные шизофренией редко следят за гигиеной полости рта.

В литературе встречаются сообщения об отрицательном влиянии фенотиазинов на болезни полости рта.

Испанские стоматологи, обследовав большую группу больных шизофренией, получавших антипсихотики, выявили у этих пациентов в почти в 8% случаев гнилостный кариес зубов, отсутствие каких-либо зубов у 17% больных (Velasco E. et al., 1997). Исследования ученых Индии показали, что лишь у 12% больных шизофренией отсутствуют признаки кариеса, 88% нуждаются в консервативном лечении стоматолога и 16% больных требуется комплексная периодонтальная терапия (Kenkre A., Spadigam A., 2000). Китайские специалисты при обследовании больных шизофренией выявили случаи кариеса у 75,3% (Tang W. et al., 2004).

A. Friedlander, S. Marder (2002) полагают, что больные шизофренией, получающие антипсихотики, склонны к таким адверсивным орофациальным эффектам, как ксеростомия.

Некоторые авторы относят к стоматологическим проблемам болезни височно-мандибулярной области и оральную дискинезию. E. Velasco-Ortega et al. (2005) выявили у 32% больных шизофренией свидетельствующие о какой-либо патологии суставов височно-мандибулярной области. Проявления оральной дискинезии, как отмечалось выше, обычно являются следствием терапии классическими антипсихотиками.

Большинство стоматологов полают, что больные шизофренией должны проходить регулярные осмотры у дантиста с целью профилактики и лечения заболеваний полости рта.

Дерматологические заболевания

Больные шизофренией склонны к аллергическим реакциям. Как правило, у них отмечается изменение иммунного статуса и, в частности, увеличение иммуноглобулина Е. (IgE). В то же время по сравнению с больными шизофренией лица, страдающие аффективными расстройствами, почти в два раза демонстрируют достаточно выраженную гиперчувствительность (Rybakowski J. et al., 1992).

По мнению E. Herkert et al. (1972) можно говорить о некоторой коморбидности шизофрении и туберозного склероза, а также шизофрении и пеллагры, проявляющей себя дефицитом витамина В3. В то же время коморбидность пеллагры и аффективных расстройств проявляет себя более отчетливо. При аффективных расстройствах, в генезе которых, также как и шизофрении, играет определенную роль изменение метаболизма серотонина в тканях мозга. Не вызывает сомнения, что подобные изменения возникают в связи с нарушением баланса аминокислот, никотиновой кислоты и триптофана. Отметим, что при пеллагре и при шизфорении имеет место некоторая общность симптомов нарушения психической сферы.

У больных шизофренией часто отмечаются признаки гиперпигментации кожи, что некоторые авторы объясняют длительным приемом классических антипсихотиков, способных повышать концентрацию меланина в кожных покровах. В литературе также можно встретить данные, свидетельствующие о способности ряда антипсихотиков вызывать красную волчанку (Gallien M. et al., 1975).

Достаточно редко при шизофрении встречается ревматоидный артрит, рак кожи и злокачественная меланома.

Отрицательная корреляция между ревматоидным артритом и шизофренией может быть объяснена противовоспалительным и анальгетическим эффектом некоторых антипсихотиков, а также дефицитом простагландинов и эстрогенов, нередко выявляемым у лиц, страдающих шизофренией. Некоторые авторы предполагают, что определенную роль здесь играет изменение метаболизма серотонина и триптофана. Кроме того, некоторые варианты гиперпролактинемии могут способствовать подавлению аутоиммуных реакций, лежащих в основе патогенеза ревматоидного артрита. Вероятно, психосоматический характер ревматоидного артирита может быть еще одним аргументом, объясняющим антагонизм шизофрении и этого заболевания.

Вернуться к Содержанию

«Взаимоотношения соматических и психических нарушений в общей медицине»

08 сентября 2016 года в ОАО «Клинико-диагностическом центре «Евромедсервис» проведена врачебная конференция на тему: «Взаимоотношения соматических и психических нарушений в общей медицине»

Докладчик: врач-психотерапевт Моисейчева О.В.

  Краткое содержание доклада: в проблеме взаимоотношений «психического» и «соматического» можно выделить два главных аспекта: влияние психического фактора на соматическую сферу человека (психогенное воздействие, психотравмирующее и стрессовое) и влияние соматических факторов (соматогенное, включая органические и симптоматические нарушения, «реакция на болезнь») на психику человека, соответственно психосоматические и соматопсихические синдромы.
  Вопросы соотношения психических и соматических нарушений, являются достаточно сложными, до конца нерешенными. Это не только медицинская, социальная проблема, а в целом проблема существования человека.
  Медицина древности часто применяла психологическое воздействие при магических ритуалах для лечения больных: колдуны, знахари использовали особенности личности и, воздействуя на личность психологически, помогали избавляться от тех или иных недугов. Еще в 1 век до н.э., Цицерон говорил, что «физическое здоровье может находиться под влиянием эмоциональных проявлений».
   В 1818 году, немецкий психиатр Иоганн Хайнрот, ввел в медицинскую практику термин “психосоматика”, считая, что любая негативная эмоция, застрявшая в человеческой памяти или часто повторяющаяся в жизни пациента, отравляет не только душу, но и подрывает его физическое здоровье. 
   Идею психосоматики поддержали два известных психиатра – Зигмунд Фрейд и Франц Александер, считавших, что невысказанные, подавленные, загнанные вглубь эмоции рано или поздно найдут выход в теле, порождая неизлечимые болезни. Ф. Александер (F. Alexander) в 1950 г. предложил теорию психосоматической специфичности. К тому времени многие уже отмечали тот факт, что пищеварительная система наиболее «предпочитается» психическим аппаратом для облегчения разного рода эмоционального напряжения.  Ф. Александер утверждал, что психологический фактор не столько вызывает само поражение желудочно-кишечного тракта, сколько запускает процесс гипо- или гиперсекреции желудочного сока, а также изменяет двигательную активность и давление крови в кишечнике. Объединив группу болезненных состояний, возникающих на основе взаимодействия психических и соматических факторов, под понятием «психосоматические», первоначально включил в нее такие заболевания, как ишемическая болезнь сердца, артериальная гипертензия, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, бронхиальная астма, псориаз.
   Прогресс исследований в этой области связан с именами H. Selyе (теория стресса). По мнению Селье вследствие длительного стресса формируется общий адаптационный синдром, являющийся суммой неспецифических системных реакций организма. Система гипоталамус—гипофиз—надпочечники реагирует на стресс чрезмерной секрецией кортизола, что вызывает структурные изменения в различных системах организма, нарушается гомеостатическое равновесие. В результате организм становится восприимчивым к инфекционным заболеваниям и другим патологическим процессам.
   В настоящее время в проблеме взаимоотношений «психического» и «соматического» можно выделить два главных аспекта: влияние психического фактора на соматическую сферу человека и влияние соматических факторов на психику человека, соответственно психосоматические и соматопсихические синдромы. В рамках соматопсихических выделяют два направления: психические расстройства вследствие повреждающего влияния соматического заболевания на центральную нервную систему — органические (связанные со структурными изменениями мозга) и симптоматические (связанные с интоксикациями, нарушениями обмена. Тяжелые соматические заболевания (сосудистые, эндокринные, инфекционные) с метаболическими нарушениями, интоксикациями, оказывают биологическое влияние на нервную систему и вызывают повреждение и гибель нейронов и формирование психических расстройств. Симптоматические психические расстройства могут быть представлены тревожно-депрессивными, астенодепрессивными расстройствами, органической депрессией, тревожно-фобическими, депрессивно-ипохондрическими, истеродепрессивными расстройствами.  И психические расстройства вследствие реакции личности на своё соматическое заболевание, которое выступает как психогенный фактор (расстройства адаптации, невротические, тревожно-депрессивные, диссоциативные расстройства, аффективные расстройства настроения). Как правило, это соматические расстройства, угрожающие жизни пациентов, резко меняющие уровень их социального функционирования и качества жизни: онкологические заболевания, ВИЧ-инфекция и др. в современной литературе их часто обозначают как «нозогении».
   Указанные механизмы влияния – соматическая болезнь как соматогения, (как органический фактор) и соматическая болезнь как психогения (как психогенный фактор) могут сочетаться. Например, на начальных стадиях онкологического заболевания, на этапе установления диагноза, развивающиеся у пациента психические расстройства, имеют исключительно психогенную (нозогенную) природу, в случае прогрессирования или рецидива заболевания соматогенные влияния обусловлены метастазированием опухоли, сопровождающейся раковой интоксикацией и выраженной астенизацией пациентов.
   Исследуя взаимоотношения «психического» и «соматического» важно отметить, что в ряде случаев не удается обнаружить ни патогенетических, ни триггерных, ни симптоматических связей, подразумевая, что в данном случае речь идет о сосуществование психического расстройства и патологии соматической сферы. Имеет место и одновременное ухудшение как соматического, так и психического состояния, в других случаях —  психосоматическое балансирование, когда обострение одного заболевания сопровождается компенсацией другого.
   Принципы терапии депрессивных состояний у соматиче­ски больных исходят прежде всего из сложного взаимодей­ствия соматопсихических и психосоматических механизмов. Преобладание первых делает необходимым акцент на биоло­гической терапии. Доминирование психосоматического ком­понента, а также вторичных психогенных расстройств тре­бует использования главным образом методов психотера­пии. В случае соматизированных эндогенных депрессий ве­дущая роль в терапии принадлежит применению психотропных препаратов. Однако лечение в целом необходимо строить на основе учета сложных вза­имоотношений соматогенного и психогенного радикалов.
   По данным многих исследований более 1/3 пациентов общесоматических учреждений (поликлиники, стационары многопрофильных больниц) нуждаются в психиатрической (психотерапевтической) помощи. В случае ее своевременного получения улучшается терапевтический прогноз при соматических заболеваниях.
   Последние десятилетия в России, сопровождаются сложными социально-экономическими и политическими изменениями в обществе. Все это способствует росту прежде всего невротических, соматоформных, тревожных, депрессивных психических расстройств, с которыми приходится сталкиваться и врачам общей практики.
Каждодневный опыт совместной курации и терапии больных, страдающих данными состояниями, может достаточно эффективно изменить ситуацию и улучшить выявление, диагностику заболеваемости и повысить эффективность лечебно-реабилитационных мероприятий.
   В ОАО «КДЦ «Евромедсервис» прием пациентов осуществляется квалифицированными врачами, которые поставят диагноз и совместно со смежными специалистами выработают тактику лечения. Комплексный подход при лечении с учетом индивидуальных психологических особенностей каждого человека, естественным образом нормализует работу всего организма. Врач-психотерапевт ОАО «КДЦ «Евромедсервис» подберет лечебные методики индивидуально, используя разные подходы и психотерапевтические техники в работе, с учетом состояния, актуального именно для Вас.

Дерматовенерология. Часть 2.

Изменения цвета кожных покровов и слизистых:
•       Бледность → симпатикотония, переохлаждение, артериальная гипотензия, анемия, почечная недостаточность, гипотиреоз и т.д.
•       Гиперемия → ваготония, артериальная гипертензия, эритема стыдливости, гипертермия и т.д.
•       Цианоз → переохлаждение, сердечная недостаточность, сосудистая недостаточность, лёгочная недостаточность и т.д.
•       Эритроцианоз → плеторический синдром
•       Иктеричность → гипербилирубинемия (гепатоз Жильбера, другие заболевания печени, холестаз, гемолиз), гиперкаротинемия, гипотиреоз и т.д.

Тургор (тонус) кожи характеризует способность дермы сопротивляться механическим воздействиям и состояние водного баланса кожи.
Причины снижения тургора кожи:
•       Общее обезвоживание организма
•       Воздействие ультрафиолетового излучения
•       Вредные привычки
•       Стрессы, нарушения сна
•       Интоксикации
•       Гипотиреоз и другие соматические заболевания

Причины сухости кожи:
•       Физиологические возрастные особенности: старческий и детский возраст
•       Генетическая предрасположенность: врождённые ихтиозы, ксероз
•       Нерациональная личная гигиена: злоупотребление водными процедурами, жёсткая вода, щелочные моющие средства, скрабы, пилинги и т.д.
•       Бытовые и сезонные факторы: переохлаждения, низкая относительная влажность воздуха, конвекционные потоки воздуха
•       Соматические заболевания: гиповитаминозы, гипотиреоз, онкопатология и др.

Причины сальности кожи:
•       Гиперандрогения
•       Генетическая предрасположенность
•       Инсоляция
•       Нерациональный агрессивный уход

Причины гипергидроза — повышенного потоотделения:
•       Гипертермия при высокой температуре окружающей среды, при физических нагрузках, перекутывании
•       Гиперстеническая конституция
•       Гормональные нарушения при пубертате, в климактерии, при гипертиреозе, токсическом зобе, сахарном диабете и др.
•       Нейро-психические и психосоматические расстройства
•       Резкие снижения температуры тела при инфекционных заболеваниях
•       Сердечно-сосудистые и другие соматические заболевания

Виды ангидроза — снижения функции потовых желёз:
•       Врождённый ангидроз — вследствие недоразвития потовых желёз
•       Функциональный ангидроз — при обезвоживании
•       Неврологический ангидроз
•       Токсический ангидроз
•       Астенический ангидроз — при циррозе печени, сахарном диабете, Аддисоновой болезни

Другие «кожные знаки»:
•       Множественные геморрагии → гипокоагуляция, васкулит и т.д.
•       Множественные экскориации и рубцы → интенсивный зуд, психические расстройства и т.д.
•       Множество доброкачественных новообразований кожи и пигментных пятен → признак передозировки ультрафиолета

Соответствие оволосения полу и возрасту:
•       Гирсутизм – это усиленный рост волос по мужскому типу оволосения у женщин на фоне гиперандрогении
•       Гипертрихоз – физиологическое состояние, повышенное оволосение без гормональных нарушений
•       Гипотрихоз, атрихоз: объединяют группы патологических состояний, врождённых либо приобретённых

Патологические изменения ногтей:
•       Ониходистрофии → признак травматических воздействий, микозов ногтей, возможных кожных либо соматических заболеваний
•       «Полированные ногти» (наряду с наличием следов расчёсов) → свидетельство упорного зуда

Поражения кожи волосистой части головы

•       Особенности кожи волосистой части головы
•       Эритемато-сквамозные нарушения
•       Инфекционно-воспалительные дерматозы
•       Новообразования кожи
•       Поражения волос (будут рассмотрены позднее)

Особенности кожи волосистой части головы
•       Тонкая кожа
•       Хорошее кровоснабжение
•       Множество сальных желёз
•       Закрыта волосами
•       Область, затруднительная для самоосмотра
•       При отсутствии жалоб пациента редко активно осматривается врачами
•       Наряду с трихологами и дерматологами, лечить заболевания этой области подчас пытаются парикмахеры

Эритемато-сквамозные поражения кожи волосистой части головы:
•       Себорейный дерматит у детей и взрослых
•       Псориаз
•       Ограниченный нейродермит
•       Дискоидная красная волчанка
•       Микроспория
 
Себорейный дерматит – хроническое рецидивирующее заболевание кожи, связанное с повышенной секрецией и изменением состава кожного сала.
Излюбленная локализация – волосистая часть головы, лицо, верхняя часть туловища, складки

Себорея головы («чепчик младенца»). Симптомы обычно регрессируют к 1 году и не требуют лечения

Тест на предрасположенность к соматическим заболеваниям

Никто не расскажет о Вас лучше, чем Вы сами. Организм человека является носителем всех его секретов, именно в Вас уже с момента зачатия заложена та программа, которая будет вести Вас по жизни и предопределит Вашу жизнь на десятилетия вперед. Со школьной скамьи всем нам известно, что все процессы, происходящие в нашем организме, управляются посредством белков, которые в свою очередь, кодируются генами. Гены представляют из себя молекулярно-биологический текст, состоящий из четырех нуклеотидных оснований, получивших название А (Аденин), Т (Тимин), G (Гуанин) и C (Цитозин). Именно уникальная последовательность из этих четырех букв и составляет генетический код, который определяет абсолютно все процессы, происходящие в нашем организме. В начале нынешнего тысячелетия ученые смогли прочитать всю последовательность, от первой до последней буквы, и распознать функции большинства генов нашего организма. Каждый из генов в организме отвечает за определенный процесс, происходящий внутри, а вся жизнедеятельность — это череда таких процессов. Давайте представим ситуацию, когда в каком-то очень важном деле задействована цепочка из нескольких человек. Конечный результат такой деятельности зависит от каждого из них, ведь если кто-то сделает свою работу хуже, чем остальные. То это может существенным образом повлиять на конечный результат. Так и наши гены. Но только что их может заставить работать хуже или не работать совсем? Это изменения в генетическом коде, или мутации. Пропуск всего одной из четырех букв или ее замена на другую может в какой-то момент прервать или изменить хорошо отлаженную цепочку практически до неузнаваемости, что в свою очередь приведет к изменению конечного результата, например, способность правильно усваивать глюкозу. Нарушение этого процесса в дальнейшем может привести к развитию сахарного диабета. И это всего лишь один из примеров.

Обладая знаниями об особенностях вашего генетического кода Вы сможете:

• Управлять своим здоровьем и снижать, а в некоторых случаях и вовсе предотвращать, риск развития ряда соматических заболеваний
• Повысить эффективность лечения уже возникших заболеваний, подобрав оптимальную терапию
• Выявить риски развития ряда онкологических заболеваний и/или подобрать таргетную (направленную именно на опухоль) терапию.

---

Распространенность соматических заболеваний у детей с эндемическим зобом | Касаткина

Аннотация

Эндемический зоб достаточно широко распространен во всем мире, в том числе и в России]. Существует мнение, что у детей с эндемическим зобом имеет место скрытый дефицит тиреоидных гормонов — субклинический гипотиреоз. Известна важная роль тиреоидных гормонов во все периоды роста и развития ребенка: влияние на все виды обмена, на накопление иммунных тел, обеспечивающих резистентность к специфическим и неспецифическим факторам окружающей среды, регулирующее воздействие их на центральную и вегетативную нервную систему, формирование мозга ребенка.

В связи с этим целью настоящей работы было изучение частоты и структуры хронической соматической патологии у детей из района зобной эндемии в зависимости от наличия у них эндемического зоба.

Эндемический зоб достаточно широко распространен вс всем мире, в том числе и в России [2, 7. 9‘, 10]. Существует мнение, что у детей с эндемическим зобом имеет место скрытый дефицит тиреоидных гормонов — субклинический гипотиреоз [4—6]. Известна важная роль тиреоидных гормонов [1, 3, 8] во все периоды роста и развития ребенка: влияние на все виды обмена, на накопление иммунных тел, обеспечивающих резистентность к специфическим и неспецифическим факторам окружающей среды, регулирующее воздействие их на центральную и вегетативную нервную систему, формирование мозга ребенка.

В связи с этим целью настоящей работы было изучение частоты и структуры хронической соматической патологии у детей из района зобной эндемии в зависимости от наличия у них эндемического зоба.

Материалы и методы

Обследовано 1649 детей и подростков в возрасте от 0 до 16 лет из эндемичного по зобу Хвалынского района Саратовской области.

Для оценки степени тяжести зобной эндемии, помимо клинико-функциональных методов (пальпация и ультразвуковое сканирование щитовидной железы), использовались биохимические критерии (определение уровня экскреции йода с мочой церий-арсенитовым методом). Анализ этих данных позволил считать, что степень выраженности эндемии в регионе ближе к среднетяжелой (медиана 5,1 мкг %).

В группу детей с эндемическим зобом включались дети, у которых при пальпации и(или) ультразвуковом исследовании выявлялись изменения со стороны щитовидной железы в виде диффузного ее увеличения или узлообразования.

Для анализа возрастных особенностей распространенности зоба были сформированы три группы. Первую группу составили дети раннего и дошкольного возраста, вторую — младшего школьного, третью — старшего школьного возраста.

В целях проведения сравнительного анализа уровня и структуры соматической заболеваемости у детей в зависимости от наличия у них эндемического зоба показатели заболеваемости

Распространенность эндемического зоба среди детей разных возрастных групп (на 1000 детей соответствующего возраста

обоего пола)
Ранний и дошкольный возраст, годы	Частота	Младший школьный возраст, годы	Частота	Старший школьный возраст, годы	Частота
1	27,5	7	661,0	12	846,2
2	94,3	8	697,8	13	814,8
3	236,2	9	680,0	14	860,8
4	274,3	10	766,0	15	852,7
5	434,0	11	809,5	16	851,9
6	400.0

рассчитывались раздельно для 752 детей, имеющих тиреоидную патологию, и для 768 — не имеющих изменений размеров, структуры и функции щитовидной железы.

Результаты и их обсуждение

Распространенность зоба среди детей ясельного, дошкольного, младшего и старшего школьного возраста представлена в табл. 1.

Как видно из табл. 1, распространенность зоба увеличивается с возрастом. Обращает внимание, что зоб формируется с первых лет жизни. Нельзя не отметить периоды подъема заболеваемости зобом в 3, 5, 7 и 12 лет.

Принимая во внимание данные литературы о роли тиреоидных гормонов в развитии ребенка, выявленные подъемы заболеваемости детей зобом в 3, 5, 7 и 12 лет можно объяснить тем, что переход к каждому следующему, качественно новому этапу физического и умственного развития ребенка требует напряжения гормоногенеза, в том числе повышенного образования тиреоидных гормонов. В условиях дефицита йода, необходимого для синтеза тиреоидных гормонов, потребность в них, по-видимому, в первую очередь обеспечивается гиперплазией паренхимы щитовидной железы. Полученные данные позволяют считать эти возрастные периоды критическими в связи с повышением риска возникновения в этом возрасте нарушений гормонального гомеостаза, крайне нежелательного для растущего организма.

С учетом выявленных различий в распространенности зоба проанализирована соматическая заболеваемость в тех же возрастных группах — у детей ясельного, дошкольного, младшего и старшего школьного возраста. Эти данные по наиболее распространенным у обследованных заболеваниям приведены в табл. 2.

Анализ данных табл. 2 свидетельствует о том, что хроническая патология у детей из района зобной эндемии формируется с первых лет жизни. В 3 года у детей диагностируются изменения со стороны сердечно-сосудистой системы, гиперплазия лимфоидного кольца глотки, кариес, фарингит. В 5 лет число страдающих фарингитом, имеющих гипертрофию лимфоидного кольца глотки, увеличивается, появляются больные тонзиллитом. У значительного числа детей (349,1 на 1000) диагностируется кариес, достаточно часто (84,9 °/оо) формируется искривление позвоночника. В 7 лет уровень большинства перечисленных заболеваний еще более возрастает, особенно сколиоза, фарингита, тонзиллита, аденоидов. Остается высокая пораженность детей кариесом. Появляются больные вегетососудистой дистонией. В 12 лет существенно увеличивается число детей с вегетососудистой дистонией, тонзиллитом, фарингитом. Остается значительной распространенность сколиоза (184,6 °/оо), кариеса (123,1 °/оо), еще встречаются аденоидные разрастания у детей (30,8 °/оо). Проведенный по аналогичной методике анализ состояния здоровья детей в ряде регионов России показал, что уровень заболеваемости у детей в возрасте от 0 до 14 лет в среднем по России колеблется от 800 до 1000 °/_Оо. При наличии особенностей уровня и структуры патологии в каждом регионе показатели распространенности фарингита, тонзиллита, гипертрофии лимфоидного кольца

Таблица 2

Распространенность хронической патологии среди детей разных возрастных групп (по отдельным группам болезней и нозологическим формам; на 1000 детей соответствующего возраста обоего пола)

Возрастной период	Вегетососудистая дистония	Функциональные изменения сердечной деятельности	Хронический фарингит	Хронический тонзиллит	Аденоидные вегетации	Гипертрофия миндалин и аденоидов	Кариес	Искривление позвоночника
Ранний и дошкольный возраст, годы		18,5
1	—		—	—	—	. —	—	_
2	—	66,0	— .	—	18,9	37,7	_	__
3	—	70,9	23,6	—	70,9	39,4	102,4	_
4	—	150,4	35,4	8,8	53,1	61,9	194,7	35,4
5	— ‘	113,2	28,3	28,3	47,2	75,5	349,1	84,9
6 Младший школьный возраст, годы	7,1	142,9	28,6	71,4	57,1	92,8	364,3	42.8
7	16,9	101,7	127,1	84,1	101,7	84,7	322,0	135,6
8	— 14,6	51,1	248,2	182,5	146,0	65,7	328,0	204,4
9	20,2	30,3	292,2	151,5	111,1	70,7	333,3	212,1
10	19,0	47,6	247,6	171,4	57,1	38,1	266,7	247,6
11 Старший школьный возраст, годы	35,7	23,8	166,7	238,1	47,6	23,8	238.1	154,8
12	30,8	46,2	292,3	307,7	30,8	30,8	123,1	184,6
13	135,8	37,0	222,3	86,4	12,3	24,7	148,1	197,5
14	50,6	63,0	202,5	164,4	—	25,3	88,6	164.5
15—16	51,0	10,2	275,5	234,7	—	20,4	153,1	173,5

Распространенность хронической патологии у детей в зависимости от наличия у них эндемического зоба (по отдельным классам, группам болезней и нозологическим формам; на 1000 детей от 0 до 14 лет)

Классы, группы болезней, нозологические формы	Группа детей
	с эндемическим зобом (л=752)	без эндемического зоба (л=768)
Болезни системы кровообращения	2,6	1,3
Болезни органов дыхания	476,3*	238,3*
В том числе:
фарингит	191,3	49,5
болезни миндалин и аденоидов	242,7	158,9
Болезни органов пищеварения	328,5*	224,0*
В том числе:
болезни зубов (кариес)	248,0	170,0
гастрит и дуоденит	36,9	14,3
дискинезия желчевыводящих путей	31,7	14,3
Болезни костно-мышечной системы и соеди-
нительной ткани	190,0*	63,8*
В том числе искривление позвоночника	81,8	22,1
Вегетососудистая дистония	26,4	9,1
Умственная отсталость	9,2	5,2
Все классы	2317,6*	1023,2*

* Различие статистически достоверно.

глотки, болезней костно-мышечной системы и соединительной ткани, функциональных изменений сердечной деятельности значительно выше в Хвалынском районе, чем в других территориях России.

Особый интерес представляют данные сравнительного анализа заболеваемости детей в зависимости от наличия у них зоба (табл. 3).

Как видно из табл. 3, дети с эндемическим зобом имеют более высокий уровень заболеваемости по всем приведенным классам, группам болезней и нозологическим формам.

Полученные результаты позволяют предположить, что увеличение размеров щитовидной железы в районе зобной эндемии, по-видимому, полностью не компенсирует потребность в тиреоидных гормонах. Сопровождаясь субклиническим гипотиреозом, гиперплазия щитовидной железы отрицательно влияет на здоровье ребенка.

1. Выявленные особенности возрастной заболеваемости эндемическим зобом позволяют рекомендовать для регионов зобной эндемии индивидуальный подход к диспансеризации детей в 3, 5, 7 и 12 лет.
2. Уровень заболеваемости детей с эндемическим зобом выше, чем у детей, не имеющих изменений со стороны щитовидной железы.

Состояние здоровья детей в районе зобной эндемии в значительной мере определяется распространенностью зоба.

1. Блунк В. Детская эндокринология.— Мюнхен, 1977.

2. Дедов И. И. II Международный симпозиум. Ликвидация заболеваний, связанных с дефицитом йода: Материалы.— Ташкент, 1991.— Ч. 1.— С. 75—84.

3. Жуковский М. А. Детская эндокринология.— М., 1971.

4. Касаткина Э. П. и др. // Пробл. эндокринол.— 1975.— № 6.— С. 10—12.

5. Касаткина Э. П. и др. // Там же.— 1988.— № 2.— С. 38—42.

6. Касаткина Э. П. и др. Эутиреоидная гиперплазия щитовидной железы у подростков. Лекция.— М., 1992.

7. Национальные стратегии преодоления недостаточности пйтания с точки зрения питательных микроэлементов.— Женева, 1991.

8. Теппермен Дж., Теппермен X. Физиология обмена веществ и эндокринной системы: Пер. с англ.— М., 1989.

9. Тюрина Н. С. Вопросы профилактики и лечения заболеваний щитовидной железы.— Челябинск, 1969.— С. 56—60.

10. The Prevention and Control of Iodine Deficiency Disorders / Eds. B. S. Hetzel et al.— Amsterdam. 1987.

Соматические последствия — Медицинский центр доктора Кашина

Этиловый спирт – это универсальный яд. В организме человека нет ни одной клетки, которую бы спирт не повреждал, проникая в нее. Поражаются все органы, но некоторые ткани — нервная и железистая, к примеру — разрушаются в большей степени, так как алкоголь легче в них проникает, и клетки этих систем не приспособлены для переработки вредных веществ.

Поражение пищеварительной системы.

Рот – Изменения начинаются уже в полости рта, где алкоголь подавляет секрецию и повышает вязкость слюны. Зубы алкоголика разрушаются по многим причинам – это и угнетение иммунитета, и нарушение режима питания, и неряшливость.

Пищевод – Из-за того, что угнетаются защитные механизмы, развивается алкогольный эзофагит (воспаление пищевода). Нарушается процесс глотания – пища начинает забрасываться из желудка в пищевод. Это связано с воздействием алкоголя на сфинктеры пищевода. Изжога, рвота – неизбежные спутники алкоголика. Вены пищевода при хроническом отравлении этанолом расширяются (это называется — варикозное расширение вен пищевода), стенка их истонча-ется и наступает момент, когда вены лопаются в момент рвоты и начинается сильное кровотечение. Только экстренная хирургическая операция спасает в этом случае больного. Но чаще смерть наступает раньше, чем больного доставляют к хирургу.

Желудок – При алкоголизме снижается секреция желудочного сока, претерпевает изменения защитный гель стенок желудка, развивается воспалительный процесс (гастрит). Итогом является атрофия клеток желудка, нарушение переваривания пищи, усвоения пищевых веществ, желудочные кровотечения, развиваются язвы желудка, рак желудка. Изменения в желудке обнаруживаются у 95% алкоголиков.

Кишечник – При хроническом употреблении спиртного замедляется продвижение пищевых масс по кишечнику. Прием алкоголя повреждает мембраны и содержимое клеток кишечника. Происходит разрушение сосудов стенок кишки, нарушается кровоснабжение ворсинок, отвечающих за всасывание. Нарушается всасывание полезных веществ и выделение вредных, нарушается обмен веществ. На стенках кишечника образуются эрозии (это связано с тем, что при нарушении кровоснабжения повышается давление в мелких сосудах и они лопаются). Кишечные ворсинки постепенно укорачиваются. Погибают полезные микроорганизмы – обитатели кишечника, которые вырабатывают витамины группы В. Т.е. постепенно, по истощении витаминного депо (запаса витаминов группы В) наступает авитаминоз. А именно авитаминоз является основной причиной тяжелых нервных осложнений алкоголизма. Нарушается усвоение всех микроэлементов, в обмене которых задействованы витамины, происходит потеря белка. Одновременно размножается вредные микроорганизмы – обитатели кишечника, использующие для питания полезные вещества пищи и отравляющие организм продуктами своей жизнедеятельности. Развивается алкогольный энтерит (воспаление кишечника), основным проявлением которого является диарея (послабление стула).

Поджелудочная железа – Систематическое злоупотребление алкоголем истощает секреторные процессы поджелудочной железы. Секреторные клетки замещаются опорными, все меньше остается клеток, способных функционировать. Развивается острый или подострый панкреатит. Как известно, поджелудочная железа вырабатывает инсулин – гормон, отвечающий за обмен сахаров в организме человека. Его выработка закономерно снижается при алкоголизме. Сначала возникает состояние, которое врачи называют «изменение толерантности к глюкозе» а затем – приобретенный сахарный диабет.

Печень – Алкогольное поражения печени – процесс, имеющий несколько стадий. На первой стадии из-за того, что печень не справляется с переработкой токсинов, происходит ее компенсаторное увеличение. Затем клетки, постоянно нейтрализующие этанол и его метаболиты, погибают от чрезмерной работы и их место занимает жировая ткань (алкогольный жировой гепатоз). На фоне жирового перерождения печени развивается алкогольный гепатит (воспаление клеток печени). По изменениям тканей, проявлениям, последствиям алкогольный гепатит не отличим от вирусного гепатита. Постепенно в определенных областях печени происходят некрозы (гибель клеток). С этого момента заболевание печени приобретает необратимый характер, т.е. даже при прекращении приема алкоголя печеночные клетки не восстановятся. Алкогольный цирроз печени, 3-ю стадию алкогольного поражения печени, можно охарактеризовать так. После того, как основная часть клеток печени погибает, из оставшихся клеток начинают формироваться узлы, представляющие собой хаотично расположенные не функционирующие клетки печени. Печень становится бугристой, уменьшается в размерах. Узлы сдавливают вены печени и кровообращение всего тела нарушается. Компенсаторно расширяются вены пищевода, желудка, кишечника. Алкоголики, у которых диагностирован цирроз печени, быстро умирают, так как происходит отравление вредными веществами, которые больше не утилизируются печенью; часто пациенты гибнут от кровотечений из расширенных вен. Из крупных узлов печени (если больной доживает до этого времени) образуются раковые опухоли (гепатоцеллюлярная карцинома). Опухоли развиваются из-за прямого токсического действия алкоголя и из-за иммунодефицита.

Поражение сердечно-сосудистой системы.

Сердце – Алкогольное поражение сердца развивается вследствие прямого действия алкоголя ацетальдегида (продукта переработки алкоголя), глубоких структурных перестроек и физико-химических нарушений. При систематическом приеме алкоголя снижаются сократимость и работоспособность миокарда (сердечной мышцы). Клетки сердца отекают, разрушаются, уменьшается количество клеточных ядер, нарушается структура мышечных волокон, разрыхляются и разрушаются клеточные оболочки, нарушается синтез белка в клетках сердца. Затем обнаруживается дистрофия клеток, микро- и макронекрозы. У больных алкоголизмом регистрируют весь спектр нарушений проводимости и возбудимости. Чаще всего встречается предсердно–желудочковая блокада, синдром преждевременного возбуждения желудочков и блокада проводящих путей сердца. Осложняется алкогольное поражение сердца гипертонической болезнью и атеросклерозом сосудов. Величина артериального давления у лиц, злоупотребляющих алкоголем, изначально выше (на 10-15%), чем у воздерживающихся от его приема. Это – дополнительная нагрузка на сердце. Существует понятие «алкогольного сердца». Им обозначают наблюдающееся на вскрытии типичный вид сердца алкоголика. Размер сердца увеличен за счет увеличения полостей и разрастания соединительной (не функциональной, мышечной, а соединительной) ткани. Прекращение употребления алкоголя в состоянии компенсации приостанавливает токсическое поражение миокарда. Если воздействие повреждающего фактора остается, развивается декомпенсация. Уменьшается сила и скорость сердечных сокращений, развивается сердечная недостаточность: отеки всех органов. Выздоровление на этой стадии алкогольного поражения сердца невозможно.

Поражение иммунной системы.

Систематическое злоупотребление спиртными напитками вызывает снижение фагоцитоза. Фагоцитоз относится к числу важнейших защитных антиинфекционных механизмов организма. С его помощью уничтожаются микробы и измененные, опасные клетки организма. Угнетается защитная функция белков крови. Снижается уровень лизоцима, белка, содержащегося во многих секретах человека (слюне, слезах, тканях различных органов, скелетных мышцах) и способного оказывать антимикробное действие, расщеплять оболочку микробов. Уменьшается количество лимфоцитов – клеток иммунитета. Это обусловлено как прямым токсическим действием этанола на костный мозг, где вырабатываются лимфоциты, так и дисфункцией печени. Снижение иммунитета приводит к образованию стойких очагов хронической инфекции. Алкоголики чаще, чем люди, воздерживающиеся от спиртного, болеют инфекционными за-болеваниями (пневмониями, абсцессами и пр.). Но основную опасность для организма представляют антитела к собственным нормальным клеткам (аутоантитела), которые начинают синтезироваться под влиянием алкоголя. В частности, у каждого второго больного обнаруживают аутоантитела к печени, у каждого четвертого к селезенке. Существуют аутоантитела к мозговой ткани.

Поражение нервной системы.

Алкоголизм проявляется множеством неврологических симптомов, в основе которых лежат нарушения обмена в нервной ткани, гибель нервных клеток, увеличение внутричерепного давления, разрушение оболочек нервных стволов. Систематическое употребление алкоголя приводит к преждевременной старости и инвалидности. Продолжительность жизни лиц, склонных к пьянству, на 15-20 лет короче среднестатистической. Главными причинами смерти лиц, злоупотребляющих алкоголем, служат несчастные случаи и травмы. Больные алкоголизмом умирают, как правило, не от алкогольной болезни, а от сопутствующих заболеваний, развивающихся в связи со снижением иммунитета, поражения печени, сердца, сосудов

Соматическая мутация по сравнению с зародышевой мутацией — Введение в генетический анализ

Гены и хромосомы могут мутировать как в соматической, так и в зародышевой ткани, и эти изменения называются соматическими мутациями и зародышевыми мутациями соответственно. Эти два разных типа схематически показаны на.

Рисунок 15-3

Соматические мутации не передаются потомству, но зародышевые мутации могут передаваться некоторым или всем потомкам.

Соматическая мутация

Если соматическая мутация происходит в одной клетке развивающейся соматической ткани, эта клетка является прародителем популяции идентичных мутантных клеток, все из которых произошли от мутировавшей клетки.Популяция идентичных клеток, полученных бесполым путем из одной клетки-предшественника, называется клоном. Поскольку члены клона имеют тенденцию оставаться рядом друг с другом во время развития, наблюдаемым результатом соматической мутации часто является участок фенотипически мутантных клеток, называемый мутантным сектором . Чем раньше произойдет событие мутации, тем больше будет сектор мутанта (). Мутантные сектора можно идентифицировать на глаз, только если их фенотип визуально контрастирует с фенотипом окружающих клеток дикого типа ().

Рисунок 15-4

Ранняя мутация дает большую долю мутантных клеток в растущей популяции, чем более поздняя мутация.

Рисунок 15-5

Соматическая мутация в красном яблоке Delicious. Мутантный аллель, определяющий золотой цвет, возник в стенке завязи цветка, которая в конечном итоге превратилась в мясистую часть яблока. Семена не являются мутантами и дадут начало красному яблоку (подробнее …)

У диплоидов ожидается, что доминантная мутация проявится в фенотипе клетки или клона клеток, содержащих ее.С другой стороны, рецессивная мутация не будет выражена, потому что она замаскирована аллелем дикого типа, который по определению является доминантным по отношению к рецессивной мутации. Вторая мутация может создать гомозиготную рецессивную мутацию, но это событие будет редким.

Каковы будут последствия соматической мутации в клетке полностью развитого организма? Если мутация происходит в ткани, в которой клетки все еще делятся, то существует вероятность возникновения мутантного клона. Если мутация происходит в постмитотической клетке, то есть в той, которая больше не делится, то влияние на фенотип, вероятно, будет незначительным.Даже когда доминантные мутации приводят к тому, что клетка оказывается мертвой или дефектной, эта потеря функции будет компенсирована другими нормальными клетками в этой ткани. Однако мутации, вызывающие рак, — особый случай. Раковые мутации возникают в особой категории генов, называемых протоонкогенами, многие из которых регулируют деление клеток. При мутации такие клетки переходят в состояние неконтролируемого деления, в результате чего образуется кластер клеток, называемый опухолью . Мы рассмотрим несколько примеров позже в этой главе.

Передаются ли соматические мутации потомству? Нет. Это невозможно, потому что соматические клетки по определению — это те, которые никогда не передаются потомству. Однако обратите внимание, что если мы возьмем срез растения из стебля или листа, который включает мутантный соматический сектор, растение, которое вырастет из черенка, может развить зародышевую ткань из мутантного сектора. Иными словами, из мутантного соматического сектора может вырасти ветвь с цветками. Следовательно, то, что возникло как соматическая мутация, может передаваться половым путем.Пример показан в.

Рисунок 15-6

Мутация, продуцирующая аллель белых лепестков, которая первоначально возникла в соматической ткани, но со временем стала частью зародышевой ткани и могла передаваться через семена. Мутация возникла в зачатке боковой ветви розы. Ветвь (подробнее …)

Любой метод обнаружения соматической мутации должен исключать возможность того, что сектор вызван митотической сегрегацией или рекомбинацией (Глава 6).Если человек является гомозиготным диплоидом, соматическое разделение на секторы почти наверняка связано с мутацией.

Зародышевые мутации

Зародышевые мутации встречаются в зародышевой линии, особой ткани, которая в процессе развития выделяется для образования половых клеток. Если мутантная половая клетка участвует в оплодотворении, мутация передается следующему поколению. Человек совершенно нормального фенотипа и нормального происхождения может содержать необнаруженные мутантные половые клетки.Эти мутации можно обнаружить, только если они входят в зиготу (и). Вспомните из главы 2, что мутация Х-сцепленной гемофилии в европейских королевских семьях, как считается, возникла в половых клетках королевы Виктории или одного из ее родителей. Мутация была выражена только у ее потомков мужского пола.

Рисунок 15-7

Зародышевые мутации, определяющие белые лепестки гадюки (Echium vulgare). Рецессивная герминативная мутация a возникла у растения A, / A blue предыдущего поколения, что сделало его зародышевую ткань A / a .При самоопылении мутация передалась (подробнее …)

Рисунок 15-8

Мутация аллеля, определяющего завитые уши, возникла в зародышевой линии нормальной прямухой кошки и была выражена в потомстве, таком как кошка. показано здесь. Эта мутация возникла в популяции в Лейквуде, Калифорния, в 1981 году. Она является аутосомно-доминантной. (подробнее …)

Экспериментальное обнаружение герминальной мутации зависит от способности исключить мейотическую сегрегацию и рекомбинацию как возможные причины фенотипических различий между родителями и потомством.

Соматическое редактирование генома: обзор

Редактирование генома часто фигурирует в заголовках и представляет собой технологию, которая может произвести революцию в здравоохранении. Хотя ряд методов редактирования генома хорошо зарекомендовал себя в исследованиях, разработка более совершенных инструментов, включая систему CRISPR, привлекла внимание к редактированию генома.

Редактирование генома может выполняться в клетках зародышевой линии (сперма, яйцеклетка или эмбрионы), чтобы вызвать наследственные генетические изменения, или в соматических клетках (другие клетки), чтобы вызвать ненаследственные изменения.Редактирование соматических клеток гораздо ближе к клинической реализации, но привлекло гораздо меньше внимания средств массовой информации. В этом и связанных с ним брифингах мы специально рассматриваем эту форму редактирования генома, потенциальное клиническое воздействие этой технологии, а также этические и нормативные аспекты, связанные с текущим и будущим использованием в здравоохранении.

Ключевые моменты

• Современные методы редактирования генома обеспечивают относительно гибкие и точные средства изменения генетического материала, предлагая значительный потенциал для лечения нескольких состояний, для которых существует неудовлетворенная клиническая потребность
• Хотя иногда считается, что они входят в отдельные категории , генная терапия и технологии редактирования генома могут рассматриваться как существующие по целому спектру характеристик и возможностей, и все они каким-то образом влияют на содержание ДНК клетки
• Этические проблемы, возникающие при клиническом применении редактирования генома, в целом отражают, а случаи усиливаются, те, которые вызваны более традиционными методами генной терапии.
• Редактирование генома в настоящее время регулируется существующими законами и руководящими принципами, регулирующими генную терапию.Однако вполне вероятно, что в будущем потребуется разработка нормативной базы для поддержки более широкого клинического применения.

Что такое редактирование генома?

Редактирование генома включает в себя преднамеренное изменение генома клетки путем разрезания, вставки или иного изменения ДНК. Этот термин часто используется как синоним «редактирование гена»; однако, поскольку редактирование может происходить вне генов, «редактирование генома» является более точным термином.

Современные методы редактирования генома, используемые с середины 1990-х годов, не являются первыми технологиями, способными изменить геном.Другие, менее точные методы были доступны уже несколько десятилетий, прежде всего в качестве исследовательских инструментов. Естественные явления, такие как радиация, ретровирусы (вирусы, которые вставляются в ДНК клетки-хозяина) и транспозоны (мобильные генетические элементы) также используются для изменения ДНК.

Редактирование генома и генная терапия

Редактирование генома многие считают частью инструментария генной терапии. Генная терапия — это термин, используемый для обозначения методов лечения, которые изменяют генетический состав клеток пациента для лечения болезни.Технологии, которые вносят изменения в генетический состав клеток, включают методы, которые напрямую не изменяют геном, а некоторые просто вносят новый генетический материал в клетки. Однако все эти технологии вызывают в целом аналогичные этические и нормативные соображения.

Технические характеристики

Некоторые технические особенности современных методов редактирования генома отличают их от многих других методов генной терапии; в их число входят:

• Возможен больший диапазон изменений: современное редактирование генома позволяет вносить изменения в геном, включая возможность добавлять, удалять или изменять определенные области ДНК в целевом геноме.Кроме того, CRISPR может облегчить создание нескольких изменений одновременно.
• Повышенная специфичность и геномная интеграция: режущие ферменты современных инструментов редактирования генома могут быть точно направлены на воздействие на определенные области ДНК, создавая высокую специфичность изменений и повышая безопасность по сравнению с с ненаправленной интеграцией ДНК в геном. Тем не менее, проблемы безопасности, связанные с механизмами доставки инструментов редактирования, остаются.
• Повышенная долговечность эффектов: изменения, сделанные в целевом геноме, воспроизводятся по мере деления обработанных клеток, в то время как участки ДНК, которые просто депонируются в клетки, имеют ограниченный срок службы
• Легче производство: Эти методы, особенно CRISPR, часто проще, дешевле и быстрее в разработке или применении, чем традиционные методы лечения генов на основе вирусов

Эти характеристики делают редактирование генома особенно многообещающим для нескольких клинических приложений.Потенциал современного редактирования генома по обеспечению широкого спектра терапевтических преимуществ является главным этическим оправданием его разработки, но также способствует ажиотажу, окружающему технологию.

Этические проблемы

Этические дискуссии вокруг редактирования генома человека в основном сосредоточены на модификации зародышевой линии, влиянии таких изменений на будущие поколения и последствиях так называемых «дизайнерских младенцев» (создание генетически модифицированных эмбрионов).Эти вопросы, хотя и важны, отвлекли внимание от, возможно, более острых проблем, связанных с клиническим применением редактирования соматического генома.

Ведутся споры о том, создают ли отличительные черты современного редактирования генома новые этические соображения помимо тех, которые порождаются другими подходами к генной терапии. Некоторые утверждают, что эти технологии вызывают и, возможно, усиливают существующие этические проблемы, ^{1 , 2} , в том числе как определить, какие состояния являются достаточно «достаточно серьезными» для внесения генетических изменений, различая между медицинским лечением и улучшением человека, и использование технологий, для которых не до конца изучены потенциальные неблагоприятные последствия.

Другие предполагают, что технологии редактирования генома, а не просто постепенное усиление существующих проблем, создают новые этические соображения из-за более широкого контекста и потенциального масштаба их использования. Достижения в методах редактирования генома позволили приложениям, которые когда-то считались неопределенными, стать разумными вероятностями.

Нормативные вопросы

Нормативные акты Соединенного Королевства, касающиеся генной терапии, составлены широко и сосредоточены на предполагаемой цели, а не на конкретной используемой технологии.Таким образом, редактирование генома соматических клеток в настоящее время регулируется в рамках тех же рамок, что и существующие генные методы лечения, как лекарственный продукт для современной терапии. ³ ATMP требует лицензирования клинических испытаний Агентством по регулированию лекарственных средств и товаров медицинского назначения и разрешения на рынок Европейского агентства по лекарственным средствам.

Правительство ⁴ (при поддержке других заинтересованных сторон) подчеркивает, что в настоящее время нет необходимости пересматривать существующее законодательство. Хотя кажется, что очень мало ясности относительно того, как это может развиваться, критики утверждают, что потребуется изменение нормативных требований, чтобы гарантировать соответствие существующих законов и руководящих принципов целям приложений для редактирования генома.

При редактировании генома используются механизмы, отличные от традиционной генной терапии, что позволяет предположить, что могут потребоваться другие подходы к оценке безопасности. Также могут потребоваться изменения в протоколах клинических испытаний, в процедурах для пациентов, получающих лечение, и в ограничении возможностей для оздоровительного туризма. Даже в отсутствие законодательных изменений вполне вероятно, что регулирующим органам по-прежнему потребуется больше ресурсов для оценки и надзора по мере увеличения спроса, снижения затрат и расширения терапевтического потенциала.

Соображения политики

Современные методы редактирования генома относительно новы, что приводит к ограниченной (хотя и быстро расширяющейся) базе данных для их использования в медицине. Текущие проблемы и соображения, связанные с использованием методов редактирования генома в клинических условиях, включают:

• Биологическое понимание: понимание человеческого генома быстро улучшилось за последние десятилетия, но еще многое предстоит узнать о связанных процессах, таких как регуляция генов и как редактирование может повлиять на них.Тем не менее, эта проблема не является уникальной для редактирования генома.
• Неопределенность в отношении нецелевых эффектов: требуется дополнительная работа, чтобы понять, в какой степени методы редактирования генома вызывают непреднамеренные вторичные изменения в целевом геноме. Достигнут прогресс в повышении точности, хотя путаница остается, и результаты исследований в этой области противоречивы. доступ, ресурсы и социальное воздействие
• Регулирование вопросов, связанных с безопасностью: пока не может быть определен единый стандарт эффективности или специфичности редактирования соматического генома.Регулирующим органам необходимо будет учитывать технический контекст системы редактирования генома, чтобы учесть проблемы, связанные с безопасностью.
• Шумиха: технологии редактирования генома часто описываются в «исключительных» терминах, что приводит к тому, что редактирование генома следует рассматривать отдельно от аналогичных методов. Широкое освещение в СМИ привело к предположениям о нереалистичных применениях и может исказить ожидания относительно клинических применений.

Заслуживает ли редактирование генома особого внимания?

Соматическое редактирование генома основано на многих возможностях технологий, существовавших в течение некоторого времени, и является частью непрерывного технологического прогресса геномной медицины.Однако потенциальное влияние широкого использования редактирования генома в медицине на людей и общество может оправдать особые этические, правовые и нормативные соображения, помимо других медицинских технологий.

Два дополнительных брифинга по вопросам политики исследуют уникальные возможности и проблемы, возникающие в результате клинического применения редактирования генома, и то, как далеко может потребоваться развитие существующей нормативно-правовой базы в ответ на технический прогресс.

Ссылки

1. Ховард Х. К., ван Эль К. Г., Форзано Ф. и др.Одна маленькая правка для людей, одна гигантская правка для человечества? Пункты и вопросы, которые следует учитывать для ответственного пути вперед в области редактирования генов у людей. Европейский журнал генетики человека 26; 2018. pp.1–11
2. Кон Д. Б., Портеус М. Х., Шаренберг А. М. Этические и регуляторные аспекты редактирования генома. Blood 127; 2016. С. 2253–2260.
3. Регламент (ЕС) № 1394/2007 по лекарственным средствам для современной терапии.
4. Департамент здравоохранения и социальной защиты. Ответ правительства на третий отчет Комитета по науке и технологиям Палаты общин о сессии 2017-19 «Геномика и редактирование генома в Национальной службе здравоохранения».Июль 2018 г.

Что такое вариант гена и как возникают варианты ?: MedlinePlus Genetics

Вариант гена — это постоянное изменение последовательности ДНК, из которой состоит ген. Этот тип генетического изменения раньше был известен как генная мутация, но поскольку изменения в ДНК не всегда вызывают заболевание, считается, что вариант гена — более точный термин. Варианты могут влиять на один или несколько строительных блоков ДНК (нуклеотидов) в гене.

Варианты генов могут быть унаследованы от родителя или возникать в течение жизни человека:

• Унаследованные (или наследственные) варианты передаются от родителя к ребенку и присутствуют на протяжении всей жизни человека практически в каждой клетке тела.Эти варианты также называются вариантами зародышевой линии, потому что они присутствуют в яйцеклетках или сперматозоидах родителей, которые также называются зародышевыми клетками. Когда яйцеклетка и сперматозоид объединяются, оплодотворенная яйцеклетка содержит ДНК обоих родителей. Любые варианты, присутствующие в этой ДНК, будут присутствовать в клетках ребенка, вырастающего из оплодотворенной яйцеклетки.
• Ненаследственные варианты встречаются в определенный момент жизни человека и присутствуют только в определенных клетках, а не во всех клетках организма.Поскольку ненаследственные варианты обычно встречаются в соматических клетках (клетках, отличных от сперматозоидов и яйцеклеток), их часто называют соматическими вариантами. Эти варианты нельзя передать следующему поколению. Ненаследственные варианты могут быть вызваны факторами окружающей среды, такими как ультрафиолетовое излучение солнца, или могут возникать в случае ошибки, когда ДНК копирует себя во время деления клетки.

Некоторые генетические изменения описаны как новые (de novo) варианты; эти варианты распознаются в дочернем элементе, но не распознаются ни одним из родителей.В некоторых случаях вариант встречается в яйцеклетке или сперматозоиде родителей, но не присутствует ни в одной из их других клеток. В других случаях вариант встречается в оплодотворенной яйцеклетке вскоре после объединения яйцеклетки и сперматозоидов. (Часто невозможно точно сказать, когда возник вариант de novo.) По мере деления оплодотворенной яйцеклетки каждая полученная клетка в растущем эмбрионе будет иметь вариант. Варианты de novo — одно из объяснений генетических нарушений, при которых у пораженного ребенка есть вариант в каждой клетке тела, а у родителей нет, и семейный анамнез заболевания отсутствует.

Варианты, приобретенные в процессе развития, могут привести к ситуации, называемой мозаицизмом, при которой набор клеток в организме имеет другой генетический состав, чем другие. При мозаицизме генетические изменения не присутствуют в родительской яйцеклетке или сперматозоидах или в оплодотворенной яйцеклетке, но происходят позже, в любое время от эмбрионального развития до взрослого возраста. По мере роста и деления клетки, возникающие из клетки с измененным геном, будут иметь вариант, а другие клетки — нет. Когда часть соматических клеток имеет вариант гена, а другие нет, это называется соматическим мозаицизмом.В зависимости от варианта и количества пораженных клеток соматический мозаицизм может вызывать или не вызывать проблемы со здоровьем. Когда одна часть яйцеклеток или сперматозоидов имеет вариант, а другие нет, это называется мозаицизмом зародышевой линии. В этой ситуации здоровый родитель может передать своему ребенку генетическое заболевание.

Большинство вариантов не приводят к развитию болезни, а те, которые действительно случаются, редко встречаются в общей популяции. Некоторые варианты встречаются в популяции достаточно часто, чтобы считаться общей генетической вариацией.Несколько таких вариантов отвечают за различия между людьми, такие как цвет глаз, цвет волос и группа крови. Хотя многие из этих распространенных вариаций ДНК не оказывают отрицательного воздействия на здоровье человека, некоторые из них могут влиять на риск развития определенных заболеваний.

Зародышевые линии и соматические мутации: в чем разница?

Somatic Варианты

Соматические или приобретенные варианты генома являются наиболее частой причиной рака, возникающего в результате повреждения генов в отдельной клетке в течение жизни человека.Они классифицируются с точки зрения действенности доступной эффективной терапии. Раковые заболевания, возникающие из-за соматических вариантов, называются спорадическими раками. Соматические варианты обнаруживаются не во всех клетках тела, и они не передаются от родителя к ребенку. Некоторые общие канцерогены, вызывающие патогенные варианты, включают употребление табака, ультрафиолетовый свет или радиацию, вирусы, химическое воздействие и старение.

Зародышевый слой Варианты

Варианты зародышевой линии встречаются гораздо реже, составляя лишь около 5–10% всех видов рака.Вариант зародышевой линии встречается в сперматозоиде или яйцеклетке и передается непосредственно от родителя ребенку во время зачатия. По мере того, как эмбрион превращается в ребенка, патогенный вариант исходной сперматозоида или яйцеклетки копируется в каждую клетку тела. Поскольку патогенный вариант поражает репродуктивные клетки, он может передаваться из поколения в поколение.

Рак, вызванный патогенными вариантами зародышевой линии, называется наследственным или наследственным. Выявлено более 50 различных наследственных синдромов рака, которые могут передаваться от одного поколения к другому.Семейные и личные истории, свидетельствующие о патогенных вариантах зародышевой линии, включают:

• Ранний рак (рак груди, толстой кишки или эндометрия у людей моложе 50 лет)
• Редкие виды рака (рак груди у мужчин при рождении, рак поджелудочной железы, феохромоцитома, параганглиома, медуллярный рак щитовидной железы, рак яичников, ретинобластома или метастатический рак предстательной железы уровня Глисона 7 или выше)
• Определенные патологии (тройной отрицательный рак груди или микросателлитный нестабильный рак)
• Случайно больше случаев рака в семье, чем ожидалось
• Более одного первичного рака у одного человека или двусторонний рак в парном органе (например,г., рак груди в обеих грудях)
• Доказательства аутосомно-доминантного наследования (например, затронуты два или более поколений, затронуты оба пола)
• Любая форма рака, связанная с известным раковым синдромом (например, рак груди, яичников, поджелудочной железы и простаты; рак толстой кишки, эндометрия и яичников)
• Наличие предраковых состояний (например, 20 колоректальных аденоматозных полипов в течение всей жизни)
• Лица из семей с известным патогенным или вероятным патогенным вариантом зародышевой линии, связанным с повышенным риском рака

Дополнительные красные флажки, которые могут указывать на риск возникновения зародышевой линии, см. На боковой панели.

• Рак, возникший в более молодом возрасте, чем ожидалось в общей популяции (например, рак груди, эндометрия или толстой кишки в возрасте 50 лет или моложе)
• Более одного первичного рака у одного человека или двусторонний рак в парном органе (например, рак груди в обеих молочных железах)
• Доказательства аутосомно-доминантного наследования (например, затронуты два или более поколений, затронуты как мужчины, так и женщины)
• Любая форма рака, связанная с известным онкологическим синдромом (например,g., рак груди, яичников и поджелудочной железы; рак толстой кишки, эндометрия и яичников)
• Наличие предраковых состояний (например, 20 колоректальных аденоматозных полипов)
• Диагноз рака, связанный с наследственным риском (например, рак груди у мужчин, рак яичников, ретинобластома, поджелудочная железа, параганглиома, феохромоцитома)
• Специфические клинические характеристики опухоли, связанной с синдромами наследственного рака (например, микросателлитная нестабильность при раке толстой кишки или тройной отрицательный рак груди)
• Люди из семей с известной мутацией, связанной с повышенным риском рака

Выявление различий

В целом, раковые клетки имеют больше генетических изменений, чем нормальные клетки, но рак каждого человека имеет уникальное сочетание генетических изменений.Некоторые изменения могут быть результатом деления раковых клеток, а не исходным событием, которое привело к развитию рака. По мере того, как рак продолжает расти, происходят дополнительные изменения, даже внутри той же опухоли.

Форма тестирования биомаркеров, секвенирование ДНК может идентифицировать как зародышевые линии, так и соматические патогенные варианты путем сравнения последовательности ДНК раковых клеток со здоровыми клетками. Патогенные варианты зародышевой линии идентифицируются в образце крови или с буккальными клетками в образце слюны.Соматические варианты выявляются либо путем непосредственного тестирования опухоли, либо путем жидкостной биопсии образца крови с циркулирующими опухолевыми клетками для выявления изменений в секвенировании ДНК, приводящих к росту опухоли. Понимание вариантов конкретного злокачественного новообразования может помочь врачам определить, какие методы лечения могут быть наиболее эффективными.

Информация, полученная при тестировании зародышевой линии и соматических биомаркеров, может частично совпадать. Например, человек со злокачественной опухолью, несущей патогенный вариант BRCA , может иметь или не иметь унаследованный вариант зародышевой линии BRCA .В зависимости от типа рака для выбора вариантов лечения может использоваться тестирование как опухоли, так и зародышевой линии. Пациентов следует направлять на тестирование зародышевой линии, если у них есть личный или семейный анамнез, указывающий на наследственный риск, опухоль имеет микросателлитную нестабильность, вариант является геном предрасположенности к раку, ген считается патогенным или вероятным патогенным, или частота аллелей приближается к 50%. .

Что необходимо знать медсестрам-онкологам

Медсестры-онкологи должны понимать, когда направлять пациентов на тестирование зародышевой линии и как информировать пациентов о различиях между зародышевой линией и соматическими вариантами.Информирование пациентов и их семей о различных типах вариантов позволяет пациентам получить представление о развитии рака и его значении для их лечения, а также рекомендации по профилактике и раннему выявлению других видов рака.

В и без того запутанное и напряженное время пациенты и семьи могут иметь проблемы с совладанием как с диагнозом рака, так и с изучением риска зародышевой линии из-за возможности того, что другие члены семьи также могут иметь наследственную предрасположенность к развитию злокачественных новообразований.Знание патогенных вариантов зародышевой линии позволяет медсестрам направлять всю семью в отношении соответствующих стратегий профилактики и раннего выявления рака.

соматических мутаций и изменений числа копий при раке: поиск правильных мишеней

В начало Введение

Соматические или приобретенные мутации — это ненаследственные мутации, которые могут спонтанно возникать в соматических клетках из-за ошибок репликации ДНК или воздействия мутагенов, таких как УФ-излучение или определенные химические вещества, и изменения, возникающие в результате этих мутаций, могут привести к клеточной трансформации.Изменения числа копий (CNA) — это соматические изменения в структуре хромосомы, которые приводят к увеличению или уменьшению копий участков ДНК и распространены при многих типах рака (2). Мутация определенных генов оказывает большое влияние на различные виды рака. Например, мутации в главном регуляторе клеточного цикла TP53, который играет решающую роль во многих других клеточных процессах, включая апоптоз и восстановление повреждений ДНК, наблюдаются у хозяина рака, включая мелкоклеточный рак легкого (3), меланому (4). , рак груди (5) и другие.RB1, опухолевый супрессор, белковый продукт которого играет роль в клеточном цикле, апоптозе, ремоделировании хроматина и транскрипции (6), был первоначально описан для ретинобластомы, но мутации в RB1 также были связаны с множеством других видов рака, включая глиобластому (7). ) и SCLC (3). Мутации в генах семейств RAS и RAF также наблюдаются при самых разных формах рака (8, 9). Гены, несущие соматические мутации, часто становятся мишенями для терапии; например, использование вемурафениба для ингибирования BRAF недавно показало успех при лечении меланомы (10), хотя в меньшей степени при раке толстой кишки (11), а ингибиторы тирозинкиназы для EGFR используются в течение многих лет (12).

Связь менее распространенных мутаций, вызывающих рак, с терапевтическим результатом также имеет решающее значение. Например, недавнее исследование, начавшееся с пациента с раком мочевого пузыря с необычайно успешной реакцией на эверолимус, выявило связь еще у нескольких пациентов между мутациями TSC1 и реактивностью на лекарство. Напротив, рак у пациентов с нормальным TSC1 продолжал прогрессировать даже при лечении эверолимусом (13). Подобные исследования подчеркивают важность соматических мутаций не только как инструментов для понимания путей, участвующих в определенных раковых заболеваниях, но также как биомаркеров для прямого определения того, будет ли пациент реагировать на определенные терапевтические агенты.Исследования соматических мутаций и изменений числа копий продолжают давать потенциальные сведения о более эффективной классификации опухолей.

К началу страницы Лимфома — различные клинические исходы для «сложных» и «чистых» опухолей DLBCL

Диффузные крупноклеточные B-клеточные лимфомы (DLBCL) часто происходят из B-клеток зародышевого центра и, как известно, содержат множество соматических мутаций и изменений числа копий. Это разнообразие привело к многочисленным попыткам классифицировать опухоли на основе общих характеристик, таких как типы клеток, из которых они происходят (В-клетки зародышевого центра или активированные В-клетки), или транскрипционного профилирования.Монти и др. недавно обнаружил набор изменений числа копий в некоторых опухолях DLBCL, которые влияют на апоптотические пути и пути клеточного цикла, предсказал реакцию пациента на обычное лечение химиоиммунотерапией и предложил новую стратегию лечения для пациентов с определенным профилем изменения числа копий (14).

Команда использовала массивы SNP и биоинформатический анализ для выявления повторяющихся изменений количества копий в DLCBL. Помимо компонентов распознавания опухоли, изменения числа копий в значительной степени повлияли на три дополнительных пути: регуляцию клеточного цикла, апоптоз и передачу сигналов p53 (см. Рисунок «Изменение числа копий при раке»).Интересно, что первичные опухоли DLBCL, исследованные командой, имели либо «сложные» паттерны CNA, содержащие одну из нескольких комбинаций CNA, влияющих на эти пути, либо «чистые» опухоли, которых не было. Примечательно, что среди пациентов, получающих традиционную терапию R-CHOP, только 62% пациентов со сложными паттернами CNA дожили до 5 лет по сравнению со 100% пациентов с чистыми паттернами CNA, что позволяет предположить, что эти изменения могут использоваться в качестве прогностического индикатора терапевтического успеха. Ингибиторы Pan-CDK блокировали рост клеточных линий пациентов с рецидивирующим или рефрактерным DLBCL, а также снижали рост опухоли в моделях ксенотрансплантатов.Таким образом, выявив несколько изменений количества копий, команда смогла определить цель лечения для пациентов с раком, которые не реагируют на текущие методы лечения.

Другой важной соматической мутацией в DLBCL и фолликулярной лимфоме (и других раках) является мутация EZh3, метилтрансферазы, которая метилирует h4K27 как часть репрессивного комплекса polycomb 2 (PRC2). Соматические мутации в его каталитическом домене чрезмерно активизируют фермент, и недавнее исследование предложило направить его активность метилтрансферазы для лечения типов лимфомы с этими мутациями (15).Был идентифицирован и протестирован низкомолекулярный ингибитор EZh3, GSK126, который показал успех как с клеточными линиями in vitro, так и с моделями ксенотрансплантатов мышей. Модели ксенотрансплантатов для двух клеточных линий DLBCL показали полное ингибирование роста опухоли при обработке GSK126 и даже регресс опухоли при более высоких дозах. Выживаемость значительно улучшилась, и даже если дозировка прекратилась или вводилась реже, опухоли все равно не возобновили рост, что позволяет предположить, что этот препарат может быть эффективным средством лечения рака, несущего активирующие мутации для EZh3.

Наверх Меланома — мутация RAC1 и классификация опухолей по соматической мутации и изменению числа копий

Соматические мутации в BRAF и NRAS часто встречаются при меланоме, и вемурафениб, ингибитор, нацеленный на BRAF, оказался успешным в клинике. Однако активирующие мутации BRAF не универсальны и встречаются примерно в половине кожных меланом, поэтому поиск других важных мутаций продолжается. Краутхаммер и его коллеги провели скрининг 147 первичных или метастатических меланом с помощью секвенирования экзома, чтобы выявить эти изменения, разделив опухоли по расположению на теле (участки, подверженные воздействию солнца, или защищенные от солнца акральные, слизистые и увеальные области) (4).

Команда определила множество потенциально важных мутаций в разных сайтах, а также изменения числа копий. Основываясь на этих результатах, они смогли разделить опухоли на три группы. Группа, защищенная от солнца, имела нормальные BRAF и NRAS и несколько соматических мутаций в целом (среднее число соматических мутаций в опухолях, подвергшихся воздействию солнца, по сравнению с опухолями, защищенными от солнца в целом, составляло от 171 до 9), но многие амплификации числа копий, особенно для RICTOR, CCND1 и CDK4. Вторая группа, которая чаще наблюдалась у пожилых пациентов, также имела нормальные BRAF и NRAS, но показала больше соматических мутаций и меньше изменений числа копий; эти опухоли подвергались воздействию солнца, и мутировавшие гены включали супрессоры опухолей, такие как TP53 и PTPRK, а также NF1 в ~ 30% опухолей.Последней группой, также подвергшейся воздействию солнца, были опухоли с мутациями BRAF или NRAS. У них были изменения числа копий, такие как потеря PTEN и / или CDKN2A во многих, а также соматические мутации в генах, подобных PPP6C.

В опухолях, подвергшихся воздействию солнца, RAC1P29S был одной из наиболее частых повторяющихся соматических мутаций и был связан с повреждением ДНК ультрафиолетом. Команда проанализировала его присутствие в новом наборе опухолей, 217 из которых были подвержены солнечному облучению, и обнаружила, что он присутствовал в 9,2% этих образцов и, по-видимому, возник на ранней стадии развития опухоли, потому что он присутствовал примерно в том же количестве. скорость при первичных и метастатических опухолях.Они увидели конформационные изменения у мутанта с помощью анализа кристаллической структуры и увеличили активность связывания с его мишенями по сравнению с диким типом. Более того, экспрессия мутантного RAC1 в меланоцитах приводит к большему фосфорилированию ERK, а также к увеличению миграции и пролиферации клеток, указывая на то, что мутация вызывает последствия увеличения функции, которые могут усугублять меланому.

К началу страницы Рак молочной железы — соматические мутации в опухолях просвета, HER2-обогащенных и базальных опухолях

Сеть Атласа генома рака недавно опубликовала исследование, характеризующее опухоли молочной железы на молекулярном уровне, включая эпигенетику, miRNA, профилирование экспрессии генов, изменение числа копий, секвенирование и анализ белков (16).В ходе исследования были выявлены вариации соматических мутаций, присутствующих в четырех подтипах экспрессии мРНК (просвет A, просвет B, HER2-обогащенный и базальный), а также предложены потенциальные терапевтические мишени на основе их результатов.

Полное секвенирование опухолей и биоинформатический анализ выявили 35 генов, которые были значительно мутированы при раке молочной железы, некоторые из которых уже хорошо известны, такие как PIK3CA, PTEN, AKT1, TP53 и CDKN1B, а также другие, включая TBX3, RUNX1 , PIK3R1, NF1 и CCND3.Подтипы экспрессии мРНК существенно различаются по присутствующим мутированным генам, а также по типу мутации. Например, PIK3CA был мутирован в большой части просветных и HER2-обогащенных опухолей, но только в 9% базальных опухолей. Однако специфическая рекуррентная мутация в E545K была в основном в подтипе просвета А, и опухоли просвета А также показали более высокую частоту мутаций в MAP3K1 и MAP2K4. Базальноподобные и HER2-обогащенные опухоли показали гораздо более высокую частоту мутаций TP53 по сравнению с любым из люминальных подтипов и более высокую общую частоту мутаций, но меньшее разнообразие мутировавших генов.

Авторы предполагают, что будущие терапевтические мишени для рака просвета могут включать сильно мутировавшие гены этого подтипа, такие как PIK3CA или AKT1, или амплифицированные гены, такие как рецепторы FGF, циклин D1, CDK4 и 6. Для подтипа мРНК HER2E предложенное лекарство. мишени включали мутировавшие гены, такие как PIK3CA, PTEN и PIK3R1, а также амплифицированные гены, такие как FGFR, EGFR, CDK4 и циклин D1. Наконец, для базальных опухолей они предложили нацеливать гены, на которые влияют изменения числа копий, такие как PIK3CA, KRAS, BRAF, EGFR, PTEN или INPP4B.Интересно, что они отметили, что серозные карциномы яичников и базальные опухоли демонстрируют значительное совпадение увеличения и уменьшения числа копий, а также других факторов, что указывает на потенциальную общность основной причины и потенциальных методов лечения этих видов рака.

В начало Выводы

Картирование соматических мутаций и изменений числа копий при различных типах рака — быстро развивающаяся область, открывающая новые способы классификации опухолей, новые гены-мишени и новые возможности для разработки более эффективных методов лечения.Еще многое предстоит выяснить в отношении того, как эти мутации влияют на пути, участвующие в прогрессировании рака, а также в поиске простых и экономичных способов профилирования мутаций, переносимых отдельными пациентами, с целью адаптации их лечения.

QIAGEN разработала массивы ПЦР-анализов в реальном времени для соматических мутаций и изменений числа копий, основанные на комплексной биоинформатике и анализе текстового анализа в различных болезненных состояниях, которые обеспечивают быстрое и легкое профилирование наиболее важных мутаций при раке и других заболеваниях. расстройства и различные сигнальные пути.Эти массивы, ПЦР-массивы соматических мутаций qBiomarker и ПЦР-массивы числа копий qBiomarker, являются отличным способом классификации исследовательских образцов по наиболее значимым геномным изменениям в вашей области исследования.

Вернуться к началу Список литературы

1. Белл, Д.У. (2010) Наш меняющийся взгляд на геномный ландшафт рака. J. Path. 220, 231.
2. Beroukhim, R. et al. (2012) Пейзаж изменения соматического числа копий при раке человека. Природа 463, 889.
3. Пайфер, М.и другие. (2012) Интегративный анализ генома выявляет ключевые соматические драйверные мутации мелкоклеточного рака легкого. Nat. Генетика 44, 1104.
4. Krauthammer, M. et al. (2012) Секвенирование экзома выявляет повторяющиеся соматические мутации RAC1 при меланоме. Nat. Genet. 44, 1006.
5. Walerych, D., Napoli, M., Collavin, L., and Del Sal, G. (2012) Мятежный ангел: мутантный p53 как движущий онкоген при раке груди. Канцерогенез, epub впереди печати.
6. Буркхарт, Д.Л. и Сейдж Дж. (2008) Клеточные механизмы подавления опухоли геном ретинобластомы. Nat. Преподобный Рак. 8, 671.
7. Masica, D.L. и Karchin, R. (2011) Корреляция соматической мутации и экспрессии позволяет идентифицировать гены, важные для прогрессирования и выживания глиобластомы человека. Рак. Res. 71, 4550.
8. Baines, A.T., Xu, D., and Der, C.J. (2011) Ингибирование Ras для лечения рака: поиск продолжается. Future Med. Chem. 3, 1787.
9. Davies et al.(2002) Мутации гена BRAF при раке человека. Природа 417, 949.
10. Чепмен, П. и другие. (2011) Повышение выживаемости с применением вемурафениба при меланоме с мутацией BRAF V600E. N. Engl. J. Med. 364, 2507.
11. Prahallad, A. et al. (2012) Невосприимчивость рака толстой кишки к ингибированию BRAF (V600E) за счет активации EGFR с помощью обратной связи. Природа 483, 100.
12. Nguyen, K-S.H. и Нил, Дж. (2012) Лечение первой линии немелкоклеточного рака легких с мутантным EGFR: роль эрлотиниба и других ингибиторов тирозинкиназы.Биологические 6, 337.
13. Iyer, G. et al. (2012) Секвенирование генома определяет основу чувствительности к эверолимусу. Наука 338, 221.
14. Monti, S. et al. (2012) Интегративный анализ показывает связанный с исходом и целевой паттерн дерегуляции p53 и клеточного цикла при диффузной крупноклеточной В-клеточной лимфоме. Рак. Ячейка 22, 359.
15. McCabe, M.T., et al. (2012) Ингибирование EZh3 как терапевтическая стратегия лимфомы с мутациями, активирующими EZh3. Природа doi: 10.1038 / природа11606
16. Сеть Атласа генома рака. (2012) Комплексные молекулярные портреты опухолей груди человека. Природа 490, 61.

Границы | Постзиготические соматические мутации в мозге человека расширяют модель пороговой ответственности шизофрении

Введение

Мутации составляют основу индивидуальных генетических различий. Они также играют решающую роль в здоровье и болезнях, поскольку их воздействие на человека может варьироваться от смертельного до благотворного.Хотя большинство генетических вариаций в популяциях и семьях передаются из поколения в поколение, некоторые из них могут быть приобретены de novo . Традиционно de novo мутаций, представляющих интерес для заболеваний, были идентифицированы по геномным различиям между родителями и потомством с этим заболеванием. Предполагается, что мутация, вызывающая заболевание в потомстве, должна была возникнуть в одной из родительских гамет, использованных для образования зиготы и полученного потомства. Такие мутации de novo зародышевой линии могут стать частью семейного генофонда.Однако возникновение мутаций de novo не ограничивается только зародышевой линией. Большинство из них представляют собой ошибки в репликации ДНК, которые могут следовать за мейозом с образованием гамет или митозом с целью увеличения количества соматических клеток во время развития и дифференцировки зиготы. Теоретически постзиготические мутации de novo могут возникать в любое время во время развития, от раннего двухклеточного делящегося эмбриона до любой стадии пренатального и постнатального развития человека.Кроме того, клетки, несущие de novo постзиготные мутации, могут стать частью гетерогенного геномного состава человека. Как таковые, их было трудно, даже устрашающе выявить и оценить. Усовершенствованные технологии и новаторские экспериментальные конструкции, такие как секвенирование одноклеточного генома, произвели революцию в этом исследовании. Впервые стало возможным идентифицировать постзиготные мутации с повышением чувствительности с использованием текущих революций в геномных технологиях (1–7).

Постзиготные соматические мутации могут способствовать мозаицизму и добавлять еще один уровень генетической изменчивости у индивидуумов, потенциально влияя на физиологию, функцию и фенотип.Хотя когда-то предполагалось, что такие мутации редки и несущественны, они могут быть почти на два порядка чаще, чем мутации зародышевой линии (8). Однако степень и последствия мозаицизма в результате соматических мутаций не были должным образом оценены, в первую очередь из-за недоступности необходимых образцов и отсутствия необходимых технологий. Таким образом, соматические мутации представляют собой последнее дополнение к измерениям биологического разнообразия — области исследований, которая до недавнего времени почти полностью полагалась на мутации зародышевой линии.Как правило, постзиготное развитие характеризуется увеличением числа клеток посредством митоза и строго регулируемой динамикой экспрессии генов. Клетки, продуцируемые митозом в онтогенезе, долгое время считались преимущественно геномными клонами зиготы. Хотя мутации, представляющие изменения последовательности ДНК, теоретически могут возникать с каждым циклом митоза (9), судьба клеток, несущих такие мутации, не гарантируется. Если мутация происходит на очень ранней стадии развития, новая мутация может быть включена в большинство тканей потомства.Однако, если мутация происходит на более позднем этапе развития, меньшее количество клеток будет нести мутацию, и клетки, несущие мутацию, могут быть ограничены данной тканью и / или типом клеток. Кроме того, клетки, несущие новую мутацию (и), могут быть отобраны во время развития, в то время как другие могут иметь мутации, которые практически не приводят к фенотипическому эффекту (низкий уровень или микромозаицизм). Альтернативно, некоторые такие мутации могут оказывать положительное влияние на пролиферацию клеток и впоследствии приводить к накоплению мутантных клеток.Эти мутации драйвера могут привести к значительному мозаицизму с потенциалом влиять на фенотип. Кроме того, соматические мутации могут возникать как случайные события, запрограммированные события или как продукт наследственного генотипа, как в случае мутаторного фенотипа (10). Долгосрочным следствием продолжающихся соматических мутаций может быть то, что некоторые / большинство негерминативных клеток (сома) будут различаться по своим геномам, и, таким образом, теоретически никакие две соматические клетки не могут содержать 100% идентичные геномы (11–13). Следствием этого является то, что каждый человек будет воплощать сложную мозаику генетически различных клеток.Вклад соматических мутаций и соматического мозаицизма ранее не считался биологически значимым, а феномен постзиготической мутации оставался в значительной степени малоизученным из-за биологической сложности мутагенеза, мозаицизма, доступа к клеткам и тканям, необходимых для оценки, и технических проблем, связанных с одиночными мутациями. ячейка «омикс». Несмотря на эти препятствия, потенциал постзиготных мутаций связан с рядом заболеваний [см. Обзор, (14)]. Конкретно и наиболее актуально для этого обсуждения, они были вовлечены в ряд психических расстройств [см. Недавний обзор, (15)].В этом обзоре, вместо того, чтобы предлагать еще один обширный обзор по этой теме, мы предлагаем взвешенный взгляд на феномен постзиготических мутаций развития, относящихся к психическим расстройствам, и, в частности, расширяем пороговую модель шизофрении, разрушительного, изменяющего жизнь расстройства нервного развития, которое плохо развито. понятна этиология, несмотря на растущее понимание вклада постзиготических событий в сложные заболевания (см. в другом месте).

Соматические мутации неоднородны и со временем накапливаются, оказывая влияние на неврологические фенотипы

Эмпирически соматические мутации, приводящие к мозаикам с разными генотипами внутри человека, были признаны на протяжении десятилетий (16), но природа и степень мозаицизма почти никогда не известны (2).Редкие исследования, которые начали охарактеризовать происхождение, природу и последствия соматических мутаций и мозаицизма, показывают, что частота соматических мутаций de novo , ведущих к мозаицизму, различается с возрастом и между тканями, людьми и семьями (2, 4, 17 –20). Кроме того, соматические мутации могут возникать в виде однонуклеотидных замен, транспозиций, вставок, делеций (включая изменение числа копий) и анеуплоидий. Эти события появляются случайно и, вероятно, вызваны множеством мутационных механизмов.Некоторые из мутационных механизмов могут быть специфичными для развития, в то время как другие могут постоянно добавлять новые мутации на протяжении всей жизни, как часы (9). Частота и склонность соматических мутаций также могут различаться в зависимости от генов и генных последовательностей (20). Интересно, что несмотря на предположение, что такие мутации являются стохастическими, появляются доказательства того, что некоторые соматические мутации могут быть запрограммированы, как в случае соматической гипермутации с участием генов иммуноглобулинов (21-25). Окна развития для чувствительности к мутационным событиям также были продемонстрированы в нейрональных клетках мышей (26).Такие результаты позволяют нам предположить, что постзиготические соматические мутации могут вносить вклад в широкий спектр неврологических фенотипов от здоровья до болезни, но остаются неизученными. С этой целью более понятная доминирующая роль соматических мутаций при раке может быть использована в качестве рабочей модели, которая может быть применена к участию PZMs в неврологических фенотипах и расстройствах.

Постзиготические соматические мутации способствуют развитию заболевания: модель рака

Инициирование и прогрессирование различных форм рака представляют собой две наиболее изученные области de novo генетических изменений в соматических клетках за последние несколько десятилетий (27, 28).Это обширное исследование выявило длинный список критических генов, которые, как сообщается, претерпевают соматические изменения при различных формах рака (http://cancer.sanger.ac.uk). Результаты представляют собой исчерпывающий ресурс для изучения влияния специфичных для генов соматических мутаций, как по отдельности, так и в комбинации, на различные формы рака. Последующие всесторонние исследования таких генов показали точную роль этих мутаций в онкогенных трансформациях. Некоторые из этих идей стали возможны благодаря увеличенному разрешению, включая исследования отдельных клеток, которые включают секвенирование одной клетки (29) и мультиомику одной клетки (30).Результаты этих исследований помогли раскрыть молекулярную информацию, относящуюся к возникновению и прогрессированию различных типов рака (31–33). Особый интерес для этого обсуждения представляет роль мутации de novo , действующей как «второй удар», который может инициировать и впоследствии служить «движущей силой» неконтролируемого распространения и прогрессирования различных фенотипов рака (34), включая метастазы ( 35). Также было обнаружено, что de novo мутаций увеличиваются с постоянной скоростью с каждой репликацией генома в мутаторных фенотипах (36) или увеличиваются спорадически с временной гипермутабельностью (31, 32) при различных формах и стадиях рака (37-39).Эти результаты позволили охарактеризовать подтипы рака на основе сигнатур de novo мутаций и идентифицировать критических игроков на разных этапах канцерогенеза (40). В переводе такие идеи помогли переопределить рак, превратив его из неизлечимого, плохо изученного заболевания в болезнь, которую можно классифицировать, диагностировать, лечить и в некоторых случаях вылечить (40), тем самым добавляя новую надежду к тому, что в противном случае было бы мрачным диагнозом. пару лет назад. Мы отмечаем, что неврологические аберрации в настоящее время плохо изучены, но могут включать постзиготические соматические мутации, которые могут быть обнаружены и классифицированы.Как и в случае рака, они могут стать ценным отправным пунктом для понимания этиологии конкретных неврологических расстройств. Это может привести к характеристике специфичных для генов изменений, включая соматический мозаицизм, что может привести к успеху лечения неврологических расстройств, как показано на модели рака.

Постзиготические соматические мутации, часто возникающие во время нейроразвития

Часто предполагалось, что все клетки мозга имеют одинаковые геномы.Однако постзиготические соматические мутации, возникающие во время развития мозга, могут влиять на большие и малые клональные линии в зависимости от времени развития мутации и результирующих популяций клеток, несущих мутацию de novo (41). Они могут создавать различия между нейронными структурами монозиготных близнецов, которые начали жизнь как одна зигота (Рисунок 1). Кроме того, они могут вносить вклад в сложный спектр фенотипов мозга у людей в популяции, включая фенотипы некоторых заболеваний (рис. 2).Гетерогенные PZM часто регистрируются в головном мозге (41–43), но неизвестно, возникают ли они в результате случайного процесса, являются ли они направленными по своей природе или возникают в ответ на сигналы окружающей среды. Однако понятно, что новые мутации являются соматическими, присутствуют в головном мозге и не передаются напрямую следующему поколению. Однако PZM могут гарантировать, что нейронные геномы у человека не будут единичными, однородными или статическими, а вместо этого создают мозаичные, гетерогенные и динамические популяции нейронных геномов с новыми нейронами, возникающими на протяжении всей жизни (42).Среди других процессов известно, что нейроны подвергаются ретротранспозиции de novo длинных вкрапленных ядерных элементов (LINE-1 / L1) (44), как сообщалось во взрослых нейронах (45, 46) и во время эмбрионального развития (43, 47, 48). Интересно, что количество ретротранспозиций в головном мозге значительно выше, чем в образцах тканей, не относящихся к головному мозгу (49). Исследователи утверждали, что каждая клетка человеческого мозга может содержать ряд соматических вставок и что ретротранспозиция может играть важную роль в изменении генетической схемы (50).Этот феномен может приводить к изменению от нейрона к нейрону, к нейрон-специфическому транскриптому и нейробиологическому фенотипу (51–53). Помимо ретротранспозиций, нейрональные вариации могут также возникать из-за дополнительных генетических изменений целого числа хромосом (54), перестройки мобильных элементов (50), вставок / делеций (55) и однонуклеотидных вариантов (SNV) (18). Теоретически нет ограничений на вид и количество геномных вариаций внутри человека, и поэтому каждый ген в нейронном геноме человека может быть мутирован в некоторых нейронах (56).Существует возможность однозначно определить почти 100 миллиардов нейронов и более 100 триллионов нейронных связей. В этом контексте PZM добавят дополнительный уровень вариации пластичности, адаптивности и устойчивости к динамике изменения окружающей среды и оскорблений, что особенно важно для работы и чувствительности мозга (53). Такие результаты доказывают, что PZM могут вносить ключевой вклад во внутриличностную изменчивость, которая может влиять на нейрональные фенотипы. Таким образом, они также предоставляют новое и уникальное понимание биологии мозга, каждая из которых представляет собой уникальную мозаику, которая остается неизученной.Сейчас понимают, что количество случаев постзиготической транспозиции выше при некоторых психических расстройствах (49). Эти события преимущественно влияют на гены, связанные с функциями нейронов, и неконтролируемая ретротранспозиция может увеличивать риск мутаций, ведущих к нарушениям. Действительно, уже существующие ретротранспозоны могут действовать как «громоотводы» для новых вставок, которые могут модулировать экспрессию генов (49). В частности, de novo PZM были зарегистрированы при ряде нейродегенеративных (57, 58), а также нейроразвивающих заболеваний (59–61).Особый интерес для этой дискуссии представляет высокая частота мутаций de novo , зарегистрированных у пациентов с нарушениями психического развития, такими как аутизм (62) и шизофрения (63–66). Здесь мы специально сосредоточимся на шизофрении как модели нарушений развития нервной системы при оценке участия PZM в нарушениях мозга.

Рисунок 1 . Гипотетическая модель для генерации генетических различий между мозгом монозиготных близнецов с помощью постзиготных мутаций (PZM).Время, затронутые гены, клональность и пораженные области мозга могут привести к развитию у близнецов несогласованности по поводу заболеваний нервной системы, включая шизофрению.

Рисунок 2 . Возможность вариабельного мозаицизма в индивидуальном мозге на основе различий в постзиготических соматических мутациях de novo во время развития. Результат сделает каждый мозг уникальным, некоторые ниже (A – C) , а другие выше (D) геномного порога для развития психического заболевания.

Постзиготические мутации — кандидаты в шизофрению

Шизофрения — сложное нарушение психического развития, которое встречается во всем мире с относительно стабильной частотой (~ 1%). Заболевание неоднородно, часто проявляется в раннем взрослом возрасте и трудно диагностировать на ранней стадии без каких-либо биологических тестов. Обладает высокой наследуемостью (80%), а также высокой дискордантностью у монозиготных близнецов (50%) (67). Поиск генов и унаследованных факторов, вызывающих шизофрению, был долгим и исчерпывающим, но идентификация причинного гена (ов) была неуловимой.Однако это тщательное и долгое исследование выявило большое количество связанных с шизофренией однонуклеотидных полиморфизмов (SNP) и вариаций числа копий (CNV) в сотнях генов и некодирующих локусов (http://www.szdb.org). В настоящее время большинство результатов, представленных в этой базе данных, трудно воспроизвести, и они не являются уникальными для этого заболевания (68). Некоторые из этих генов и мутаций могут предоставить диагностическую информацию о предрасположенности, включая клинический спектр шизофрении и других родственных заболеваний.Кроме того, оценка результатов, проведенная Рабочей группой по шизофрении Консорциума психиатрической геномики (2014), выявила 108 наиболее распространенных вариантов генов, которые имеют высокую степень значимости, но объясняют небольшую долю риска заболевания. Тем не менее, дополнительный анализ привел к определению приоритетности 145 наиболее распространенных вариантов шизофрении, которые могут служить основой для определения генетической предрасположенности пациента к этому заболеванию (69). Эти варианты могут прямо или косвенно способствовать порогу заболевания, который может быть достигнут с помощью унаследованных вариантов в сочетании с еще не охарактеризованными случайными событиями, включая влияние окружающей среды.Действительно, большинство исследований развития шизофрении совместимо с этой давней пороговой моделью (70, 71).

Из случайных событий, описанных при шизофрении, следует отметить две биологические особенности. Первый включает de novo изменений последовательности ДНК, включая CNVs, обнаруженные в головном мозге (72) и крови (73–75). Они часто влияют на синаптические гены, и связанные с ними CNV, как правило, возникают в областях генома, которые склонны к повторяющимся мутациям (76) и вовлечены в шизофрению (77, 78).Второй случайный признак, связанный с шизофренией, — это эпимутации, особенно изменения метилирования ДНК (79). Они могут подвергаться таким изменениям случайным образом или в ответ на внешнее воздействие и передаваться через последующие митотические циклы (9, 16). Эпимутации, которые часто влияют на экспрессию генов, могут усложнять семейные тенденции случайными и экологически зависимыми событиями. Кроме того, может быть роль эпигенетически регулируемого человеческого эндогенного ретровирусного HERV и родственных последовательностей (80).HERV — это ретровирусы, которые могут транспонировать и способствовать изменению числа копий. Они также могут влиять на эпигенетические особенности (80). Такие последовательности были однозначно выделены из геномов пораженных членов монозиготных пар близнецов, дискордантных по шизофрении (MZD) (81). Кроме того, сообщалось, что связанные с HERV последовательности ДНК / РНК, которые были обнаружены в геномах пораженных шизофренией членов MZD, были повышены у пациентов с шизофренией (82). Эти последовательности могут отражать изменения числа копий и / или повышенную экспрессию с потенциалом увеличения транспозиции.Кроме того, связанный с HERV локус C4 в главном комплексе гистосовместимости на хромосоме 6 может влиять на экспрессию C4, которая участвует в сокращении дендритного шипа при шизофрении (83). Эти результаты подтверждают гипотезу о том, что шизофрения может включать мутации, представляющие изменения последовательности ДНК, а также изменения, представляющие любые эпигенетические модификации, которые могут влиять на экспрессию генов. Вместе они могут функционировать как сумма постзиготических соматических модификаций (PZM), которые могут способствовать развитию шизофрении.Некоторые из этих модификаций могут быть наследственными и передаваться через родителей, в то время как другие могут представлять постзиготические изменения, которые теперь технологически идентифицируются (с использованием исключительных методов) и позволяют предложить расширение модели пороговой ответственности для шизофрении.

Модель расширенной пороговой ответственности для шизофрении может включать постзиготические события

Появляется все больше свидетельств того, что каждый мозг представляет собой уникальную мозаику, представляющую собой совокупность генетически различных клеток [см. Обзор (83)].Это может относиться к «нормальному» мозгу, а также к мозгу человека с неврологическим расстройством, включая шизофрению (56). Здесь мозг пациента может нести гораздо больше мутаций / модификаций, влияющих на пути (пути), дефектные при шизофрении. Кроме того, учитывая обширную гетерогенность, количество и тип затронутых генов может быть уникальным для всех / большинства пациентов с шизофренией. Ожидается, что мозг разных пациентов будет нести разнородные наборы мутаций / эпимутаций, и эти различия могут объяснять очень вариабельное проявление болезни у разных пациентов.У некоторых пациентов набор причинных мутаций / модификаций, необходимых для проявления заболевания, может быть унаследован от родителей, в то время как у других они могут представлять собой наследственные плюс соматические события de novo , которые могут включать изменения последовательности ДНК и / или эпимутации (рис. 3). . Здесь события de novo могут потребоваться, а могут и не потребоваться для повышения ответственности и, в конечном итоге, для преодоления порога ответственности за проявление болезни (84, 85). Естественно, приобретенные нейронные мутации de novo и эпимутации не будут переданы следующему поколению, даже если любая предрасположенность к такой мутации (ам), если она присутствует, может следовать за наследственной передачей.Включение таких постзиготических событий добавляет новые и приобретенные соматические генетические / эпигенетические изменения в течение жизни человека к причине заболевания.

Рисунок 3 . Генетический порог, необходимый для развития заболевания нервной системы, может быть достигнут при (1) поражении главного гена; (2) Адекватный уровень полигенных мутаций; или (3) комбинация унаследованных (а) плюс приобретенных соматических мутаций (b) и / или соматических эпимутаций (c).

Модель расширенного порога предрасположенности к шизофрении, которая включает постзиготические мутации и эпимутации (PZM), совместима с рядом необычных особенностей этого заболевания.К ним относятся высокая несогласованность (~ 50%) заболевания среди монозиготных близнецов, начало болезни у взрослых, высокая гетерогенность и спектр проявлений, включая перекрывающиеся эндофенотипы с участием различных диагностических объектов. Впервые эта модель также обеспечивает наиболее логичное биологическое объяснение сопоставимого риска передачи шизофрении членами монозиготной пары близнецов, дискордантных по заболеванию (MZD) (86, 87). Модель утверждает, что затронутые и незатронутые члены пары MZD унаследуют сопоставимый уровень генетической предрасположенности и передадут его своему соответствующему потомству.Ожидается, что этот уровень наследственной ответственности будет ниже порога заболевания. Однако добавление de novo соматических PZM (только случайно) к заболевшему близнецу приведет к развитию заболевания (рисунок 4), при этом сохранится сопоставимый риск передачи следующему поколению обоими членами пары близнецов MZD. . Здесь риск передачи болезни больным близнецом не будет выше, чем риск передачи здоровым (здоровым) близнецом. Кроме того, эта модель с расширенным порогом предрасположенности, представленная для шизофрении, будет применима к большинству неврологических расстройств с высокой степенью дискордантности у монозиготных близнецов.Это будет особенно актуально при расстройствах с нейродегенеративными проявлениями и проявлениями нервного развития. Несмотря на свою логичность, расширенная модель остается теоретической концепцией и требует проверки и экспериментального подтверждения.

Рисунок 4 . Близнецы MZ как модель для оценки гипотезы генетической пороговой предрасположенности. Представление трех наборов близнецов [MZC хорошо (монозиготные близнецы оба не затронуты), болезнь MZC (монозиготные близнецы оба больны) и MZD (монозиготные несогласные близнецы)] в рамках гипотезы пороговой предрасположенности (незатронутые = синий, пораженный = красный).В этой модели пораженный близнец в паре MZD должен приобрести соматическую мутацию / эпимутацию, чтобы преодолеть порог и развить болезнь. Геномная и эпигеномная оценка этих исключительных пар близнецов позволит идентифицировать постзиготные соматические события, специфичные для пары [Адаптировано из Castellani et al. (88, 89)].

Тестирование модели расширенного порога ответственности при шизофрении

Тестирование предложенной модели расширенного порога предрасположенности при шизофрении, которая включает de novo нейрональных постзиготических мутаций и эпимутаций, приобретенных в течение жизни человека, будет сложной задачей по двум причинам.Во-первых, соматические события de novo , которые увеличивают порог заболевания, не будут передаваться следующему поколению; они приобретаются человеком в течение его / ее жизни и исключаются из населения со своей смертью. Во-вторых, соматическая природа мутаций de novo порождает сложный мозаицизм, делая каждый мозг генетически гетерогенным, разным и уникальным (41). Эта клеточная неоднородность будет представлять особую проблему при любой попытке характеристики, поскольку она потребует оценки специфичных для клеток, а не специфичных для мозга особенностей.С этой целью различные развивающиеся методы и экспериментальные конструкции, включая геномную одноклеточную и мультиомную (61, 90), могут предложить новые стратегии и разрешение этой сложности. Действительно, будет сложно идентифицировать и получить желаемые клетки для таких исследований. Взятие любой клетки от любого человека или мозга не будет удовлетворительным. Будет необходимо сравнить зиготический и постзиготный нейрональные геномы, что не всегда практично или этически приемлемо. Хотя использование нескольких тканей является практическим способом идентификации изменений постзиготической последовательности ДНК, другие, включая эпигенетические изменения и транспозиции, могут представлять проблемы, поскольку ожидается, что они будут тканеспецифичными.Проблемы, связанные с установлением степени и природы приобретенной ответственности, также будут касаться времени мутации, размера мутантных клонов, доступности мутантных клеток, затронутых типов клеток и позиционной локализации мутантных клеток. Кроме того, будет сложно отличить относящиеся к заболеванию мутации от фоновых вариантов de novo , что потребует интерпретации с использованием проверенной статистической основы (91). В этих обстоятельствах существует несовершенная альтернатива, которая может помочь оценить осуществимость модели расширенного порога ответственности при шизофрении.Здесь монозиготные пары близнецов, дискордантные по шизофрении (MZD), могут быть использованы для представления подходящего ресурса для тестирования модели расширенного порога предрасположенности к шизофрении (88, 89). Напомним, что члены пары MZD начинают жизнь как одна зигота, но развиваются независимо как два разных человека (сомы). Они имеют общие семейные предрасположенности и приобретают независимые PZM, что делает двух близнецов разными (рис. 1). Здесь наиболее логичный эксперимент, включающий прямую оценку областей мозга, потенциально несущих различные соматические мутации / эпимутации в двух мозгах, будет трудным по ряду причин, включая доступность.Однако можно ожидать, что любой PZM, который возникает очень «рано» во время эмбрионального развития, будет поддерживаться в нейрональных, а также (некоторых) ненейрональных клетках во время онтогенеза. По существу, некоторые из легкодоступных ненейрональных клеток (кровь, мазки из щеки и т. Д.) Могут служить индикатором возникновения «ранних» соматических мутаций, которые также могут присутствовать в нейрональных клетках. Действительно, было показано, что ДНК крови близнецов MZD не идентична на 100% (74, 89, 92). Они несут множество различий в последовательностях, эпигенетических и генетических, которые должны быть результатом постзиготических событий.Здесь любое использование ДНК крови близнецов MZD может преодолеть проблемы, с которыми сталкивается недоступность живых нейронных клеток для оценки, даже если такие результаты будут ограничены и могут упустить «поздние» мутации, которые могли произойти после дифференцировки нейрона. происхождение. Кроме того, геном незатронутого близнеца может быть использован для представления зиготического генома, который положил начало двум членам близнеца MZD для идентификации любых / всех постзиготических изменений, специфичных для шизофрении, у больного близнеца.Это ни в коем случае не идеальный эксперимент. Однако результаты потенциально могут указывать на участие соматических мутаций в генах, которые, как известно, вовлечены в заболевание (69), особенно тех, которые произошли «рано» во время независимого развития двух близнецов.

Интересно, что имеющиеся в литературе полные данные о последовательности ДНК и полногеномном метилировании ДНК (88, 89) ДНК крови двух пар MZ-близнецов, дискордантных для шизофрении и их родителей, позволяют нам оценить какое-либо участие PMZ в этом заболевании.Анализ этих данных позволил оценить большое количество связанных с заболеванием мутаций (http://www.szdb.org), обнаруженных в ДНК крови. В частности, это позволило оценить постзиготические изменения в 145 наиболее распространенных вариантах генов, ассоциированных с шизофренией (69), у близнеца болезни, которого нет у его / ее здорового аналога. Результаты анализа геномных последовательностей, специфичных для семейства (89), показывают, что каждый член двух семей несет подмножество общих вариантов генов, связанных с шизофренией (69).Хотя большинство связанных с шизофренией генных мутаций, присутствующих у близнецов, являются общими и присутствуют у одного или другого родителя (наследуются), остальные не наблюдаются ни у одного из родителей и являются уникальными только для одного члена пары близнецов MZD (89 ). Последние наиболее совместимы с их постзиготным происхождением. Что еще более важно, они не могли происходить из какой-либо родительской гаметы, которая произвела зиготу. Результаты также показывают, что хотя оба члена пар близнецов MDZ несут некоторые мутации, связанные с заболеванием, пораженные члены приобрели дополнительные связанные с заболеванием мутации в генах глутаматного и дофаминового пути у обоих пациентов [см. Подробности в (89)].Утверждается, что такие мутации могут помочь преодолеть порог предрасположенности к заболеванию и развить шизофрению только у больного близнеца (рис. 3, 4). Важно предположить, что любой набор данных, основанный на ДНК крови, ограничен известными связанными с шизофренией событиями de novo , которые могли произойти «на ранней стадии» развития. Как таковые, они могут не включать de novo мутаций, которые могли произойти «поздно» в развитии, не заметны в крови и были бы ограничены мозгом.

Важно отметить, что не все мутации, которые могут способствовать шизофрении, включают изменения последовательности. Некоторые другие формы могут включать эпигенетические изменения, включая метилирование ДНК. Подробные сведения о результатах метилирования по всему геному тех же двух пар MZD, которые были изучены на предмет различия последовательностей генома, описаны в Castellani et al. также обнаруживают аберрации метилирования в ДНК крови пациента по сравнению с хорошо членом пары близнецов (88). Результаты показывают, что de novo событий, включающих изменения последовательности генома и эпигенетического метилирования ДНК, могут быть независимыми и увеличивать вероятность заболевания в модели шизофрении с расширенным порогом ответственности.Насколько мы понимаем, такие результаты являются одними из наиболее полных описаний всех / большинства генных мутаций и изменений метилирования ДНК, которые могли привести к развитию шизофрении у двух затронутых членов двух неродственных близнецов MZD. Они могут впервые представлять почти полный список мутаций, вызывающих заболевание у отдельных пациентов. Это стало возможным благодаря оценке монозиготных близнецов, дискордантных по шизофрении, где генотип и эпигенотип (специфичность метилирования) хорошо-близнеца используются в качестве идеально подобранного контроля.Это позволяет надежно оценить унаследованные, а также постзиготические соматические изменения во время независимого развития членов пары близнецов MZD, которые начали свою жизнь как единая зигота. Наконец, важно отметить, что эти результаты основаны только на двух пациентах. Необходимо воспроизвести такие результаты на выборке большего размера. Мы отмечаем, что будет сложно найти и изучить таких пациентов, принадлежащих к хорошо охарактеризованным парам MZD. Действительно, доступ и доступность ДНК мозга таких близнецов MZD для таких исследований будут очень ценными.С этой целью мы осознаем проблему и нашу неспособность получить более всеобъемлющий результат, включающий все генетические и эпигенетические варианты, унаследованные, приобретенные и присутствующие в различных областях головного мозга, вызывающего заболевание. Однако такие результаты потребуются для полного определения природы генетической предрасположенности у людей, включая здоровых членов пары MZD. Несмотря на такие опасения, обсуждаемые ограниченные результаты предполагают потенциальное участие PZM (89), включая эпимутацию (88), в развитии шизофрении.

Важно отметить, что PZMs, участвующие в шизофрении, влияют на относительно большое количество генов, и что не всем пациентам потребуются постзиготические изменения во время развития, чтобы достичь порога заболевания. В некоторых случаях все изменения, необходимые для проявления расстройства, передаются по наследству. Это может иметь место в случае пар монозиготных близнецов, согласных (MZC-болезнь) по заболеванию (рис. 4). Предлагаемая расширенная модель может быть протестирована с использованием пар близнецов MZD, унаследовавших некоторую, но недостаточную генетическую предрасположенность для достижения порога заболевания.В отличие от незатронутого члена этой пары MZD, больной MZD, как показано, приобрел дополнительные PZM, что приводит к порогу, необходимому для проявления болезни (Рисунки 3, 4). Добавление de novo соматических мутаций и эпимутаций во время раннего или позднего развития (и присутствующих в головном мозге) является своевременным дополнением к пересмотренной модели пороговой предрасположенности к шизофрении. Это расширение признает, что почти все расстройства нервного развития являются многофакторными и имеют гетерогенную причинную связь.Они могут включать любой из трех вариантов: основные семейные мутации, адекватные унаследованные полигенные мутации / эпимутации или комбинация наследуемых и приобретенных de novo (ранних и / или поздних) мутаций и эпимутаций, которые помогают преодолеть порог ответственности. для развития шизофрении. Эта расширенная модель должна быть применима к большинству расстройств со сложной генетической и эпигенетической этиологией и вовлечением постзиготических изменений.

Одной из основных проблем в исследовании неврологических заболеваний является доступность соответствующего целевого биологического образца и использование идеально подобранного контроля.Такие образцы особенно важны для характеристики неврологических расстройств, включая шизофрению. Эти расстройства связаны с большим количеством генов, причем каждый ген сам по себе вносит относительно небольшие эффекты. Ожидается, что большинство вовлеченных генов будут полиморфными в популяции, и многие из генов могут претерпевать постзиготические генетические и / или эпигенетические изменения, особенно в головном мозге. Эта обширная полигенность и унаследованная и ненаследственная гетерогенность делают исследование этиологии неврологических расстройств одной из следующих серьезных проблем в биомедицинской науке.Особое беспокойство вызывает комплексный генетический и эпигенетический соматический мозаицизм, о котором все чаще сообщается в мозге. Несмотря на логичность и своевременность, исследование мутаций и эпимутаций de novo потребует новых подходов и технологий высокого разрешения, умных экспериментов, исключительных пациентов, ценных и этически чувствительных биологических образцов, достаточно времени и ресурсов. Кроме того, многие из конкретных PZM, о которых сообщалось на сегодняшний день, еще не были воспроизведены, каталогизированы и систематизированы.Здесь предложенная Сеть соматического мозаицизма мозга (93) может открыть новые пути, которые остались неизведанными. Эта инициатива будет включать усовершенствование технологий (94), которые позволят охарактеризовать каждый тип нейронов (95) и его связь с другими нейронами в мозге млекопитающих (96). Ожидаемые результаты будут революционными и обеспечат долгожданный прорыв в области точной медицины при расстройствах нервного развития и, в частности, шизофрении.К числу наиболее немедленных применений точных исправлений может относиться in vivo, редактирование нейроэпигенома для лечения патологии головного мозга (97).

Заключительные замечания

Мозг млекопитающих — динамический орган с высокой степенью мозаицизма, вероятно, вызванный постзиготическими генетическими и эпигенетическими изменениями, которые могут способствовать большинству многофакторных и сложных неврологических расстройств. Традиционно исследователи использовали установленную модель пороговой ответственности, которая включала сумму всех унаследованных мутаций в сочетании с факторами окружающей среды, чтобы определить шкалу ответственности, достаточную для развития болезни (рис. 4).В нынешнем виде эта модель была постулирована до того, как была реализована какая-либо роль постзиготных геномных / эпигеномных изменений и мозаицизма. Своевременный пересмотр этой модели, включенный в это обсуждение, включает два наблюдения. Во-первых, постзиготические изменения достаточно распространены и делают каждый мозг уникальной генетической мозаикой (рис. 1, 2). Во-вторых, в зависимости от количества и типа затронутых генов постзиготические изменения могут вносить вклад в шкалу предрасположенности к порогу развития такого расстройства, как шизофрения (рис. 3).Возникновение дифференциальных постзиготических изменений (как метилирования ДНК, так и последовательности ДНК) было продемонстрировано в ДНК крови близнецов MZD (88, 89). Это может служить индикатором их различного присутствия в мозге. Ожидается, что наблюдаемые PZMs в крови пар MZD возникли «рано» во время развития и дифференцировки, но это должно быть показано эмпирически.

Обсуждаемые здесь результаты совместимы с вовлечением постзиготических соматических изменений в шизофрению.Всесторонняя оценка этого феномена станет возможной только в том случае, если будут идентифицированы все ранние, поздние и текущие постзиготические изменения, присутствующие в головном мозге. Дальнейшие исследования потребуют оценки патологоанатомических или хирургических образцов областей мозга, имеющих отношение к заболеванию. Некоторые из них могут стать осуществимыми, учитывая потребность в относительно небольшом количестве клеток, необходимых для этой оценки, поскольку будущие экспериментальные работы должны использовать более совершенные методы, включая мультиомику одноклеточных на нейронном уровне.В информативном эксперименте могут быть задействованы одноклеточные нейроны монозиготных близнецов, несогласных по заболеванию. Кроме того, может возникнуть необходимость добавить геномное местоположение, клетки, представляющие соответствующие области мозга, и генетический фон человека к этой «модели с расширенным порогом ответственности». Наконец, пересмотренная модель объясняет обширную вариабельность фенотипов мозга в общей популяции и высокую несогласованность монозиготных близнецов (MZD), включая тот факт, что оба члена пары MZD имеют сопоставимый риск передачи предрасположенности своему потомству.Экспериментальная проверка, хотя и логичная, своевременная и многообещающая, по-прежнему остается сложной задачей. Результаты, однако, приведут к долгожданной революции в понимании неврологических расстройств и их управления, профилактики и лечения, которые могут включать редактирование нейроэпигенома in vivo и (97). Есть все основания предполагать, что результаты расширенного направления исследований шизофрении будут сопоставимы и даже превзойдут революцию точной медицины, осуществленную в лечении различных форм рака.Неврологические расстройства сопряжены с серьезными проблемами, но с правильными идеями возможны прорывы.

Авторские взносы

SS и KH написали первый черновик рукописи. CC, SS и KH в равной степени внесли свой вклад в форматирование, редактирование, редактирование, рисунки и интеллектуальное содержание рукописи. Все авторы внесли свой вклад в статью и одобрили представленную версию.

Финансирование

Это исследование финансировалось за счет грантов Канадского института исследований в области здравоохранения (CIHR), Фонда психического здоровья Онтарио, Общества шизофрении Онтарио, Совета естественных наук и инженерных исследований (NSERC) Канады при SS и Совета естественных и инженерных исследований Канада (NSERC) Discovery (Грант No.R3511A12 по KH). CC был поддержан премией CIHR за докторские исследования и постдокторской стипендией CIHR.

Конфликт интересов

Авторы заявляют, что исследование проводилось при отсутствии каких-либо коммерческих или финансовых отношений, которые могут быть истолкованы как потенциальный конфликт интересов.

Благодарности

Авторы выражают признательность Сяо Минь Перл Хун за помощь в создании рисунков 1, 2.

Список литературы

2.Мартинкорена И., Рошан А., Герстунг М., Эллис П., Ван Лу П., Макларен С. и др. Высокая нагрузка и повсеместный положительный отбор соматических мутаций в нормальной коже человека. Наука. (2015) 348: 880–6. DOI: 10.1126 / science.aaa6806

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

3. Юнг С.-Х, Йим С.-Х, О Х. Дж., Пак Дж. Э., Ким М. Дж., Ким Г. А. и др. De novo вариации количества копий у клонированных собак от одного и того же донора ядра. BMC Genomics. (2013) 14: 863.DOI: 10.1186 / 1471-2164-14-863

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

4. Сугиура М., Касама Ю., Араки Р., Хоки И., Сунаяма М., Уда М. и др. Индуцированные точечные мутации, связанные с образованием плюрипотентных стволовых клеток, возникают на начальных стадиях преобразования этих клеток. Stem Cell Rep. (2014) 2: 52–63. DOI: 10.1016 / j.stemcr.2013.11.006

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

5. Бэ Т., Томасини Л., Мариани Дж., Чжоу Б., Ройчоудхури Т., Франджич Д. и др.Различные скорости и механизмы мутаций в клетках человека при прегаструляции и нейрогенезе. Наука. (2017) 555: 1–10. DOI: 10.1126 / science.aan8690

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

8. Милхолланд Б., Донг Х, Чжан Л., Хао Х, Су Й, Виджг Дж. Различия между уровнем зародышевых и соматических мутаций у людей и мышей. Nat Commun. (2017) 8: 15183. DOI: 10.1038 / ncomms15183

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

10.Лю П., Юань Б., Карвалью CMB, Вустер А., Уолтер К., Чжан Л. и др. Органический фенотип мутатора CNV ограничен ранним развитием человека. Cell. (2017) 168: 830–42.e7. DOI: 10.1016 / j.cell.2017.01.037

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

15. Нисиока М., Бандо М., Ивамото К., Като Т. Соматические мутации в человеческом мозге: значение для психиатрических исследований. Mol Psychiatry. (2018) 24: 839–56. DOI: 10.1038 / s41380-018-0129-y

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

16.Зал JG. Обзор и гипотезы: соматический мозаицизм: наблюдения, связанные с клинической генетикой. Am J Hum Genet. (1988) 43: 355–63.

PubMed Аннотация | Google Scholar

17. Lodato MA, Rodin RE, Bohrson CL, Coulter ME, Barton AR, Kwon M, et al. Старение и нейродегенерация связаны с увеличением количества мутаций в отдельных нейронах человека. Наука. (2017) 4426: 1–8. DOI: 10.1101 / 221960

CrossRef Полный текст | Google Scholar

18.Лодато М.А., Вудворт М.Б., Ли С., Эврони Г.Д., Мехта Б.К., Каргер А. и др. Соматическая мутация в отдельных нейронах человека отслеживает историю развития и транскрипцию. Наука. (2015) 350: 94–97. DOI: 10.1126 / science.aab1785

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

19. Verheijen BM, Vermulst M, van Leeuwen FW. Соматические мутации в нейронах при старении и нейродегенерации. Acta Neuropathol. (2018) 135: 811–26. DOI: 10.1007 / s00401-018-1850-y

CrossRef Полный текст | Google Scholar

22.Папавасилиу Ф.Н., Шац Д.Г. Соматическая гипермутация иммуноглобулина и генов: механизмы слияния для генетического разнообразия. Cell. (2002) 109: S35–44. DOI: 10.1016 / S0092-8674 (02) 00706-7

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

23. Цунояма К., Беллгард М.И., Годжобори Т. Внутригенные вариации скорости синонимичных замен вызываются неслучайными мутациями в метилированном CpG. J Mol Evol. (2001) 53: 456–64. DOI: 10.1007 / s0023

235

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

24.Francioli LC, Polak PP, Koren A, Menelaou A, Chun S, Renkens I, et al. Полногеномные паттерны и свойства de novo мутаций у человека. Nat Genet. (2015) 47: 822–6. DOI: 10,1038 / нг. 3292

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

26. Konstantinidou C, Taraviras S, Pachnis V. Geminin предотвращает повреждение ДНК в клетках нервного гребня блуждающего нерва для обеспечения нормального кишечного нейрогенеза. BMC Biol. (2016) 14:94. DOI: 10.1186 / s12915-016-0314-x

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

27.Сабель М., Осборн М., Аронсон М., Кратц С.П., Данн Г.П., де Борха Р. и др. Комплексный анализ гипермутации при раке человека. Cell. (2017) 171: 1042–56.e10. DOI: 10.1016 / j.cell.2017.09.048

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

28. Акуна-Идальго Р., Велтман Дж. А., Хойшен А. Новое понимание возникновения и роли мутаций de novo в здоровье и болезнях. Genome Biol. (2016) 17: 241. DOI: 10.1186 / s13059-016-1110-1

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

31.Александров Л.Б., Ник-Зайнал С, Клин Д.К., Aparicio SAJR, Бехяти С., Бьянкин А.В. и др. Сигнатуры мутационных процессов при раке человека. Природа. (2013) 500: 415–21. DOI: 10.1038 / природа12477

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

32. Ник-Зайнал С., Александров Л.Б., Клин Д.К., Ван Лоо П., Гринман С.Д., Рейн К. и др. Мутационные процессы, формирующие геномы 21 вида рака груди. Cell. (2012) 149: 979–93. DOI: 10.1016 / j.cell.2012.04.024

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

34. Bolli N, Avet-Loiseau H, Wedge DC, Van Loo P, Alexandrov LB, Martincorena I, et al. Неоднородность геномной эволюции и мутационные профили множественной миеломы. Nat Commun. (2014) 5: 2997. DOI: 10.1038 / ncomms3997

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

35. Динг Л., Эллис М.Дж., Ли С., Ларсон Д.Е., Чен К., Уоллис Дж. В. и др. Ремоделирование генома в базальных метастазах рака молочной железы и ксенотрансплантате. Природа. (2010) 464: 999–1005. DOI: 10.1038 / nature08989

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

38. Чен Дж. М., Ферек С., Купер Д. Н.. Преходящая гипермутабельность, хромотрипсис и механизмы, основанные на репликации, в генерации параллельных кластерных мутаций. Mutat Res Rev Mutat Res. (2012) 750: 52–59. DOI: 10.1016 / j.mrrev.2011.10.002

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

40. Бейли П., Чанг Д.К., Нонс К., Джонс А.Л., Патч А-М, Гинграс М.-С и др.Геномный анализ позволяет определить молекулярные подтипы рака поджелудочной железы. Природа. (2016) 531: 47–52. DOI: 10.1038 / природа16965

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

42. Eriksson PS, Perfilieva E, Björk-Eriksson T, Alborn AM, Nordborg C, Peterson DA, et al. Нейрогенез в гиппокампе взрослого человека. Nat Med. (1998) 4: 1313–17. DOI: 10.1038 / 3305

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

43.Coufal NG, Garcia-Perez JL, Peng GE, Yeo GW, Mu Y, Lovci MT, et al. Ретротранспозиция L1 в нейральных клетках-предшественниках человека. Природа. (2009) 460: 1127–31. DOI: 10.1038 / nature08248

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

44. Муотри А.Р., Чу В.Т., Маркетто MCN, Дэн В., Моран СП, Гейдж Ф.Х. Соматический мозаицизм в клетках-предшественниках нейронов, опосредованный ретротранспозицией L1. Природа. (2005) 435: 903–10. DOI: 10.1038 / nature03663

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

45.Дойл Г.А., Крист Р.С., Каратас Е.Т., Хаммонд М.Дж., Юинг А.Д., Ферраро Т.Н. и др. Анализ элементов LINE-1 в ДНК из посмертного мозга людей с шизофренией. Нейропсихофармакология. (2017) 42: 2602–11. DOI: 10.1038 / npp.2017.115

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

46. MacIa A., Widmann TJ, Heras SR, Ayllon V, Sanchez L, Benkaddour-Boumzaouad M, et al. Разработана ретротранспозиция LINE-1 в неделящихся нейронах человека. Genome Res. (2017) 27: 335–48. DOI: 10.1101 / gr.206805.116

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

47. van den Hurk JAJM, Meij IC, del Carmen Seleme M, Kano H, Nikopoulos K, Hoefsloot LH, et al. Ретротранспозиция L1 может происходить на ранних этапах эмбрионального развития человека. Hum Mol Genet. (2007) 16: 1587–92. DOI: 10.1093 / hmg / ddm108

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

48. Ричардсон С. Р., Гердес П., Герхардт Д. Дж., Санчес-Луке Ф. Дж., Бодеа Г. О., Муньос-Лопес М. и др.Наследственная ретротранспозиция L1 в первичной зародышевой линии и раннем эмбрионе мыши. Genome Res. (2017) 27: 1395–405. DOI: 10.1101 / gr.219022.116

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

49. Jacob-Hirsch J, Eyal E, Knisbacher BA, Roth J, Cesarkas K, Dor C, et al. Полногеномное секвенирование раскрывает принципы ретротранспозиции мозга при нарушениях развития нервной системы. Cell Res. (2018) 28: 187–203. DOI: 10.1038 / cr.2018.8

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

50.Бэйли Дж. К., Барнетт М. В., Аптон К. Р., Герхардт Д. Д., Ричмонд Т. А., Де Сапио Ф. и др. Соматическая ретротранспозиция изменяет генетический ландшафт человеческого мозга. Природа. (2011) 479: 534–7. DOI: 10.1038 / nature10531

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

51. Певец Т., Макконнелл М.Дж., Маркетто М.К., Куфаль Н.Г., Гейдж Ф.Х. Ретротранспозоны LINE-1: медиаторы соматической изменчивости нейрональных геномов? Trends Neurosci. (2011) 33: 345–54. DOI: 10.1016 / j.tins.2010.04.001

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

52. Харбом Л.Дж., Хронист В.Д., МакКоннелл М.Дж. Анализ транскриптома отдельного нейрона может выявить не только классификацию типов клеток. Биоэссе . (2016) 38: 157–61. DOI: 10.1002 / bies.201500097

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

55. Еврони Г.Д., Кай Х, Ли Е., Хиллс Л.Б., Элхосари П.С., Леманн Х.С. и др. Анализ секвенирования одного нейрона ретротранспозиции l1 и соматической мутации в головном мозге человека. Cell. (2012) 151: 483–96. DOI: 10.1016 / j.cell.2012.09.035

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

59. Велтман Дж. А., Бруннер Х. Г.. Мутации de novo при генетических заболеваниях человека. Nat Rev Genet. (2012) 13: 565–75. DOI: 10.1038 / nrg3241

CrossRef Полный текст | Google Scholar

60. Пуджана М.А., Хан Дж-ди-джей, Старита Л.М., Стивенс К.Н., Тевари М., Ан Дж.С. и др. Сетевое моделирование связывает предрасположенность к раку груди и дисфункцию центросом. Nat Genet. (2007) 39: 1338–49. DOI: 10,1038 / нг.2007,2

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

61. Ван В., Короминас Р., Линь Г.Н. De novo мутации в результате секвенирования всего экзома при нарушениях развития нервной системы и психических расстройствах: от открытия до применения. Передняя Genet. (2019) 10: 258. DOI: 10.3389 / fgene.2019.00258

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

62. Иосифов И., О’Роак Б.Дж., Сандерс С.Дж., Ронемус М., Крумм Н., Леви Д. и др.Вклад кодирующих мутаций de novo в расстройство аутистического спектра. Природа. (2014) 515: 216–21. DOI: 10.1038 / природа13908

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

65. McCarthy SE, Gillis J, Kramer M, Lihm J, Yoon S, Berstein Y, et al. De novo Мутации при шизофрении связаны с ремоделированием хроматина и поддерживают генетическое совпадение с аутизмом и умственной отсталостью. Mol Psychiatry. (2014) 19: 652–8.DOI: 10.1038 / mp.2014.29

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

66. Xu B, Roos JL, Levy S, van Rensburg EJ, Gogos JA, Karayiorgou M. Сильная связь мутаций числа копий de novo со спорадической шизофренией. Nat Genet. (2008) 40: 880–5. DOI: 10,1038 / нг.162

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

68. Стефанссон Х., Мейер-Линденберг А., Стейнберг С., Магнусдоттир Б., Морген К., Арнарсдоттир С. и др.CNV, представляющие риск аутизма или шизофрении, влияют на когнитивные функции в контрольной группе. Природа. (2014) 505: 361–6. DOI: 10.1038 / природа12818

CrossRef Полный текст | Google Scholar

69. Пардиняс А.Ф., Холманс П., Поклингтон А.Дж., Эскотт-Прайс В., Рипке С., Каррера Н. и др. Общие аллели шизофрении обогащены генами, не переносящими мутации, и в регионах с сильным фоновым отбором. Nat Genet. (2018) 50: 381–9. DOI: 10.1038 / s41588-018-0059-2

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

71.МакГью М., Готтесман II, Рао, округ Колумбия. Передача шизофрении в рамках многофакторной пороговой модели. Am J Hum Genet. (1983) 35: 1161–78.

PubMed Аннотация | Google Scholar

72. Фуллард Дж. Ф., Чарни А. В., Волудакис Г., Узилов А. В., Арутюнян В., Руссос П. Оценка соматических однонуклеотидных вариаций в ткани мозга больных шизофренией. Перевод Психиатрия. (2019) 9:21. DOI: 10.1038 / s41398-018-0342-0

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

73.Сакаи М., Ватанабэ Й., Сомея Т., Араки К., Сибуя М., Нийзато К. и др. Оценка вариаций числа копий в геноме мозга больных шизофренией. Mol Cytogenet. (2015) 8:46. DOI: 10.1186 / s13039-015-0144-5

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

74. Maiti S, Kumar KHBG, Castellani CA, O’Reilly R, Singh SM. Онтогенетические вариации числа копий de novo (CNV) как источник генетической индивидуальности: исследования двух семей с близнецами MZD по поводу шизофрении. PLoS ONE. (2011) 6: e17125. DOI: 10.1371 / journal.pone.0017125

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

75. Маршалл С.Р., Хоуриган Д.П., Мерико Д., Тирувахиндрапурам Б., Ву В., Грир Д.С. и др. Вклад вариантов числа копий в шизофрению из полногеномного исследования 41 321 человека. Nat Genet. (2016) 49: 27–35. DOI: 10.1038 / ng1017-1558d

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

76.Глесснер Дж. Т., Рейли М. П., Ким К. Э., Такахаши Н., Альбано А., Хоу С. и др. Сильное влияние синаптической передачи из-за вариаций числа копий при шизофрении. Proc Natl Acad Sci USA. (2010) 107: 10584–9. DOI: 10.1073 / pnas.1000274107

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

77. Рипке С., О’Душлен С., Чемберт К., Моран Дж. Л., Калер А. К., Актерин С. и др. Полногеномный ассоциативный анализ выявил 13 новых локусов риска шизофрении. Nat Genet. (2013) 45: 1150–59.DOI: 10,1038 / нг.2742

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

78. Юров Ю.Б., Юров И.Ю., Ворсанова С.Г., Демидова И.А., Кравец В.С., Берешева А.К. и др. Мозг шизофрении демонстрирует анеуплоидию низкого уровня с вовлечением хромосомы 1. Schizophr Res. (2008) 98: 139–47. DOI: 10.1016 / j.schres.2007.07.035

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

79. Jiang YH, Bressler J, Beaudet AL. Эпигенетика и болезни человека. Annu Rev Genomics Hum Genet. (2004) 5: 479–510. DOI: 10.1146 / annurev.genom.5.061903.180014

CrossRef Полный текст | Google Scholar

80. Hurst TP, Magiorkinis G. Эпигенетический контроль экспрессии эндогенного ретровируса человека: основное внимание уделяется регуляции длинных концевых повторов (LTR). вирусов. (2017) 9: 1–13. DOI: 10.3390 / v30

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

81. Деб-Ринкер П., Клемпан Т., О’Рейли Р.Л., Торри Э.Ф., Сингх С.М.Молекулярная характеристика MSRV-подобной последовательности, идентифицированной RDA из пар монозиготных близнецов, не согласующихся с шизофренией. Геномика. (1999) 61: 133–44. DOI: 10.1006 / geno.1999.5946

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

82. Бундо М., Тойосима М., Окада Ю., Акамацу В., Уэда Дж., Немото-Мияути Т. и др. Повышенная ретротранспозиция L1 в нейрональном геноме при шизофрении. Нейрон. (2014) 81: 306–13. DOI: 10.1016 / j.neuron.2013.10,053

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

83. Секар А., Биалас А.Р., де Ривера Х., Дэвис А., Хаммонд Т.Р., Камитаки Н. и др. Риск шизофрении из-за сложных вариаций компонента 4 комплемента. Природа. (2016) 530: 177–83. DOI: 10.1038 / природа16549

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

84. Haegert DG. Анализ модели пороговой предрасположенности дает новое понимание причинно-следственной связи аутоиммунных заболеваний. Med Hypotheses. (2004) 63: 257–61. DOI: 10.1016 / j.mehy.2004.02.015

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

88. Castellani CAA, Melka MGG, Gui JLL, O’Reilly RLL, Singh SMM. Интеграция последовательности ДНК и изменения метилирования ДНК в парах монозиготных близнецов, дискордантных для шизофрении. Schizophr Res. (2015) 169: 433–40. DOI: 10.1016 / j.schres.2015.09.021

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

89.Кастеллани, Калифорния, Мелка М.Г., Гуи Дж. Л., Галло А. Дж., О’Рейли Р. Л., Сингх С. М.. Постзиготические геномные изменения в генах глутаматного и дофаминового путей могут объяснять несоответствие монозиготных близнецов шизофрении. Clin Transl Med. (2017) 6:43. DOI: 10.1186 / s40169-017-0174-1

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

91. Самоча К.Е., Робинсон Э.Б., Сандерс С.Дж., Стивенс К., Сабо А., МакГрат Л.М. и др. Основа для интерпретации мутации de novo при заболевании человека. Nat Genet. (2014) 46: 944–50. DOI: 10,1038 / нг.3050

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

92. Тан Дж., Фан И, Ли Х, Сян Кью, Чжан Д.Ф., Ли Зи и др. Полногеномное секвенирование монозиготных близнецов, несовместимых с шизофренией, указывает на множественные генетические факторы риска шизофрении. Дж. Генет Геномика. (2017) 44: 295–306. DOI: 10.1016 / j.jgg.2017.05.005

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

93.МакКоннелл М.Дж., Моран Дж. В., Абызов А., Акбарян С., Бэ Т., Кортес-Сириано И. и др. Пересечение разнообразных нейрональных геномов и нервно-психическое заболевание: сеть соматического мозаицизма мозга. Наука. (2017) 356: eaal1641. DOI: 10.1126 / science.aal1641

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

94. Macosko EZ, Basu A, Satija R, Nemesh J, Goldman M, Tirosh I., et al. Общественный доступ HHS. Ячейка . (2016) 161: 1202–14. DOI: 10.1016 / j.cell.2015.05.002

CrossRef Полный текст | Google Scholar

96. Флетчер Р. Б., Дас Д., Гадье Л., Стрит К. Н., Баудуин А., Вагнер А. и др. Деконструкция траекторий обонятельных стволовых клеток при разрешении одной клетки. Cell Stem Cell. (2017) 20: 817–30.e8. DOI: 10.1016 / j.stem.2017.04.003

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Соматические детерминанты изменений выбранных параметров осанки у детей младшего школьного возраста [PeerJ]

Введение

Поза тела — это индивидуальная особенность, которая формируется и изменяется в течение жизни человека.Он описывается в трех плоскостях: коронарной, сагиттальной и поперечной. Ошибки в осанке могут включать неправильное положение головы, плеч, лопаток, треугольников туловища и рук, таза, позвоночника, груди или нижних конечностей. Нарушения положения определенных частей тела вызывают нестабильность и дисбаланс (Claus et al., 2007). Чтобы подтвердить этот тезис и показать возникающие аномалии, следующее исследование описывает изменения четырнадцати параметров позы тела во фронтальной и сагиттальной плоскостях.Все аномальные изменения позы тела усиливаются в периоды, определяемые как критические в процессе постурогенеза. Это начало младшего школьного возраста и первая фаза полового созревания (Lafond et al., 2007). Таким образом, данное исследование охватывает детей в возрасте 5–9 лет как группу, наиболее уязвимую к изменениям осанки. До 5 лет не наблюдается резкого или резкого увеличения веса или роста. Темпы развития явлений в это время снижаются по сравнению с периодом детства.

В возрасте от 6 до 8 лет наблюдается ускорение роста с большим приростом длины тела, чем массы тела.За это время нижние конечности быстро растут, превышая половину их длины тела. Физиологические изгибы позвоночника еще формируются. Происходит развитие опорно-двигательного аппарата и изменения пропорций тела (Domljan, Vlaovic & Grbac, 2010). В 7 лет (в период достаточно интенсивных изменений в развитии) ребенок идет в школу, что предполагает изменение образа жизни и дополнительные трудности. Начало школьного образования связано с ограничением естественной подвижности ребенка, долгими часами сидячей работы и стрессом, возникающим в результате получения нового опыта.Условия благоприятны для аномальных привычек осанки и дефектов осанки (Hagner, Bak & Hagner-Derengowska, 2011). Помимо генетических условий, на осанку также влияют как эндогенные, так и экзогенные факторы (Modrzejewska & Malec, 2017). Многие исследования показали взаимосвязь между массой тела, ростом, зрительным и вестибулярным контролем, распределением нагрузки, стабильностью позы, физической активностью или индивидуальным формированием позы тела (De Espírito Santo, Guimaraes & Galera, 2011; Drzal-Grabiec et al., 2012; Гонг и др., 2019; Хоук, Рим и Эванс, 2016 г .; Седрез и Роза, 2015; Leal et al., 2006; Мелиски, Монтейро и Джильо, 2011 г .; Нери и др., 2010; Watanabe et al., 2017; Alotaibi et al., 2016; Войтков, Szkoda-Poliszuk & Szotek, 2018; Plandowska, Lichota & Gorniak, 2019; Walicka-Cuprys et al., 2013). Изучение взаимосвязи между указанными выше факторами позволило выявить определенные тенденции возникновения отклонений в двигательном аппарате ребенка. Было обнаружено, что с возрастом у детей складываются взаимосвязи между своим соматотипом, образом жизни, физической активностью или осанкой и качеством осанки.Также Alotaibi et al. (2016) наблюдали влияние отсутствия зрения на осанку тела. У слепых людей наблюдаются стойкие деформации опорно-двигательного аппарата. У слепых людей упражнения должны восстановить нормальную механику осанки и походки. Wojtkow, Szkoda-Poliszuk & Szotek (2018) обнаружили умеренную корреляцию между осанкой тела и распределением нагрузки на стопу у детей. Хоук, Рим и Эванс (2016) наблюдали соответствие между положением стопы и гибкостью всего тела. Однако Plandowska, Lichota & Gorniak (2019) наблюдали различия в устойчивости осанки у 5-летних детей в зависимости от их роста.Анализ параметров, описывающих устойчивость осанки, различается у девочек и мальчиков. Grabara, Bieniec & Nawrocka (2017) обнаружили зависимости между формой поясничного лордоза и возрастом и полом, а также плохую корреляцию между сагиттальными искривлениями позвоночника и соматическими параметрами (индексом массы тела). Также Wyszynska et al. (2016) показали, что состав мышечной ткани, жировой ткани и уровень физической активности определяют вариабельность параметра, характеризующего осанку тела. В следующей статье описаны многие параметры осанки с точки зрения возраста, пола и соматического развития у детей младшего школьного возраста.

Во многих публикациях также обсуждается этиология и эпидемиология дефектов осанки у населения в период прогрессивного развития (Czaprowski et al., 2018; Hagner, Bak & Hagner-Derengowska, 2011; Sedrez & Rosa, 2015). Хагнер, Бак и Хагнер-Деренговска (2011), исследуя группу детей в возрасте от 6 до 10 лет, наблюдали тенденцию к ухудшению осанки, которая усиливается по мере взросления детей. Процент правильной осанки у 10-летних детей снизился почти вдвое по сравнению с 6-летними, с 42% до 27%.Существенные изменения наблюдались в наклоне плеча в сагиттальной плоскости, положении лопаток, асимметрии формы спины при наклоне вперед. Sedrez & Rosa (2015) отметили, что частота постуральных изменений в исследуемой группе составляла 79%, 47% из которых касались изменений в корональной плоскости. Во всех исследованиях был высокий процент асимметрий и аномалий в расположении отдельных частей тела. Авторы, говоря о прогрессировании изменений положения тела в коронарной плоскости, подчеркивают важность ранней диагностики для выявления ранних нарушений статики тела и предотвращения развития сколиоза (Nissinen, Heliovaara & Seitsamo, 2000).Duval-Beaupere et al. (1970) начали анализировать развитие сколиоза в области детского развития в семидесятые годы. Это может проявиться как врожденный дефект. Также на формирование и развитие сколиоза влияют многочисленные внутренние и внешние факторы (Negrini et al., 2012; Vasiliadis, Grivas & Kaspiris, 2009). Сколиоз — это быстро прогрессирующий недостаток. Ранние формы сколиоза, если их не контролировать, могут перерасти в серьезные дефекты и вызвать нарушения функционирования организма. Вот почему так важно отслеживать изменения в структуре и положении тела ребенка на каждом этапе его развития и принимать соответствующие профилактические и корректирующие меры на ранней стадии (Angarita-Fonseca et al., 2019; Кальво Муньос, Гомес Конеса и Санчес Мека, 2013 г.). Более того, серьезные отклонения от нормы могут вызвать значительные деформации костно-суставной системы, боль и нарушения внутренних органов и, таким образом, значительно повлиять на качество жизни. Высокая частота нарушений осанки с серьезными последствиями для здоровья у детей младшего школьного возраста заставляет продолжать исследования в этом направлении.

Ценность исследования, представленного в данной статье, состоит в проверке наблюдений за 4-летний период развития осанки (от 5 до 9 лет) в отношении соматических изменений у детей с ранее диагностированными изменениями позвоночника в коронарной плоскости. .В это время дети переживают трудный период развития и в то же время сталкиваются со всеми проблемами, возникающими в результате начала школьного образования. Рассматриваемый вопрос важен, о чем свидетельствуют многочисленные исследования физического развития и осанки в начальном периоде младшего школьного возраста. Однако следует отметить, что в большинстве предыдущих исследований представлены результаты единичных исследований развития тела и осанки детей и подростков.

Следующие исследования показывают, в какой степени эти изменения угрожают здоровью и развитию ребенка.Более того, представлена ​​характеристика этих изменений в области развития ребенка.

Целью исследования было охарактеризовать изменения выбранных параметров осанки у детей от 5 до 9 лет с разнообразными соматическими структурами.

Были поставлены следующие исследовательские вопросы:

1. Насколько велики были изменения соматической структуры и положения тела у девочек и мальчиков в возрасте 5–9 лет?

2. В какой степени тестируемые параметры касались положения позвоночника и туловища, связанных с соматической структурой детей?

Материалы и методы

Дизайн исследования

Исследование впервые проводилось в 2015 году в рамках проекта DS.246 «Психофизическое состояние пятилетних детей г. Бяла-Подляска», а затем в 2018 г. в рамках исследовательского проекта Dm. 74 «Изменения осанки у детей от 5 до 9 лет».

Заявление об одобрении испытуемых

Оба проекта получили положительную реакцию со стороны комитета факультета и сената по этике научных исследований Академии физического воспитания им. Йозефа Пилсудского в Варшаве (DM. 74 – SKE 01 30/2018; DS. 246 – SKE 01-01 / 2014) . Все процедуры, выполненные в исследованиях с участием людей, соответствовали этическим стандартам институционального и национального исследовательского комитета, а также Хельсинкской декларации 1964 года и более поздним поправкам к ней или сопоставимым этическим стандартам.

Это исследование не выявило опасности или вреда для участников.

Письменное информированное согласие на участие

Перед исследованием родители или законные опекуны дали письменное согласие на участие ребенка в наблюдениях и использование результатов в научных целях. Все были проинформированы о целях, методологии и методах проведения исследования. Детей привел на исследование родитель или законный опекун.Во время наблюдения позы в комнате находился взрослый.

Информированное согласие было получено от всех отдельных участников, включенных в исследование.

Критерии участия

В статье представлены результаты двух исследований детей младшего школьного возраста. Первое исследование развития тела и осанки было проведено в 2015 году. В нем приняли участие 526 детей в возрасте от 5 лет, в том числе 233 девочки и 293 мальчика. На рисунке 1 представлена ​​блок-схема участников.

Рисунок 1: Блок-схема участников.

В качестве критерия включения использовались следующие критерии:

— ребенок 2010 года рождения,

— поступила в дошкольное образование по городу,

— родители или законные опекуны дали согласие на участие в исследовании.

Больные дети и дети, проживающие за городом, в проекте не участвовали.

Исследование показало наличие нарушений симметрии тела у 25% детей, и в 2018 году для этой группы было организовано исследование.В результате в исследовании приняли участие 9-летние дети, в том числе 29 девочек и 38 мальчиков. В качестве критериев включения использовались следующие критерии: участие ребенка в исследовании в 2015 году и диагноз сколиотического или низкоуровневого сколиоза, а также согласие родителей повторно участвовать в исследовании и использовать результаты в публикациях. Критерием исключения было плохое самочувствие.

Методы

При оценке соматической структуры учитывались результаты основных антропометрических параметров, таких как масса тела и рост, которые были измерены на калиброванных электронных весах со ростомером (RADWAG, Zyrardow, Польша) с точностью до 0.1 кг и 0,1 см. Полученные данные использовали для расчета индекса массы тела (ИМТ) (ВОЗ, 1970).

Проверка осанки основывалась на объективном методе. Компьютерная оценка положения позвоночника и туловища проводилась с использованием MORA 4 Generation, CQ Electronic System (Swierc, 2011). В 1970 году Такасаки (Takasaki, 1970) предложил топографию Муара (МТ) для анализа положения тела. Это простой неинвазивный метод проверки осанки, который подходит для использования в школах и медицинских учреждениях.МТ не заменяет рентген, но может быть альтернативным методом исследования осанки тела (Porto et al., 2010; Silva et al., 2014). Он известен и используется в основном в Японии (наиболее развитой стране в использовании этого метода), Польше, Бразилии, Иране и странах Восточной Европы (Босния и Герцеговина, Сербия) (Grabara, Bieniec & Nawrocka, 2017; Silva et al., 2014 ; Kuroki et al., 2018; Taheri Tizabi et al., 2012; Kapo et al., 2018). Более того, это надежный и повторяемый метод оценки осанки (Filho et al., 2017).

Тесты осанки тела

Значения измеренных соматических параметров обследованных детей сравнивались с графиками роста и предельными значениями недостаточного, избыточного веса и ожирения, сформулированными Всемирной организацией здравоохранения (ВОЗ) (ВОЗ, 2006). На основании этого были выделены три группы детей:

человек.

Группа I — дети с крепким телосложением, вес и рост которых, а также измеренные значения ИМТ были ниже 15-го процентиля.

Группа II — дети с нормальными пропорциями роста и веса, которые, согласно стандартам ВОЗ, имели правильные размеры тела между 15-м и 85-м процентилем.

III группа — дети со стройным телосложением, с высокими значениями параметров, выше 85 перцентиля.

В этих группах представлены изменения анализируемых параметров осанки. Положение тела оценивали в соответствии с инструкцией по эксплуатации прибора (Swierc, 2011).На теле ребенка отмечены костные точки: остистые отростки позвоночника от С7 до L5, нижние углы лопаток, плечевые отростки, верхние задние подвздошные ости. Затем ребенок принял свободное, свободное положение стоя, спиной к камере на расстоянии 2,6 м. Компьютерная программа сделала несколько фотографий силуэта ребенка фотограмметрическим методом, используя явление проекционного муара. После выбора подходящих фотографий были определены линейные и угловые значения, определяющие положение позвоночника и туловища только в сагиттальной и корональной плоскости (Swierc, 2011).

Для целей данной работы были проанализированы следующие параметры позы позвоночника и туловища в сагиттальной плоскости: ALFA — наклон пояснично-крестцовой области [°], BETA — наклон грудопоясничной области позвоночника [°], GAMMA — наклон верхней части грудного отдела позвоночника [°]. °], KKP — угол кифоза, KKP = 180 — (BETA + GAMMA) [°], KLL — угол лордоза, KLL = 180 — (ALFA + BETA) [°], MI — коэффициент компенсации, KPT — угол наклон тела вперед / назад [°]. Однако в корональной плоскости были представлены следующие показатели: KNT — угол наклона тела [°], UK — максимальное отклонение линии остистых отростков от линии C1-S1 на x — ось [мм], KNM — угол наклона таза [мм], KLB — угол линии плеча [мм], TT — угол треугольника талии [мм], UL — угол линии лопаток [мм], POTSI — задний индекс симметрии туловища (Swierc, 2011).Индикатор POTSI оценивает асимметрии во фронтальной плоскости.

Это было подробно описано Inami et al. (1999) и Suzuki et al. (1999). Индексы асимметрии фронтальной плоскости оценивали по расположению следующих параметров: C7 (FAI-C7), подмышки (FAI-A) и талия (FAI-T). Индексы разницы в росте включают уровни плеч (HDI-S), подмышек (HDI-A) и талии (HDI-T). Метод определения отдельных компонентов коэффициента POTSI представляет собой сумму отдельных компонентов, т.е.е., FAI-C7 + FAI-A + FAI-T + HDI-S + HDI-A + HDI-T (Inami et al., 1999; Suzuki et al., 1999).

Знак (-) для средних значений указывает направление изменений положения позвоночника и туловища влево (в коронарной плоскости) и наклон переднего отдела в сагиттальной плоскости. Знак (+) указывает направление изменения положения позвоночника и туловища вправо и назад. Все перечисленные устройства, а также используемые методы и методы тестирования были неинвазивными.

Статистический анализ

Тест Колмогорова – Смирнова использовался для проверки нормальности распределения анализируемых переменных.Тест также использовался в этом исследовании, потому что он предназначен для исследования, в котором тестовая группа состоит из более чем 50 человек. Дисперсионный анализ (ANOVA) по односторонней схеме проверяет, влияет ли одна независимая переменная (фактор) на результаты одной зависимой переменной. Он используется, например, когда независимая переменная имеет минимум 3 или более уровней (например, при сравнении изменения параметров с течением времени). Кроме того, он используется как один из методов сравнения средних значений по нескольким группам или по нескольким переменным.Последнее использование считается ANOVA с повторными измерениями, потому что мы сравниваем повторяющиеся измерения одновременно на одном и том же объекте (или наблюдении). Дисперсионный анализ в межгрупповом дизайне используется для одновременного анализа нескольких внутригрупповых факторов с учетом эффекта взаимодействия между ними. Был принят уровень значимости p <0,05 (Lyman Ott & Longnecker, 2015). IBM SPSS STATISTICS (версия 24.0, IBM Poland Co., Варшава, Польша) использовалась для запуска статистического анализа данных.

Результаты

Характеристики соматических параметров обследованных девочек и мальчиков представлены в таблице 1. Девочки пяти лет были несколько выше и выше мальчиков. Однако к девяти годам мальчики отличались более крупными размерами тела. Различия между полами, которые наблюдались по соматическим параметрам, не были статистически значимыми ( p > 0,05). На пороге четырех лет габариты тела увеличились: масса тела на 9.22 кг (девочки) и 11,60 кг (мальчики), рост на 19,72 см и 21,5 см соответственно. Средние значения ИМТ были одинаковыми у девочек и мальчиков в анализируемых возрастных группах (Таблица 1).

Таблица 1:

Характеристика соматических показателей у испытуемых детей.

Параметры	I экзамен	II экзамен	п.
	x¯ ± SD	x¯ ± SD
	Девочки
Масса тела [кг]	20.14 ± 3,60	29,36 ± 6,28	0,574
Высота корпуса [см]	114,62 ± 5,47	134,34 ± 6,79	0,571
ИМТ [кг / м 2 ]	15,20 ± 1,62	16,10 ± 2,12	0.477
	Мальчики
Масса тела [кг]	19,47 ± 2,04	31,07 ± 4,70	0,159
Высота корпуса [см]	114,55 ± 3,91	136,05 ± 5,04	0.178
ИМТ [кг / м 2 ]	15,02 ± 1,05	16,72 ± 1,83	0,362

DOI: 10.7717 / peerj.10821 / table-1

В таблице 2 представлены данные, иллюстрирующие качественную оценку соматической структуры обследованных детей. На пороге четырех лет соматическая структура увеличилась: нормальные пропорции роста и веса у девочек и уменьшилась: избыточная масса тела у девочек и мальчиков, избыточная масса тела у девочек и стройное тело у всех детей.

Таблица 2:

Качественная оценка соматического строения обследованных детей.

Групповое отклонение	ИМТ [кг / м 2 ]
	Девочки				Мальчики				Всего
	I экзамен		II экзамен		I экзамен		II экзамен		I экзамен		II экзамен
	[n]	[%]	[n]	[%]	[n]	[%]	[n]	[%]	[n]	[%]	[n]	[%]
Группа I	9	31.0	5	17,2	14	36,8	3	8,0	23	34,3	8	11,9
Группа II	15	51.8	22	76,0	22	57,9	23	60,5	37	55,2	45	67,2
III группа	5	17.2	2	6,8	2	5,3	12	31,5	7	10,4	14	20,1

DOI: 10.7717 / peerj.10821 / таблица-2

Область интересов — характеристика основных параметров осанки у детей с различными соматическими состояниями.Различия между измеренными параметрами представлены в таблице 3. У детей 5 лет с нормальными пропорциями роста и веса наблюдались: преобладание грудного кифоза над поясничным лордозом, максимальный угол наклона туловища назад, правая подвздошная острие и нижняя. угол лопатки поставлен выше левого. У детей со стройным телом наибольшие различия наблюдались в высоте треугольника талии и более пологих изгибах позвоночника. У детей с избыточной массой тела наблюдалось: угол наклона туловища влево, максимальное отклонение линий остистых отростков от C7-S1 в коронарной плоскости к левому и левому плечу было больше, чем к правому.

Таблица 3:

Различия в параметрах осанки в зависимости от индекса массы тела (ИМТ) между I и II обследованием.

Параметры	Экзамен	Всего	п.	Группа I	II группа	III группа
		x¯ ± SD		x¯ ± SD	x¯ ± SD	x¯ ± SD
АЛЬФА [°]	Я	7.72 ± 3,59	0,122	8,32 ± 2,95	7,46 ± 4,07	7,13 ± 2,88
	II	6,76 ± 4,30		6,69 ± 4,63	6,92 ± 4,62	6,31 ± 3,15
БЕТА [°]	Я	8.15 ± 3,59	0,702	8,31 ± 3,66	7,82 ± 3,25	9,33 ± 5,15
	II	8,02 ± 3,04		8,49 ± 3,41	7,87 ± 3,18	8,28 ± 2,53
ГАММА [°]	Я	9.45 ± 3,75	0,500	9,28 ± 4,11	9,66 ± 3,14	8,90 ± 5,73
	II	9,80 ± 3,41		9,28 ± 3,78	9,91 ± 3,61	9,74 ± 2,67
KKP [°]	Я	162.78 ± 6,54	0,634	162,40 ± 6,36	163,02 ± 6,05	162,74 ± 10,04
	II	162,20 ± 5,59		162,96 ± 4,99	162,08 ± 6,08	162,16 ± 4,40
KLL [°]	Я	164.41 ± 6,17	0,392	163,36 ± 4,67	165,22 ± 6,90	163,53 ± 6,71
	II	165,00 ± 6,87		162,45 ± 9,98	165,42 ± 7,09	165,40 ± 3,34
MI	Я	1.68 ± 5,98	0,07	0,95 ± 5,83	2,20 ± 5,73	0,78 ± 8,17
	II	4,26 ± 7,15		4,97 ± 8,81	4,21 ± 7,65	3,99 ± 4,32
KPT [°]	Я	-0.88 ± 2,75	0.609	-0,85 ± 2,64	-1,10 ± 2,58	0,24 ± 3,95
	II	-0,82 ± 2,54		-0,98 ± 2,56	-0,53 ± 2,64	-1,65 ± 2,09
KNT [°]	Я	-0.73 ± 1,28	0,002	-0,63 ± 1,21	-0,72 ± 1,32	-1,10 ± 1,48
	II	-0,01 ± 1,27		0,24 ± 1,03	-0,06 ± 1,34	0,05 ± 1,28
UK [°]	Я	-0.63 ± 2,17	0,000	-3,05 ± 5,15	-3,45 ± 4,28	-5,27 ± 2,54
	II	-3,50 ± 4,45		0,50 ± 2,14	-0,86 ± 2,23	-0,52 ± 1,89
KNM [мм]	Я	0.35 ± 8,58	0,995	-0,05 ± 3,07	0,56 ± 2,57	0,41 ± 2,98
	II	0,27 ± 7,46		1,36 ± 1,94	0,18 ± 3,18	-0,05 ± 1,17
KLB [°]	Я	3.63 ± 7,46	0,01	1,25 ± 7,93	-0,35 ± 8,76	-1,84 ± 10,45
	II	0,04 ± 8,58		4,66 ± 8,40	3,19 ± 7,67	4,47 ± 6,59
TT [мм]	Я	0.93 ± 10,05	0,796	2,55 ± 9,56	0,20 ± 10,21	1,86 ± 5,88
	II	1,18 ± 9,58		2,54 ± 12,38	0,63 ± 10,42	1,00 ± 7,79
UL [мм]	Я	1.18 ± 9,58	0,06	0,71 ± 5,67	0,79 ± 7,67	-0,34 ± 4,60
	II	0,93 ± 10,05		3,46 ± 6,87	3,14 ± 6,13	1,03 ± 7,05
POTSI	Я	19.46 ± 9,59	0,911	18,79 ± 7,37	19,44 ± 10,51	21,22 ± 7,50
	II	19,22 ± 9,25		14,50 ± 5,92	20,21 ± 9,15	18,71 ± 10,71

DOI: 10.7717 / peerj.10821 / таблица-3

У детей девяти лет со стройным телосложением наибольшие изменения наблюдались: наибольший наклон туловища назад и вправо, увеличение асимметрии плеч, лопаток и таза, наибольшие различия в высоте треугольника талии (таблица 3).

У обследованных детей на пороге четырех лет показатели увеличились: MI ( p = 0,07) и UK ( p > 0,001) и снизились: KNT ( p = 0.002) и KLB ( p = 0,01).

В таблице 4 показаны различия в параметрах осанки между группами обследованных детей. Статистически значимые различия наблюдались только по параметрам UL ( p = 0,04) и UK ( p = 0,04) между группой детей с полным и стройным телосложением (Таблица 4).

Таблица 4:

Различия параметров осанки между группами обследованных детей.

Параметры	Экзамен	I – II группы	I – III группы	II – III группы
		п.	п.	п.
АЛЬФА [°]	Я	0.382	0,353	0,838
	II	0,895	0,824	0,648
БЕТА [°]	Я	0,389	0,563	0.313
	II	0,619	0,871	0,663
ГАММА [°]	Я	0,688	0,847	0,615
	II	0.650	0,737	0,872
KKP [°]	Я	0,708	0,915	0,921
	II	0,721	0,698	0.991
KLL [°]	Я	0,258	0,940	0,553
	II	0,285	0,317	0,924
MI	Я	0.418	0,952	0,578
	II	0.801	0,727	0,917
KPT [°]	Я	0,720	0,399	0.253
	II	0,655	0,517	0,154
KNT [°]	Я	0,810	0,403	0,491
	II	0.546	0,727	0,778
Великобритания [°]	Я	0,213	0,04	0,308
	II	0,117	0,258	0.611
KNM [мм]	Я	0,444	0,752	0,707
	II	0,894	0,440	0,280
KLB [°]	Я	0.690	0,839	0,443
	II	0,623	0,953	0,572
TT [мм]	Я	0,863	0,780	0.566
	II	0,644	0,722	0,902
UL [мм]	Я	0,968	0,659	0,892
	II	0.314	0,04	0,796
POTSI	Я	0,795	0,432	0.607
	II	0,09	0,320	0.609

DOI: 10.7717 / peerj.10821 / таблица-4

Обсуждение

Целью исследования было охарактеризовать изменения выбранных параметров осанки у детей от пяти до девяти лет с разнообразными соматическими структурами. Авторы исследования предприняли решительную попытку достичь поставленной цели, доказав наличие изменений соматических параметров и параметров осанки у детей младшего школьного возраста.

В литературе показано, что ранний школьный период сложен с точки зрения процесса постурогенеза. В этот период дети наиболее подвержены изменениям осанки. Примерно у 50% детей наблюдается изменение осанки во фронтальной плоскости (Hagner, Bak & Hagner-Derengowska, 2011; Sedrez & Rosa, 2015; Czaprowski et al., 2018), а у 2–3% детей наблюдается идиопатический сколиоз (Angarita-Fonseca и др., 2019). Более того, результаты первоначальных исследований показали неблагоприятное формирование опорно-двигательного аппарата ребенка.Каждый четвертый пятилетний ребенок имел нарушения осанки. Ситуации, показывающие степень, в которой происходят или могут произойти изменения у детей, послужили основанием для обсуждения этой темы.

Наше исследование показало, что в группе обследованных детей как в пяти, так и в девятилетнем возрасте четкой половой дифференциации соматических параметров не наблюдалось, хотя девочки пяти лет были немного тяжелее и выше мальчиков. С другой стороны, в девять лет именно мальчики имели более высокий вес и рост, чем девочки.Различные результаты были получены Twardus, Kozka & Struska-Depowska (2011). В своих исследованиях показано, что в группе мальчиков анализ полученных результатов измерения роста по отношению к перцентильным нормам показал низкий рост у трех испытуемых, дефицит веса у одного и избыточную массу тела у трех. В группе девушек низкий рост выявлен у трех из них (8,1%), дефицит веса у трех и избыток тела у трех испытуемых. Результаты нашего исследования частично совместимы с исследованиями Perenc, Radochonska & Blajda (2016).Авторы заметили, что первый скачок роста произошел у мальчиков в возрасте пяти-шести лет, а у девочек на год позже. В возрасте от четырех до восемнадцати лет оба пола имеют тенденцию систематически увеличиваться в росте. У девятилетних мальчиков значительно увеличилась масса тела. Димелио (2001) пришел к выводу, что все изменения размеров тела постепенные, и каждое измерение имеет свой период быстрого роста.

Анализируя значения ИМТ от дошкольного до раннего школьного возраста, девочки склонны к стройности, а мальчики — к полному телосложению.Наши исследования показывают, что большинство мальчиков имели нормальные пропорции роста и веса по сравнению с девочками. Единственной тревожной ситуацией стал рост числа случаев избыточной массы тела у девятилетних мальчиков. Исследование детей в возрасте от шести до семи лет, проведенное Twardus, Kozka & Struska-Depowska (2011), показало, что только 1/5 респондентов имеют аномальные значения ИМТ. Подавляющее большинство мальчиков (78,8%) и девочек (75,5%) имели нормальные параметры веса и роста. Другие исследования показывают, что среди детей дошкольного возраста распространенность избыточной массы тела составляла 9 человек.1% девочек и 9,9% мальчиков, а ожирение — 7,2% девочек и 8,4% мальчиков. Повторение исследования в младшем школьном возрасте показало, что ожирение у девочек значительно снизилось (10% против 7,7%), тогда как у мальчиков заболеваемость стабилизировалась (6,8% против 6,4%) (Kedzior et al., 2017).

Вышеуказанные аспекты актуальны, потому что правильное развитие является одним из основных факторов, определяющих способность соответствовать новым требованиям и обязательствам, с которыми сталкивается ребенок в школе. Предполагается, что для начала обучения в школе зрелый ребенок должен быть достаточно физически развитым (уровень строения и функций систем и органов, обеспечивающий устойчивость к переутомлению, болезням) и иметь соответствующую моторику.

Исследования других авторов показывают, что соматическая структура определяет позу тела. Большая часть дефектов осанки встречается у детей с недостаточным весом и ожирением. У детей со стройным телом чаще наблюдаются сколиотическая осанка и сколиоз, тогда как у детей с избыточным весом и ожирением чаще наблюдаются изменения физиологических изгибов позвоночника (Gorniak et al., 2014; Burdukiewicz, Milkowska & Pietraszewska, 2006; Trzeciak & Barczyk-Pawelec, 2014; Wyszynska et al., 2016). Проведенные нами исследования показали очень четкую взаимосвязь между соматической структурой и качеством осанки у девочек и мальчиков. Дети с низким сколиозом были стройнее по сравнению со сверстниками с нормальной осанкой (Gorniak et al., 2014). Исследования Wyszynska et al. (2016) показали, что у детей с избыточным весом снижен угол наклона грудопоясничного отдела. Burdukiewicz, Milkowska & Pietraszewska (2006) и Trzeciak & Barczyk-Pawelec (2014) отметили, что изменения в передне-заднем искривлении позвоночника чаще встречаются у детей со стройным телосложением.

Наше исследование также показывает, что с годами у детей с избыточным весом остистые отростки могут значительно сокращать расстояние от линии C7-S1 влево. У детей достоверные различия средних значений наблюдались по параметрам KNT, MI, UK и KLB. Drzal-Grabiec et al. (2012) обследовали группу из двухсот девяноста трех детей в возрасте семи-девяти лет с помощью фотограмметрического метода. Они наблюдали разные результаты. У обследованных детей выявлены достоверные различия показателей UL и KNM.Однако Nery et al. (2010) при обследовании бразильских детей показали взаимосвязь между аномальным положением плеч (KLB) и лопатками (UL) и строением тела. На отсутствие связи между ИМТ и возникновением дефектов осанки указали Latalski et al. (2013) и Fu et al. (2014).

Исходя из данных, представленных в этом исследовании, авторы могут рекомендовать, чтобы осанка ребенка регулярно контролировалась и, по возможности, контролировалась.Эту рекомендацию следует приветствовать, особенно в случае детей с избыточным или недостаточным весом. Исследования показывают, что именно эти группы наиболее подвержены нарушениям осанки. Все тяготы, связанные с обязательным обучением, также способствуют формированию дефектов осанки.

Выводы

Различия в средних значениях переменных осанки позвоночника и туловища, измеренных между группами детей, были небольшими и статистически недостоверными.Также было обнаружено, что у детей со сколиозом или низким сколиозом с тонкой структурой тела больше всего аномалий в коронарной плоскости. С другой стороны, преобладание кифоза над поясничным лордозом и уменьшение угла наклона туловища назад чаще встречались у детей с избыточной массой тела.

Дети со стройным телом более предрасположены к прогрессированию изменений боковой кривизны позвоночника. Это исследование показывает важность мониторинга осанки ребенка с точки зрения изменений в развитии и образа жизни в профилактических целях для детей и подростков.Рекомендацией для будущих исследований может быть повторное обследование детей в период полового созревания и впоследствии. Продолжение наблюдения может указывать на изменения / направление изменений позы тела, связанных с качеством соматического развития.