Антидепрессанты нового поколения список: Психиатры назвали самые эффективные антидепрессанты — Naked Science

С точки зрения эффективности, нечего выбирать между новыми антидепрессантами или между новыми и старыми лекарствами. Для конкретного пациента важно, работает ли лекарство на него и переносится ли он.

При выборе антидепрессанта важно учитывать, насколько легко будет перейти на другой препарат, если лечение не сработает. Могут быть и другие соображения. Например, пациентам с обсессивно-компульсивным расстройством помогают СИОЗС, но на сегодняшний день нет опубликованных данных, подтверждающих использование моклобемида при этом расстройстве.

Принимая принцип primum non nocere , кажется предпочтительным назначать лекарство, которое с меньшей вероятностью приведет к смерти при передозировке, чем другие, которые, как правило, не более эффективны, имеют больше побочных эффектов и могут быть смертельными при передозировке. .

Резюме
Новые антидепрессанты — полезные достижения в лечении. Их безопасность и влияние на качество жизни могут оправдать их более высокую стоимость, и их использование, вероятно, будет продолжать расти (рис.1).

Stahl Online

Департамент психологии Гарвардского университета, Кембридж, Массачусетс, США

Кафедра фармакологии, Школа медицины Университета Колорадо, Аврора, Колорадо, США

Институт Тауба по исследованию болезни Альцгеймера и старения мозга, Колумбийский университет, Нью-Йорк, Нью-Йорк, США

Отдел психического здоровья и наркологии, Национальные научно-исследовательские институты здравоохранения (NHRI), Тайбэй, Тайвань

Brains On-Line BV, Нидерланды, и Brains On-Line LLC, Сан-Франциско, Калифорния

Экспериментальная нейровизуализация, Abbott Laboratories, Abbott Park, IL, USA

Brains On-Line BV, Гронинген, Нидерланды

Лаборатория фармакологии наркозависимости, Отдел фармакологии, Институт фармакологии Польской академии наук, Краков, Польша

Центр молекулярной и геномной визуализации, Калифорнийский университет, Дэвис, Калифорния, США

Solvay Pharmaceuticals Research Laboratories, Weesp, Нидерланды

Центр перспективных исследований в области поведенческих наук, Стэнфорд, Калифорния, США, и Отдел психического здоровья и наркозависимости Медицина, Национальные научно-исследовательские институты здравоохранения (NHRI), Тайбэй, Тайвань

Solvay Pharmaceuticals Research Laboratories, Weesp, Нидерланды

Образовательный институт неврологии, Карлсбад, Калифорния, США

Когнитивная неврология, PsychoGenics, Inc, Тарритаун, Нью-Йорк, США

Лаборатория психиатрической фармакогеномики, Центр генетических исследований человека, Массачусетская больница общего профиля, Бостон, Массачусетс, Соединенные Штаты Америки

Департамент психологии Гарвардского университета, Кембридж, Массачусетс, США

Chemical & Screening Sciences, Wyeth Research, Принстон, Нью-Джерси, США

Открытие и разработка лекарств, PsychoGenics, Inc, Тарритаун, Нью-Йорк, США

Кафедра психиатрии Калифорнийского университета в Сан-Диего и Образовательный институт неврологии, Карлсбад, Калифорния, США

Кафедра фармакологии, токсикологии и терапии, Медицинский центр Канзасского университета, Канзас-Сити, Канзас, США

Метаанализ рандомизированных плацебо-контролируемых исследований

Аннотация

Фон

Было заявлено, что оценки эффективности, основанные на рейтинговой шкале депрессии Гамильтона (HDRS), недооценивают истинный лечебный эффект антидепрессантов из-за плохих психометрических свойств инструмента.Целью данного исследования является сравнение оценок эффективности, основанных на HDRS, с золотой стандартной процедурой — шкалой оценки депрессии Монтгомери-Асберга (MADRS).

Методы и выводы

Мы провели метаанализ на основе обширного набора данных исследований острых антидепрессантов, предоставленного Cipriani et al. Мы включили все плацебо-контролируемые испытания, в которых сообщалось о непрерывных результатах, основанных либо на версии HDRS из 17 пунктов, либо на MADRS. Мы вычислили стандартизированные оценки величины эффекта средней разницы и разницу между препаратами и плацебо в исходных баллах, чтобы оценить пороговые значения для минимальных улучшений, оцененных клиницистами (клиническая значимость).Мы отобрали 109 испытаний (n = 32 399), оценивающих HDRS-17, и 28 испытаний (n = 11 705), оценивающих MADRS. Суммарная оценка (величина эффекта) для HDRS-17 составила 0,27 (от 0,23 до 0,30) по сравнению с 0,30 (от 0,22 до 0,38) для MADRS. Таким образом, разница в величине эффекта между HDRS-17 и MADRS составила всего 0,03 и не была статистически значимой в соответствии с анализом подгрупп (p = 0,47) и мета-регрессией (p = 0,44). Разница в исходной оценке препарата и плацебо составила 2,07 (1,76-2,37) балла по шкале HDRS-17 (порог минимального улучшения: 7 баллов по оценке врача и 4 балла по оценке пациента) и 2 балла.99 (от 2,24 до 3,74) баллов по шкале MADRS (порог минимального улучшения: 8 баллов по оценке врача и 5 баллов по оценке пациента).

Выводы

В целом значимой разницы между HDRS-17 и MADRS не было. Эти данные свидетельствуют о том, что предыдущие мета-анализы, которые в основном основывались на HDRS, не недооценивали истинный лечебный эффект препаратов, оцененный с помощью MADRS, шкалы предпочтительных результатов. Более того, различия в исходных оценках между препаратом и плацебо позволяют предположить, что эффекты лечения действительно незначительны и имеют сомнительное значение для среднего пациента.

Цитирование: Hengartner MP, Jakobsen JC, Sørensen A, Plöderl M (2020) Эффективность антидепрессантов нового поколения оценивалась с помощью шкалы оценки депрессии Монтгомери-Асберга, золотой стандартной шкалы оценки клиницистов: метаанализ рандомизированного плацебо. контролируемые испытания. PLoS ONE 15 (2): e0229381. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0229381

Редактор: Кенджи Хашимото, Чиба Дайгаку, ЯПОНИЯ

Поступила: 14 ноября 2019 г .; Принята к печати: 4 февраля 2020 г .; Опубликовано: 26 февраля 2020 г.

Авторские права: © 2020 Hengartner et al.Это статья в открытом доступе, распространяемая в соответствии с условиями лицензии Creative Commons Attribution License, которая разрешает неограниченное использование, распространение и воспроизведение на любом носителе при условии указания автора и источника.

Доступность данных: Набор данных доступен на Mendeley (https://data.mendeley.com/datasets/83rthbp8ys/2), а статистический код для этого документа и дополнительные материалы доступны в Open Science Framework (https: / /osf.io/mgd36/).

Финансирование: Авторы не получали специального финансирования для этой работы

Конкурирующие интересы: Авторы заявили, что не существует конкурирующих интересов.

Introduction

Споры о том, являются ли антидепрессанты эффективным лечением депрессии, продолжаются и не решены [1–5]. Хотя метаанализ однозначно дает статистически значимые различия между препаратами и плацебо в испытаниях неотложной терапии [6–8], различные исследователи показали, что эти различия настолько малы, что их практическая значимость сомнительна [9–12].Распространенный ответ этим критикам состоит в том, что наиболее распространенный показатель результатов в исследованиях депрессии, Шкала оценки депрессии Гамильтона (HDRS), имеет низкую валидность, не является одномерным и нечувствительным к изменению симптомов, поскольку содержит элементы, предположительно отражающие неблагоприятные эффекты. антидепрессантов, а не основных симптомов депрессии [13–15]. Согласно этой точке зрения, широкое применение HDRS привело к значительной недооценке истинного лечебного эффекта антидепрессантов.

Альтернативный подход к изучению эффективности антидепрессантов состоит в том, чтобы основывать оценки величины эффекта на исходе, который широко признан в качестве надежного и действительного показателя депрессии. Одним из таких результатов является шкала оценки депрессии Монтгомери-Асберга (MADRS), которая была сконструирована так, чтобы быть особенно чувствительной к изменениям и влиянию лечения на основные симптомы депрессии [16]. Независимые оценки подтвердили, что MADRS психометрически превосходит HDRS, является одномерным и должен быть предпочтительным критерием оценки результатов [17].Соответственно, MADRS считается «золотым стандартом шкалы оценки депрессии для клиницистов» [18].

Таким образом, целью этого метаанализа была переоценка данных краткосрочных испытаний антидепрессантов у взрослых с большой депрессией, собранных Cipriani et al. [6], сосредоточив внимание на различиях в оценках размера эффекта для MADRS и HDRS. Это сравнение эмпирически проверит утверждение о том, что преобладающее использование HDRS привело к недооценке истинного лечебного эффекта антидепрессантов.Если это предположение верно, то оценки размера эффекта для MADRS должны быть значительно больше, чем оценки, основанные на HDRS. Учитывая, что интерпретация величины эффекта не является однозначной (например, представляет ли величина эффекта 0,3 практически значимый эффект [9]?), Мы продолжим изучать различия между препаратами и плацебо в исходных баллах для обеих рейтинговых шкал, чтобы оценить клиническую значимость средний лечебный эффект препаратов. Если антидепрессанты оказывают клинически значимое лечебное воздействие на основные симптомы депрессии, тогда разница между препаратом и плацебо в исходных оценках MADRS должна превышать порог заранее определенной минимальной важной разницы.

Методы

Поскольку это апостериорный анализ свободно доступного набора данных, мы не писали протокол исследования и не регистрировали запланированный анализ. То есть мы не проводили собственный поиск литературы, а опирались на работу Cipriani et al. [6]. За исключением этого упущения, исследование было проведено и опубликовано в соответствии с заявлением PRISMA [19] и с использованием установленных процедур, подробно описанных в Кокрановском справочнике [20].

Источник данных, выборка исследований и результаты

Наш анализ был основан на краткосрочных, в основном 8-недельных клинических испытаниях антидепрессантов у взрослых с униполярной большой депрессией, о которых сообщалось в недавнем систематическом обзоре Cipriani et al.[6]. Авторы этого всеобъемлющего исследования сделали данные доступными в общедоступном репозитории (https://data.mendeley.com/datasets/83rthbp8ys/2). Это самая большая база данных антидепрессантов нового поколения для лечения острой депрессии, собранная на сегодняшний день. Всесторонний поиск литературы, проведенный Cipriani et al. [6] привели к 522 испытаниям (с 21 индивидуальным антидепрессантом), из которых мы отобрали 253 испытания в соответствии со следующими критериями включения: во-первых, они включали группу плацебо и, во-вторых, они также сообщали о любых критериях исхода.Однако в различных испытаниях сообщалось только о показателях ответа или использовались оценки непрерывных исходов, отличные от оценок, основанных на HDRS-17 или MADRS. Таким образом, из 253 подходящих испытаний мы выбрали 109 (43%), в которых сообщалось о непрерывных результатах на основе HDRS-17 и 28 (11%) на основе MADRS. Блок-схема исследования представлена ​​на рис. 1.

Рис. 1. Схема исследования PRISMA.

Поиск литературы и отбор исследований, проведенных Cipriani et al. [6] выделено серым цветом, наше собственное дальнейшее исследование, выбранное для этого конкретного анализа, показано черным.РКИ: рандомизированные контролируемые испытания; HDRS-17: Шкала оценки депрессии Гамильтона, 17 пунктов, MADRS: Шкала оценки депрессии Монтгомери-Асберга.

https://doi.org/10.1371/journal.pone.0229381.g001

Когда в испытаниях было несколько групп лечения с разными дозами антидепрессантов, эти группы были объединены. Это подходящая процедура, поскольку низкие и средние дозы обеспечивают наивысшую эффективность [21]. Когда в испытаниях сравнивали разные антидепрессанты, данные этих групп были агрегированы, чтобы получить только одну оценку для общего анализа активного препарата по сравнению с плацебо.В выбранных испытаниях сообщалось о различиях до и после лечения (n = 169, 67%) или о различиях между препаратами и плацебо в конце лечения (n = 84, 33%). Поскольку результаты для обоих исходов были схожими, мы не представляли анализ отдельно, как в предыдущих публикациях с тем же набором данных [6, 11]. В дополнение к оценкам HDRS-17 и MADRS мы также извлекли из базы данных год публикации, процент отсева, размер выборки и статус публикации (опубликовано или не опубликовано). Мы не проводили формальную оценку риска систематической ошибки, поскольку она была тщательно изучена Munkholm et al.[11] в предыдущем анализе этого набора данных.

Статистический анализ

Мы рассчитали стандартизованные средние различия для каждого испытания и агрегировали их с помощью метаанализа случайных эффектов, основанного на методе обратной дисперсии в соответствии с процедурой, предложенной Munkholm et al. [11] с использованием пакета metafor в R (версия 3.4.3). Мы провели аналогичный анализ с использованием необработанных средних значений разницы для оценки клинической значимости итоговых оценок. Для анализа отдельных антидепрессантов были выбраны только сравнения, по крайней мере, с 3 испытаниями с использованием HDRS-17 или MADRS.

Мы использовали анализ подгрупп и мета-регрессию для проверки различий между HDRS и MADRS. Оценки величины эффекта с соответствующими 95% доверительными интервалами (ДИ) были основаны на стандартизированном методе разности средних Хеджеса, а изменчивость величины эффекта из-за неоднородности была рассчитана как I ² . Статистика тестов и доверительные интервалы были скорректированы в соответствии с процедурой Hartung и Knapp, как рекомендовано в Кокрановском справочнике [20].

Не рекомендуется классифицировать величину эффекта как малую или большую на основе произвольных пороговых значений [22].Поэтому мы предположили, что более строгий подход к оценке эффективности антидепрессантов заключался бы в том, чтобы сопоставить разницу между препаратами и плацебо в исходных оценках и сравнить их с эмпирически полученными пороговыми значениями клинической значимости [9]. Как продемонстрировали Leucht и его коллеги, для того, чтобы клиницист обнаружил минимальное улучшение, необходимо как минимум 7 баллов по HDRS-17 [23] и около 8 баллов по MADRS [24]. Более того, что касается минимально важной разницы в результатах, ориентированных на пациента (в основном, в качестве жизни), Barrett et al.[25] уточняют, что при различных проблемах со здоровьем необходимы оценки примерно 7–9% от максимальной оценки по шкале. Что касается HDRS-17 (максимальный балл 52), минимальная важная разница, таким образом, составит около 4 баллов, а для MADRS (максимальный балл 60) — около 5 баллов. Если верхняя граница доверительного интервала для оценки величины эффекта меньше этих пороговых значений, мы считаем, что средний лечебный эффект антидепрессантами клинически не значим.

Анализ чувствительности включал мета-регрессию по всем антидепрессантам и контролировал возможные искажающие факторы, которые различались между испытаниями с использованием HDRS-17 и MADRS.Эти ковариаты включали год публикации, процент выбытия, размер выборки и статус публикации. Мы также проверили наши результаты с помощью стандартных методов непрерывных результатов, предложенных в Кокрановском справочнике, метаанализа случайных эффектов Дер-Симоняна-Лэрда и метода фиксированных эффектов обратной дисперсии [20].

Результаты

Различия между HDRS и MADRS

Для общего анализа различных антидепрессантов было проведено 137 испытаний / сравнений.Полный список включенных исследований представлен в онлайн-приложении (файл S1), а описание этих исследований см. В Cipriani et al. [6]. Для HDRS-17 испытания включали в общей сложности 32 399 пациентов, из которых 19 796 получали активное лекарство, а 12 603 получали плацебо. В MADRS было включено 11 705 пациентов; 7477 получали активное лекарственное средство и 4228 получали плацебо. Как подробно описано Munkholm et al. [11], большинство исследований были оценены как высокий или неясный риск систематической ошибки в отношении сокрытия распределения и слепоты участников.

Суммарный размер суммарных эффектов (ES) для HDRS-17 и MADRS в совокупности по всем препаратам был почти одинаковым (ES = 0,27, CI = 0,23–0,30 против ES = 0,30, CI = 0,22–0,38), а разница был статистически не значимым на основании анализа подгрупп (Q = 0,53, df = 1, p = 0,47) и мета-регрессии (b = -0,03, SE = 0,04, p = 0,44). Наблюдаемая вариабельность в исследованиях, которая может указывать на неоднородность между исследованиями, была низкой для HAMD-17 (I ² = 45%) и умеренной для MADRS (I ² = 74%).Лесной график для метаанализа по всем лекарствам показан в онлайн-приложении (файл S1).

Анализ отдельных препаратов (k≥3 для HDRS-17 и MADRS) был возможен для бупропиона (k = 9), дулоксетина (k = 17), эсциталопрама (k = 12), пароксетина (k = 21), венлафаксина ( k = 7) и вилазодон (k = 7). Результаты для отдельных препаратов показаны на рис. 2. Хотя некоторые оценки величины эффекта различались между HDRS-17 и MADRS, доверительные интервалы перекрывались для всех отдельных препаратов.В мета-регрессионном анализе различия достигли статистической значимости для венлафаксина (b = -0,15, SE = 0,05, p = 0,02) и вилазодона (b = -0,32, SE = 0,08, p = 0,005), но не для пароксетина ( b = 0,01, SE = 0,08, p = 0,92), эсциталопрам (b = -0,13, SE = 0,08, p = 0,12), дулоксетин (b = -0,17, SE = 0,12, p = 0,20) и бупропион (b = 04, SE = 0,09, p = 0,70). После поправки на множественное тестирование (α = 0,008) сравнение величины эффекта между HDRS-17 и MADRS оставалось статистически значимым только для вилазодона.Статистические тесты, основанные на анализе подгрупп, были почти идентичны результатам мета-регрессии и поэтому здесь не приводятся. Лесные участки для всех отдельных препаратов показаны в онлайн-приложении (файл S1).

Рис. 2. Метааналитические результаты для всех антидепрессантов и для отдельных антидепрессантов с достаточным количеством испытаний (k≥3).

Горизонтальные линии обозначают 95% доверительные интервалы точечных оценок. Метааналитические результаты испытаний с использованием HDRS-17 и MADRS показаны серым и черным цветом соответственно.Вертикальная пунктирная линия показывает общий результат (SMD = 0,29) из Cipriani et al. [6] набор данных, сообщенный Munkholm et al. [11].

https://doi.org/10.1371/journal.pone.0229381.g002

SMD (95% ДИ): стандартизованная разница средних на основе хеджирования g и соответствующего 95% доверительного интервала, I ² : индекс неоднородности, p : p-значение мета-регрессионного анализа с использованием инструмента (HDRS-17 против MADRS) в качестве переменной-предиктора, k: количество испытаний, N: количество участников (группа антидепрессантов плюс плацебо).

Клиническая значимость лечебных эффектов

Как подробно описано в разделе о методах, предопределенный порог минимального улучшения по оценке клинициста составляет 7 баллов по HDRS и 8 баллов по MADRS. Соответствующие пороговые значения для минимально важной разницы в соответствии с оценками пациентов составляют около 4 баллов для HDRS-17 и 5 баллов для MADRS. В настоящем метаанализе разница исходных оценок между препаратом и плацебо составила 2,07 (ДИ = 1,76–2,37) для HDRS-17 (возможный диапазон 0–52 балла) и 2.99 (CI = 2,24–3,74) для MADRS (возможный диапазон 0–60 баллов) (файл S1). Таким образом, различия между препаратами и плацебо как для HDRS-17, так и для MADRS не были клинически значимыми. Разница между препаратом и плацебо в 2,07 балла по шкале HDRS-17 соответствует 4% от максимальной оценки по шкале (52 балла), тогда как разница в 2,99 балла по шкале MADRS соответствует 5% от максимальной оценки по шкале (60 баллов). Эти почти идентичные цифры снова демонстрируют, что эффекты лекарств, оцененные с помощью HDRS-17 и MADRS, существенно не различаются.

Анализ чувствительности

В одномерном мета-регрессионном анализе испытания с использованием HDRS-17 и MADRS различались по году публикации, проценту выбывания и размеру выборки, но не по статусу публикации. В многомерном мета-регрессионном анализе, который включал все значимые смешивающие переменные в качестве дополнительных переменных-предикторов, общий эффект инструмента (HDRS-17 по сравнению с MADRS) был статистически незначим и очень мал (B = -0,07, SE = 0,04, p = 0.06). Результаты были практически идентичны при использовании разных метааналитических методов. Модель фиксированных эффектов с обратной дисперсией дала оценки ES = 0,25 (0,23–0,28) и ES = 0,30 (0,27–0,34) для HDRS-17 и MADRS, тогда как на основе модели случайных эффектов Дер-Симониан-Лэрда оценки были ES = 0,26 (0,23–0,29) и ES = 0,30 (0,22–0,38).

Обсуждение

Основные выводы

Наш метаанализ показал, что средний размер эффекта для MADRS составляет 0,30 (0,22–0,38) по сравнению с 0.27 (0,23–0,30) для HAMD-17. Таким образом, величина эффекта для обеих рейтинговых шкал сопоставима при усреднении по всем препаратам. Хотя MADRS считается золотым стандартом [18] и предпочтительной шкалой оценки депрессии из-за ее хороших психометрических свойств [17], в целом она не дает более высоких оценок величины эффекта, чем HDRS-17, которая считается «психометрически и концептуально ошибочен »[26]. Таким образом, вопреки широко распространенным заявлениям, нет убедительных доказательств того, что эффективность антидепрессантов нового поколения недооценивается из-за широко распространенного применения полной шкалы HDRS «без ответа» [14, 15, 27].Более того, при предполагаемой разнице между препаратом и плацебо 2,07 в исходных оценках для HDRS-17 (4% от максимального балла по шкале) и разнице в 2,99 для MADRS (5% от максимального балла по шкале) эффект лечения препаратами падает. значительно ниже пороговых значений, полученных эмпирическим путем, которые и врачи, и пациенты сочли бы минимальным улучшением [23–25]. При различных проблемах со здоровьем пациенты должны набрать около 7–9% от максимальной шкалы, чтобы заметить минимально важную разницу [25], тогда как для того, чтобы клиницист обнаружил минимальное улучшение, по шкале HDRS- 17 [23] и около 8 баллов по MADRS [24].

Мы не можем с уверенностью исключить отсутствие разницы между HDRS-17 и MADRS для всех отдельных препаратов. После поправки на множественное тестирование для вилазодона величина эффекта, основанная на MADRS, была статистически значимо больше, чем величина эффекта, производимая HDRS-17. Однако важно отметить, что величина эффекта вилазодона HDRS-17 (ES = 0,09) была значительно ниже, чем суммарная оценка для всех препаратов (ES = 0,27), тогда как величина эффекта MADRS вилазодона (ES = 0.41) был выше среднего для всех препаратов (ES = 0,30). Это своеобразное несоответствие, потому что, если вилазодон действительно был более эффективен, чем другие препараты, он должен быть выше среднего по шкале HDRS-17 и MADRS, но не по очень низкой оценке HDRS-17 и высокой оценке по шкале MADRS. . Это несоответствие можно объяснить низкой долей опубликованных исследований вилазодона с использованием HDRS-17 (2 из 6; 33%), тогда как все три исследования с использованием MADRS были опубликованы (100%). Известно, что исследования, опубликованные в научной литературе, завышают оценки эффективности [28, 29].Значительную разницу в величине эффекта между HDRS-17 и MADRS для вилазодона, таким образом, следует интерпретировать с осторожностью, поскольку это, вероятно, методологический артефакт.

Предыдущие исследования пытались свести к минимуму систематические ошибки, которые, как предполагается, лежат в основе полной шкалы HDRS, путем сосредоточения внимания на отдельных элементах. Например, Бек разработал подшкалу HDRS, которая содержит только основные симптомы депрессии [30]. В недавнем обзоре он сообщил о различных испытаниях, в которых эта подшкала давала более высокие оценки величины эффекта, чем полная шкала HDRS [27], но эти результаты, по-видимому, систематически смещены из-за выборочной отчетности.Действительно, с невзвешенным средним значением 0,44 суммарный размер эффекта для подшкалы Бека, представленный Беком [27], значительно больше, чем в комплексном метаанализе, проведенном Hieronymus et al. [15], где она была оценена в 0,35.

Hieronymus et al. [15] выбрали еще более редукционистский подход. Они сосредоточились исключительно на одном элементе HDRS — элементе настроения — и сообщили о более высоких величинах эффекта для элемента настроения по сравнению с общей оценкой (ES: 0,40 против 0,27). Однако сосредоточение внимания на элементе настроения HDRS имеет серьезные ограничения.В отличие от MADRS и подшкалы Бека, психометрические свойства элемента настроения как отдельного показателя результата никогда не проверялись. Более того, просто потому, что конкретный результат более чувствителен к эффектам лечения антидепрессантами, не означает, что это действительный показатель депрессии [31]. Неясно, адекватно ли отражает этот элемент настроения многогранную конструкцию депрессии, поскольку игнорируются другие соответствующие основные симптомы депрессии, такие как суицидальность, усталость, чувство вины или потеря интереса.Это особенно актуально, учитывая, что пациенты считают депрессивное настроение менее важным, чем, например, усталость или потеря интереса [32].

Ограничения

Это исследование не без ограничений. Во-первых, важно отметить, что MADRS применялся в относительно небольшом количестве испытаний, и поэтому сравнения MADRS и HDRS-17 для отдельных препаратов ограничиваются бупропионом, дулоксетином, эсциталопрамом, пароксетином, венлафаксином и вилазодоном. Однако маловероятно, что это ограничение привело к систематической предвзятости.Gartlehner et al. [33] пришли к выводу, что различия в оценках эффективности антидепрессантов нового поколения практически не актуальны, в то время как Cipriani et al. [6] оценивают эффективность этих конкретных препаратов как среднюю (бупропион, дулоксетин, вилазодон) или даже выше средней (эсциталопрам, пароксетин, венлафаксин). Во-вторых, доверительные интервалы для отдельных препаратов довольно широки. Поэтому не исключено, что для некоторых препаратов истинный эффект может быть значительно больше или меньше.Однако, учитывая, что различия в оценке величины эффекта между отдельными препаратами очень малы [6, 33], мы предполагаем, что суммарная оценка 0,30 для MADRS точно отражает истинный средний лечебный эффект всех антидепрессантов нового поколения. В-третьих, следует иметь в виду, что большинство исследований, включенных в этот метаанализ, спонсировались производителями лекарств и что оценки эффективности, основанные на исследованиях, спонсируемых отраслью, вероятно, являются завышенными из-за различных систематических ошибок методов [9, 11, 34].В-четвертых, большинство исследований были оценены как высокий или неясный риск систематической ошибки в отношении сокрытия распределения и слепоты участников [11], что также приводит к завышенным оценкам величины эффекта в исследованиях субъективных результатов, таких как HDRS или MADRS [35, 36] . Таким образом, мы должны помнить о том, что сообщаемые размеры эффекта представляют собой верхнюю границу оценок.

Выводы

Оценки величины эффекта, представленные в недавних мета-анализах антидепрессантов, которые в основном основывались на сильно критикуемом HDRS-17, похоже, не недооценивают эффекты лечения лекарствами.Когда оценки эффективности основаны на MADRS, предпочтительной шкале оценки депрессии, которая особенно чувствительна к изменению основных симптомов депрессии, оценки величины эффекта существенно не различаются. Более того, мы обнаружили, что средняя разница между препаратом и плацебо в исходных оценках как для HDRS-17, так и для MADRS не соответствует пороговым значениям для минимально важного улучшения. Известные заявления о том, что HDRS значительно недооценил истинную эффективность антидепрессантов, таким образом, не основаны на убедительных доказательствах.Более правдоподобным объяснением было бы то, что эффективность антидепрессантов действительно низкая и сомнительная важность для среднего пациента.

Благодарности

Мы благодарим Cipriani et al. для обеспечения свободного доступа к их обширной базе данных о краткосрочных испытаниях антидепрессантов.

Ссылки

1. 1. Косгроув Л., Эрлих Д., Шонесси А.Ф. Никакая волшебная таблетка: рецепт для расширенного совместного принятия решений для лечения депрессии.J Am Board Fam Med. 2019; 32 (1): 6–9. pmid: 30610135.
2. 2. Гудвин Г.М., Натт Д. Антидепрессанты; что за говядина? Acta Neuropsychiatr. 2019; 31 (1): 59–60. pmid: 30843500.
3. 3. Хенгартнер МП. Научные дискуссии вместо говядины; оспаривая вводящие в заблуждение аргументы об эффективности антидепрессантов. Acta Neuropsychiatr. 2019; 31 (4): 235–6. pmid: 31159906.
4. 4. Маккормак Дж., Коровник С. Эффективность антидепрессантов. BMJ. 2018; 360: k1073.pmid: 29523598.
5. 5. Jakobsen JC, Gluud C, Kirsch I. Следует ли использовать антидепрессанты при большом депрессивном расстройстве? BMJ Evid Based Med. 2019. pmid: 31554608.
6. 6. Чиприани А., Фурукава Т.А., Саланти Дж., Чаймани А., Аткинсон Л.З., Огава И. и др. Сравнительная эффективность и приемлемость 21 антидепрессивного препарата для лечения острых состояний взрослых с большим депрессивным расстройством: систематический обзор и сетевой метаанализ. Ланцет. 2018; 391 (10128): 1357–66. pmid: 29477251; PubMed Central PMCID: PMC5889788.
7. 7. Линде К., Кристон Л., Ракер Г., Джамиль С., Шуман И., Мейснер К. и др. Эффективность и приемлемость фармакологического лечения депрессивных расстройств в первичной медико-санитарной помощи: систематический обзор и сетевой метаанализ. Ann Fam Med. 2015; 13 (1): 69–79. pmid: 25583895; PubMed Central PMCID: PMC42
.
8. 8. Ундуррага Дж., Балдессарини Р.Дж. Рандомизированные плацебо-контролируемые испытания антидепрессантов при острой большой депрессии: метааналитический обзор за тридцать лет.Neuropsychopharmacol. 2012. 37 (4): 851–64. pmid: 22169941; PubMed Central PMCID: PMC3280655.
9. 9. Хенгартнер М.П., ​​Плёдерл М. Статистически значимые различия между антидепрессантами и плацебо по шкалам субъективной оценки симптомов не доказывают, что лекарства работают: размер эффекта и систематическая ошибка метода имеют значение! Фронтальная психиатрия. 2018; 9: 517. pmid: 30386270
10. 10. Якобсен Дж. К., Катакам К. К., Скоу А., Хельмут С. Г., Сталлкнехт С. Е., Лет-Моллер К. и др. Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина по сравнению с плацебо у пациентов с большим депрессивным расстройством.Систематический обзор с метаанализом и пробным последовательным анализом. BMC Psychiatry. 2017; 17 (1): 58. pmid: 28178949; PubMed Central PMCID: PMC5299662.
11. 11. Мункхольм К., Палудан-Мюллер А.С., Боэсен К. Рассмотрение методологических ограничений в доказательной базе антидепрессантов при депрессии: повторный анализ сетевого метаанализа. BMJ Open. 2019; 9 (6): e024886. pmid: 31248914.
12. 12. Кирш I, Диакон Б.Дж., Хуэдо-Медина Т.Б., Скобория А., Мур Т.Дж., Джонсон Б.Т.Первоначальная степень тяжести и преимущества антидепрессантов: метаанализ данных, представленных в Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов. PLoS Med. 2008; 5 (2): e45. pmid: 18303940; PubMed Central PMCID: PMC2253608.
13. 13. Беч П. Чувствительность различных версий шкалы депрессии Гамильтона. Мировая психиатрия. 2015; 14 (3): 309–10. pmid: 26407785; PubMed Central PMCID: PMC4592652.
14. 14. Ostergaard SD. Не вините СИОЗС: вините шкалу оценки депрессии Гамильтона.Acta Neuropsychiatr. 2018; 30 (5): 241–3. pmid: 28245891.
15. 15. Иеронимус Ф., Эмильссон Дж. Ф., Нильссон С., Эрикссон Э. Постоянное превосходство селективных ингибиторов обратного захвата серотонина над плацебо в снижении депрессивного настроения у пациентов с большой депрессией. Мол Психиатрия. 2016; 21 (4): 523–30. pmid: 25917369; PubMed Central PMCID: PMC4804177.
16. 16. Монтгомери С.А., Асберг М. Новая шкала депрессии, разработанная, чтобы быть чувствительной к изменениям. Br J Psychiatry. 1979; 134: 382–9.pmid: 444788.
17. 17. Кармоди Т.Дж., Раш А.Дж., Бернштейн I, Уорден Д., Браннан С., Бернхэм Д. и др. Монтгомери Асберг и Гамильтон рейтинги депрессии: сравнение показателей. Eur Neuropsychopharmacol. 2006. 16 (8): 601–11. pmid: 16769204; PubMed Central PMCID: PMC2151980.
18. 18. Джаухар С., Моррисон П. Эскетамин для лечения устойчивой депрессии. BMJ. 2019; 366: l5572. pmid: 31548292.
19. 19. Мохер Д., Либерати А., Тецлафф Дж., Альтман Д. Г., Группа П.Предпочтительные элементы отчетности для систематических обзоров и метаанализов: заявление PRISMA. BMJ. 2009; 339: b2535. pmid: 19622551; PubMed Central PMCID: PMC2714657.
20. 20. Хиггинс JPT, Грин С, редакторы. Кокрановское руководство по систематическим обзорам вмешательств Версия 5.1.0: Кокрановское сотрудничество; 2011.
21. 21. Фурукава Т.А., Чиприани А., Коуэн П.Дж., Лейхт С., Эггер М., Саланти Г. Оптимальная доза селективных ингибиторов обратного захвата серотонина, венлафаксина и миртазапина при большой депрессии: систематический обзор и метаанализ зависимости реакции от дозы.Lancet Psychiat. 2019; 6 (7): 601–9. pmid: 31178367; PubMed Central PMCID: PMC6586944.
22. 22. Durlak JA. Как выбрать, рассчитать и интерпретировать размеры эффекта. J Pediatr Psychol. 2009. 34 (9): 917–28. pmid: 19223279.
23. 23. Леухт С., Феннема Х., Энгель Р., Касперс-Янссен М., Леппинг П., Сегеди А. Что означает HAMD? J влияет на Disord. 2013. 148 (2–3): 243–8. pmid: 23357658.
24. 24. Лейхт С., Феннема Х, Энгель Р.Р., Касперс-Янссен М., Леппинг П., Сегеди А.Что означает MADRS? Эквиперцентильное связывание с CGI с использованием базы данных компании по исследованиям миртазапина. J влияет на Disord. 2017; 210: 287–93. pmid: 28068617.
25. 25. Барретт Б., Браун Д., Мундт М., Браун Р. Достаточно важное различие: расширение рамок клинической значимости. Принятие решений в медицине. 2005. 25 (3): 250–61. WOS: 000229301200003. pmid: 15951453
26. 26. Багби Р.М., Райдер А.Г., Шуллер Д.Р., Маршалл МБ. Шкала оценки депрессии Гамильтона: стал ли золотой стандарт ведущим грузом? Am J Psychiatry.2004. 161 (12): 2163–77. pmid: 15569884.
27. 27. Беч П. Является ли антидепрессивный эффект антидепрессантов второго поколения мифом? Psychol Med. 2010. 40 (2): 181–6. pmid: 194.
28. 28. Меландер Х., Альквист-Растад Дж., Мейер Дж., Берманн Б. Доказательства доказанной медицины — выборочная отчетность из исследований, спонсируемых фармацевтической промышленностью: обзор исследований в области применения новых лекарственных средств. BMJ. 2003. 326 (7400): 1171–3. pmid: 12775615; PubMed Central PMCID: PMC156459.
29. 29.Turner EH, Matthews AM, Linardatos E, Tell RA, Rosenthal R. Выборочная публикация исследований антидепрессантов и их влияние на кажущуюся эффективность. N Engl J Med. 2008. 358 (3): 252–60. pmid: 18199864.
30. 30. Bech P, Gram LF, Dein E, Jacobsen O, Vitger J, Bolwig TG. Количественный рейтинг депрессивных состояний. Acta Psychiatr Scand. 1975. 51 (3): 161–70. pmid: 1136841.
31. 31. Fried EI. Действительно ли более чувствительные шкалы депрессии превосходят шкалы депрессии? J Clin Epidemiol.2016; 77: 4–6. pmid: 27247271.
32. 32. Zimmermann TM, Clouth J, Elosge M, Heurich M, Schneider E, Wilhelm S и др. Предпочтения пациентов в отношении результатов лечения депрессии в Германии: исследование совместного анализа на основе выбора. J влияет на Disord. 2013. 148 (2–3): 210–9. pmid: 232
33. .
34. 33. Gartlehner G, Hansen RA, Morgan LC, Thaler K, Lux L, Van Noord M и др. Сравнительная польза и вред антидепрессантов второго поколения для лечения большого депрессивного расстройства: обновленный метаанализ.Ann Intern Med. 2011. 155 (11): 772–85. pmid: 22147715.
35. 34. Иоаннидис JP. Эффективность антидепрессантов: миф о доказательствах, созданный на основе тысячи рандомизированных исследований? Философская этика Humanit Med. 2008; 3: 14. pmid: 18505564; PubMed Central PMCID: PMC2412901.
36. 35. Пейдж М.Дж., Хиггинс Дж. П., Клейтон Дж., Стерн Дж. А., Хробьяртссон А., Савович Дж. Эмпирические доказательства систематических ошибок дизайна исследования в рандомизированных испытаниях: систематический обзор метаэпидемиологических исследований. PLoS One.2016; 11 (7): e0159267. pmid: 27398997; PubMed Central PMCID: PMC4939945.
37. 36. Савович Дж., Тернер Р.М., Модсли Д., Джонс Х.Э., Бейнон Р., Хиггинс Дж.П.Т. и др. Связь между оценками риска смещения и результатами рандомизированных испытаний в Кокрановских обзорах: метаэпидемиологическое исследование ROBES. Am J Epidemiol. 2018; 187 (5): 1113–22. pmid: 2
    60; PubMed Central PMCID: PMC5928453.

Новые надежды на депрессию на горизонте

FDA принимает новую заявку на лекарство для нового антидепрессанта.

ОБЗОР НОВОСТЕЙ

Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США рассмотрело и приняло новую заявку на лекарство (NDA) для LY03005, ингибитора тройного обратного захвата серотонина, норэпинефрина и дофамина (SNDRI). Разработанная в рамках платформы исследований и разработок новых химических и терапевтических предприятий Luye Pharma, компания получила патенты, охватывающие химическое соединение, кристаллическую форму и формулу LY03005. ¹

В отличие от других доступных антидепрессантов, считается, что препараты класса SNDRI будут относительно полезны для сохранения сексуальных функций пациентов.Данные также предполагают, что SNDRI будут иметь лучший профиль безопасности, вызывать более быстрое начало и обеспечивать лучшую эффективность. ¹

SNDRI попадают в категорию ингибиторов тройного обратного захвата (TRI), поскольку они одновременно нацелены на переносчики серотонина, переносчики норадреналина и переносчики дофамина. TRI становятся многообещающим классом антидепрессантов. Считается, что по сравнению с переносчиками моноаминов их более широкий спектр ингибирования приведет к повышению эффективности и более быстрому антидепрессивному ответу, а также к устранению более широкого спектра симптомов (включая ангедонию). ²

Компания первоначально подала заявку на NDA в конце декабря 2019 года после достижения консенсуса с FDA в рамках совещания по завершению фазы 2-CMC и совещания перед заключением соглашения о неразглашении. ³ Luye Pharma взяла на себя обязательство по развитию своей центральной нервной системы; в настоящее время они работают над составами для лечения шизофрении, биполярного расстройства и болезни Альцгеймера.

«Глобальная популяция пациентов, страдающих депрессией и другими заболеваниями ЦНС, многочисленна и продолжает расти, причем эти болезни вызывают серьезные страдания, которые сильно сказываются на пациентах и ​​их семьях.Мы надеемся вывести на рынок больше высококачественных и инновационных лекарств, которые помогут этим нуждающимся пациентам », — сказал представитель высшего руководства Luye Pharma Group. ¹

Ссылки:

1. Пресс-релиз Luye Pharma . Подача NDA на антидепрессант Luye Pharma LY03005, одобренная FDA США. 4 марта 2020 г.

2. Sharma H, Santra S, Dutta A. Ингибиторы тройного обратного захвата как потенциальные антидепрессанты следующего поколения: новая надежда? Future Med Chem .2015; 7: 2385-2406.

3. Пресс-релиз Luye Pharma. Luye Pharma подает новую заявку в США на свой антидепрессант LY03005. 26 декабря 2019 г.

Антидепрессанты — типы и выбор

Антидепрессанты являются одними из наиболее широко назначаемых лекарств, и они используются для многих целей, не только для лечения депрессии, но существует множество типов лекарств, которые называются «антидепрессантами».

Более того, антидепрессанты могут быть не очень эффективными при некоторых видах депрессии, они могут даже усугубить депрессию.Полезно учитывать, что фраза «антидепрессант» не описывает с большой точностью эффекты этих лекарств.

Это сводная информация об антидепрессантах, полученная из нескольких источников, включая Википедию, и работа над которой еще продолжается.

На этой странице используется традиционная схема классификации психотропных препаратов. Для получения информации о номенклатуре, основанной на неврологии, альтернативной системе, поддерживаемой рядом престижных организаций, щелкните здесь.

На другой странице мы обсуждаем факторы, влияющие на выбор антидепрессанта, такие как сравнительная эффективность, группы симптомов, воспаление, побочные эффекты, а также обсуждаем дозировку.

Если вы потерпели неудачу в нескольких испытаниях антидепрессантов, возможно, имеет смысл рассмотреть вопрос о генетическом тесте, который может помочь в выборе лекарств в будущем.

Моноаминовые нейротрансмиттеры

Антидепрессанты, по-видимому, в значительной степени действуют в результате их воздействия на горстку нейротрансмиттеров, известных как моноамины.Моноаминовые нейротрансмиттеры —

• норадреналин (норадреналин)
• адреналин (адреналин)
• дофамин
• серотонин

Первые три из них также известны как катехоламины и все химически взаимосвязаны. Смотрите изображение справа, которое показывает, как все катехоламины происходят из фенилаланина и тирозина.

Серотонин происходит из аминокислоты триптофана и химически родственен мелатонину.

Похоже, что на эти четыре нейромедиатора влияет большинство лекарств, которые эффективны при лечении депрессии. Это привело к так называемой моноаминовой гипотезе депрессии, которая лежит в основе представления о том, что депрессия — это заболевание или состояние, которое отражает нехватку достаточного количества химических веществ в мозге — дефицит дофамина, адреналина, норадреналина или серотонина. Гипотеза моноаминов оказалась чрезвычайно полезной, но столь же явно неадекватной для объяснения депрессии (Hirschfeld, J Clinical Psychiatry, 2000).

Это видео представляет собой довольно хороший обзор текущей гипотезы дефицита, в которой рассказывается о некоторых основах нейротрансмиссии мозга.

Антидепрессанты и нейротрансмиттеры моноаминов

Почти все антидепрессанты классифицируются в зависимости от того, как они влияют на нейротрансмиссию моноаминов.

Большинство антидепрессантов повышают уровень нейромедиаторов в промежутках между клетками мозга (нейронами), где происходит передача сигналов в мозгу. Они делают это в основном за счет вмешательства в активность так называемых белков обратного захвата.

На очень упрощенном рисунке слева вы можете видеть, что когда сигнал приходит к верхнему нейрону, этот сигнал приводит к высвобождению серотонина (передача сигнала следующей клетке мозга или нейрону). Сигнал заканчивается, когда серотонин либо возвращается в высвобождающий нейрон, либо расщепляется ферментами в промежутке между двумя нейронами (синаптическая щель).

Ингибиторы обратного захвата мешают обратному захвату нейротрансмиттера и, таким образом, должны приводить к усилению передачи сигналов в головном мозге.

Этот процесс происходит в синапсах всех нейротрансмиттеров моноаминов, поэтому могут быть агенты, которые ингибируют обратный захват норадреналина (ингибиторы обратного захвата норадреналина или NRI), обратный захват дофамина (DRI) и т. Д. Однако оказывается, что большинство лекарств, которые мы обычно используем, в первую очередь влияют на серотонин.

Один часто полезный способ размышления об этих нейротрансмиттерах резюмирован на картинке справа. На этом изображении вы можете видеть, что низкие уровни серотонина, норэпинефрина и дофамина (в зависимости от того, где они встречаются в головном мозге) могут быть связаны с различными симптомами депрессии, и, таким образом, выбор агента может быть полезен для наиболее преобладающих симптомов, которые кто-то переживает.

Низкий уровень серотонина может быть связан с навязчивыми мыслями и, возможно, импульсивностью. На самом деле, я часто описываю серотониновые антидепрессанты как лекарства, которые особенно полезны для борьбы с повторяющимися тревогами … При депрессии это повторяющееся беспокойство может принимать форму ощущения, что вот-вот случится что-то плохое … своего рода тревожное ожидание катастрофы.

Низкий норэпинефрин может быть связан с плохой концентрацией и сниженной мотивацией.В этой стране нет препаратов норадреналина, одобренных в качестве антидепрессантов, но одно лекарство, доступное в Европе (ребоксетин), показало в клинических испытаниях, что оно было связано со значительным улучшением мотивации, работы и социального функционирования у людей с депрессией, хотя он не смог показать, что общий уровень депрессии улучшился.

Низкий дофамин был связан с ангедонией, отсутствием удовольствия или вознаграждения и мотивации.А состояния с низким уровнем дофамина могут быть очень неудобными (они связаны с большим количеством тяги, наблюдаемой у людей, злоупотребляющих кокаином и стимуляторами). В настоящее время нет одобренных препаратов, специфичных для допамина. Номифензин был одобрен для лечения депрессии, но был отменен, поскольку было показано, что он связан с редким, но серьезным нарушением регуляции температуры тела.

Наиболее важными классами антидепрессантов являются

Существуют также лекарства, которые воздействуют на антагонисты серотонина альфа-два, такие как дезингибиторы серотонина и норэпинефрина (SNDI), антагонисты серотонина и ингибиторы обратного захвата (SARI), трициклические антидепрессанты (TCAs), ингибиторы моноаминоксидазы (MAOIs), обратимые ингибиторы оксидазы оксидазы (MAOIs) -А ингибиторы), тетрациклические антидепрессанты (TeCAs), а также норадренергические и специфические серотонинергические антидепрессанты (NaSSA).

Ингибиторы обратного захвата серотонина (SRI)

Ингибиторы обратного захвата серотонина или серотонин-специфические ингибиторы обратного захвата (SRI) повышают уровень нейротрансмиттера серотонина, ограничивая его обратный захват возбуждающим нейроном. «Селективные» ингибиторы обратного захвата серотонина оказывают лишь слабое действие на два других типа нейронов, которые участвуют в депрессии, норэпинефриновых и дофаминовых нейронах.

СИОЗС являются наиболее широко назначаемыми антидепрессантами во многих странах.Эффективность ИСН в случаях депрессии легкой и средней степени тяжести оспаривается. Они явно эффективны при депрессии средней и тяжелой степени.

Клиническое применение антидепрессантов SRI

SRI, по-видимому, эффективны при многих состояниях, связанных с повторяющимся беспокойством или депрессивными мыслями. Их влияние на депрессию, кажется, проявляется после того, как они уменьшают негативные или катастрофические мысли, которые часто сопровождают депрессию («что-то плохое должно случиться»).

В высоких дозах это может привести к апатии или эмоциональной невозмутимости, для людей, которые уже имели опыт приема лекарств, может быть важно тщательно титровать лекарства до дозы, которая лечит чрезмерные мысли о беспокойстве, но не приводит к недостатку надлежащая забота о том, что необходимо сделать.

Побочные эффекты

SRI могут вызывать задержку или уменьшение оргазма как у мужчин, так и у женщин, снижение интереса к сексу (либидо), особенно у женщин, и гораздо реже эректильную дисфункцию и онемение гениталий.

SRI взаимодействуют с антикоагулянтами, такими как кумадин и аспирин, а также с антиагрегантами. Это приводит к повышенному риску желудочно-кишечного кровотечения и послеоперационного кровотечения. SRI влияют на функцию тромбоцитов (важный элемент свертывания крови). Этот риск выше у тех, кто принимает более одного из этих лекарств — антикоагулянты, антиагреганты и НПВП (нестероидные противовоспалительные препараты, такие как Motrin), а также у людей с заболеваниями печени.

Ингибиторы обратного захвата серотонина не следует резко отменять после продолжительной терапии, и, когда это возможно, их следует постепенно снижать в течение нескольких недель, чтобы свести к минимуму симптомы, связанные с отменой, которые могут включать тошноту, головную боль, головокружение, озноб, ломоту в теле, покалывание, проблемы со сном и электрические шоковые ощущения.

Пароксетин, по-видимому, имеет наибольший риск синдромов отмены, а флуоксетин — наименьший. Запланированное прекращение лечения почти всегда можно избежать с минимальным дискомфортом.

Список агентов

К препаратам этого класса относятся:

• Циталопрам (Целекса)
• Эсциталопрам (Лексапро)
• Флуоксетин (Прозак)
• Флувоксамин (Лувокс)
• Пароксетин (Паксил)
• Сертралин (Золофт)

Дозы

Недавнее исследование показало, что более высокие, чем обычно, дозы могут быть более эффективными. См. Дополнительную информацию здесь.

Ингибиторы обратного захвата серотонина и норэпинефрина (SNRI’s)

Ингибиторы обратного захвата серотонина и норэпинефрина (ИОЗСН) представляют собой класс антидепрессантов, используемых для лечения большого депрессивного расстройства (БДР) и других расстройств настроения.Иногда они также используются для лечения тревожных расстройств, обсессивно-компульсивного расстройства (ОКР), синдрома дефицита внимания и гиперактивности (СДВГ), хронической боли и синдрома фибромиалгии (ФМС), а также для облегчения симптомов менопаузы.

SNRI являются мощными ингибиторами обратного захвата как серотонина, так и норадреналина. СИОЗС влияют только на серотонин. Есть также агенты, которые в первую очередь влияют на системы норадреналина и дофамина. Некоторые данные свидетельствуют о том, что при выборе между лекарствами, которые влияют только на серотонин, и лекарствами, которые влияют на норадреналин (с серотонином или без него), может быть полезен генетический тест, который определяет ген передатчика норадреналина.

В то время как эффекты серотонина могут уменьшить чрезмерное беспокойство или депрессивные мысли, воздействие норадреналина, по-видимому, усиливает мотивацию и концентрацию. Таким образом, для некоторых пациентов комбинированный препарат может быть более эффективным, и, как правило, именно это показывают исследования.

С другой стороны, SNRIs могут иметь большую склонность к определенным побочным эффектам активации или нервозности на ранних этапах лечения и с большей вероятностью вызывать другие возбужденные или гипоманиакальные состояния.

Соотношение серотонин: норэпинефрин

Соотношения серотонин: норадреналин в ИОЗСН следующие: венлафаксин = 30: 1, дулоксетин = 10: 1, десвенлафаксин = 10: 1, милнаципран = 1: 3 и левомилнаципран = 1: 2 (Sansone RA, 2014).Клинические последствия более сбалансированного повышения уровня серотонина и норадреналина неясны, но могут включать повышение эффективности, но также и усиление побочных эффектов.

Список агентов

• Венлафаксин (Эффексор) — Первый и наиболее часто используемый ИОЗСН. Эффекты обратного захвата венлафаксина зависят от дозы. В низких дозах (<150 мг / день) он действует только на серотонинергическую передачу. В умеренных дозах (> 150 мг / день) он действует на серотонинергическую и норадренергическую системы, тогда как в высоких дозах (> 300 мг / день) он также влияет на дофаминергическую нейротрансмиссию.Из всех этих препаратов венлафаксин изучен лучше всего. Это означает, что у нас есть наибольшая информация о том, как доза влияет на реакцию, и поэтому мы можем наиболее эффективно титровать лекарство до оптимальной дозы. С другой стороны, у него короткий период полураспада, что означает более высокий риск появления симптомов отмены при его резком прекращении (так что не делайте этого…). См. Диаграмму справа для получения информации о том, как венлафаксин и десвенлафаксин связаны друг с другом. Людям с генотипом «плохого метаболизма» фермента цитохрома P4502D6 может быть лучше прием десвенлафаксина.
• Десвенлафаксин (Пристик) — Активный метаболит венлафаксина. Считается, что он действует аналогичным образом, хотя некоторые данные свидетельствуют о более низкой частоте ответа по сравнению с венлафаксином и дулоксетином. Он был введен Уайетом в мае 2008 г. и был тогда третьим утвержденным ИОНИС. Похоже, что у него нет кривой доза-ответ. Рекомендуемая доза десвенлафаксина составляет 50 мг / сут. Лекарственные формы включают таблетки с пролонгированным высвобождением 50 и 100 мг, но первоначальные клинические испытания не показали никаких доказательств того, что дозы более 50 мг / день дают какие-либо дополнительные преимущества … В клинических исследованиях было показано, что дозы от 50 до 400 мг в день эффективен, хотя не было продемонстрировано никаких дополнительных преимуществ при дозах более 50 мг в день, а побочные реакции и прекращения приема более часты при более высоких дозах.
• Дулоксетин (Цимбалта) — был вторым ИОНИС, он был разработан Эли Лилли. Из-за трудностей с ранними клиническими испытаниями он почти не поступал в продажу, в августе 2004 года он был одобрен для лечения депрессии и невропатической боли. ферменты печени, которые могут привести к острому гепатиту или другим заболеваниям у некоторых пациентов из группы риска.Дулоксетин одобрен для лечения большого депрессивного расстройства (БДР), генерализованного тревожного расстройства (ГТР), диабетической невропатии, хронической скелетно-мышечной боли, включая хроническую боль при остеоартрите и хроническую боль в пояснице (по состоянию на октябрь 2010 г.), и является одним из немногих лекарств. одобрен FDA для лечения фибромиалгии. Есть ли основания полагать, что препарат более эффективен при этих показаниях, чем другие ИОЗСН, неясно. Есть основания полагать, что одобренная доза дулоксетина может быть менее эффективной, чем венлафаксин.Обычная доза составляет 60 мг. Он одобрен для доз 60 или 120 мг с примечанием, что клинические испытания не обнаружили разницы в эффективности для двух доз, однако эти исследования были небольшими и недостаточными для выявления различий, и была тенденция к большей эффективности. в более высоких дозах.
• Милнаципран (Савелла) — Показано, что он значительно эффективен при лечении депрессии и фибромиалгии. Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) одобрило милнаципран для лечения фибромиалгии в Соединенных Штатах Америки в январе 2009 года, но не одобрено для лечения депрессии.Милнаципран коммерчески доступен в Европе и Азии в течение нескольких лет.
• Левомилнаципран (Fetzima ) — Левомилнаципран является левоэнантиомером милнаципрана, имеет аналогичные эффекты и фармакологию, действуя как ингибитор обратного захвата серотонина и норэпинефрина (SNRI). FDA одобрило результаты левомильнака в июле 2013 года. одного 10-недельного клинического испытания фазы II и четырех 8-недельного клинического испытания фазы III. Четыре из пяти испытаний продемонстрировали статистически значимое превосходство над плацебо по оценке шкалы депрессии Монтгомери-Осберга.Превосходство над плацебо было также продемонстрировано улучшением шкалы инвалидности Шихана. Эффективность левомилнаципрана с пролонгированным высвобождением установлена ​​(по сравнению с плацебо) в дозах от 40 до 120 мг / день. Основные побочные эффекты в клинических испытаниях включают тошноту, запор и потливость. Приблизительно 1-3% пациентов сообщают о значительном повышении артериального давления и до 6% сообщают о значительном повышении пульса. Как и его рацемат, левомилнаципран не является ни субстратом, ни мощным ингибитором изоферментов цитохрома P450.
• Сибутрамин (Meridia, Reductil) — SNRI, который вместо того, чтобы разрабатываться для лечения депрессии, широко продавался как средство для подавления аппетита для снижения веса. Сибутрамин был первым препаратом для лечения ожирения, одобренным за 30 лет.

Побочные эффекты

Наиболее частые побочные эффекты включают потерю аппетита, веса и сна. Также могут наблюдаться сонливость, головокружение, утомляемость, головная боль, временное усиление суицидных мыслей (из-за увеличения энергии без улучшения настроения), тошнота / рвота, сексуальная дисфункция и задержка мочи.Есть два общих побочных эффекта сексуального характера: снижение интереса к сексу (либидо) и трудности с достижением оргазма (аноргазмия), которые обычно несколько мягче при приеме СИОЗС по сравнению с СИОЗС. Повышение уровня норадреналина иногда может вызывать беспокойство, слегка учащенный пульс и повышенное кровяное давление. Людям с риском гипертонии и сердечных заболеваний следует контролировать артериальное давление.

Синдром отмены

Как и в случае с СИОЗС, резкое прекращение приема СИОЗСН обычно приводит к отмене или «синдрому отмены», который может включать состояние тревоги и другие симптомы.Поэтому пользователям, желающим прекратить прием ИОЗСН, рекомендуется медленно снижать дозу под наблюдением профессионала. Сообщалось, что синдром отмены усиливается при приеме венлафаксина по сравнению с другими СИОЗСН. Вероятно, это связано с относительно коротким периодом полувыведения венлафаксина и, следовательно, быстрым клиренсом после отмены.

Ингибиторы обратного захвата норэпинефрина и дофамина (NDRI)

Ингибитор обратного захвата норэпинефрина и дофамина (NDRI) — это препарат, который действует как ингибитор обратного захвата нейротрансмиттеров норэпинефрина и дофамина, блокируя действие переносчика норадреналина (NET) и переносчика дофамина (DAT), соответственно.Это, в свою очередь, приводит к увеличению внеклеточной концентрации как норадреналина, так и дофамина и, следовательно, к увеличению адренергической и дофаминергической нейротрансмиссии.

Попытки разработать антидепрессанты, ингибирующие обратный захват дофамина, не были столь успешными, как попытки разработать ингибиторы обратного захвата норэпинефрина или серотонина. Был разработан ряд агентов, но они не вышли на рынок либо из-за проблем с безопасностью, либо из-за проблем с эффективностью.

Два агента, перечисленные ниже, очень разные.

Список NDRI

• Бупропион (Веллбутрин)
• Метилфенидат (Риталин, Концерта, Метадат, Метилин, Рубифен, Стимдат)

Ингибиторы обратного захвата норэпинефрина (NRIs)

Как отмечалось выше, в настоящее время не существует ингибитора норэпинефрина, одобренного для лечения депрессии в США. Однако есть одно одобренное лекарство в этой стране и несколько одобренных агентов в других странах.

• Атомоксетин (Strattera) одобрен для лечения дефицита внимания с расстройством гиперактивности (СДВГ) в США и является единственным не стимулирующим лекарством, одобренным для этой цели, хотя бупропион часто также используется по этим показаниям. Это связано с такими побочными эффектами, как тошнота (26%), сухость во рту (20%), потеря аппетита (16%), бессонница (15%) и усталость (10%). Обычные дозы для взрослых с СДВГ составляют 40–80 мг и могут быть увеличены до 100 мг, если эти дозы не эффективны.Это сильный ингибитор цитохрома P4502D6.

NRI и SNRI могут иметь несколько большую тенденцию, чем SRI, вызывать гипоманию у людей с биполярной депрессией, поэтому следует проявлять осторожность.

Дезингибиторы серотонина и норэпинефрина (SNDI)

Это препараты, блокирующие альфа-2-адренергические (норэпинефриновые) рецепторы. Рецептор альфа-2 в основном функционирует как ауторецептор. Когда нейрон высвобождает нейротрансмиттер, ауторецепторы действуют как тормоза, контролируя количество высвобождаемого вещества.Таким образом, блокируя рецептор альфа-2, вы эффективно устраняете этот тормоз и увеличиваете высвобождение норадреналина.

Кроме того, эти соединения блокируют рецепторы серотонина-2, которые могут косвенно увеличивать передачу норэпинефрина, дофамина и серотонина.

Миртазапин

В клинических исследованиях было обнаружено, что миртазапин является эффективным антидепрессантом с обычно переносимым профилем побочных эффектов по сравнению с другими антидепрессантами.

В крупном метаанализе, опубликованном в 2009 году, в котором сравнивалась эффективность и переносимость 12 антидепрессантов второго поколения, было обнаружено, что миртазапин превосходит все включенные селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС), ингибиторы обратного захвата серотонина и норэпинефрина (ИОЗСН). , ребоксетин и бупропион с точки зрения антидепрессивной эффективности, тогда как по переносимости она была средней.Однако его превосходная эффективность по сравнению с другими препаратами из первой четверки (эсциталопрам, сертралин и венлафаксин) не достигла статистической значимости.

Механизм действия

Как упоминалось выше, этот класс лекарств блокирует ауторецептор альфа-2-адренергических (норэпинефрин) и увеличивает высвобождение норадреналина. Миртазапин также является обратным агонистом (блокатором) рецептора 5-HT2C (серотонин 2C), который также повышает уровень норэпинефрина (и дофамина) в некоторых частях мозга.Кроме того, миртазапин блокирует рецепторы 5-HT3 (серотонина 3), что делает его лекарством от тошноты и мощным антагонистом h2 (гистамина 1). Этот антигистаминный эффект делает его очень седативным лекарством, а комбинация антигистамина и антагонизма 5-HT2C делает его лекарством, повышающим аппетит.

Побочные эффекты

Очень частые (≥10%) побочные эффекты

• Запор (13%)
• Сухость во рту (25%)
• Повышенный аппетит (17%)
• Сонливость (54%), седативный эффект, сонливость
• Увеличение веса (увеличение веса ≥7%, только в педиатрии это очень часто)

Хотя это нечасто (около 3%), у некоторых людей при приеме этого лекарства наблюдается учащение пульса.Для здорового человека это больше раздражает, чем что-либо другое. Это действительно указывает на тот факт, что это лекарство вызывает активацию симпатической нервной системы… и, в соответствии с этим, оно может, как и NRI, иметь несколько большую тенденцию вызывать гипоманию у людей с биполярной депрессией.

Антагонист серотонина и ингибитор обратного захвата

Антагонисты серотонина и ингибиторы обратного захвата (ТОРИ) — это класс препаратов, используемых в основном как антидепрессанты, но также как анксиолитики и снотворные.Они действуют, противодействуя серотониновым рецепторам, таким как 5-HT2A, и ингибируя обратный захват серотонина, норэпинефрина и / или дофамина. Кроме того, большинство из них также действуют как антагонисты α1-адренорецепторов. Большинство продаваемых в настоящее время ТОРИ относятся к классу соединений фенилпиперазина.

Список ТОРИ

Вилазодон является родственным препаратом, но не относится к этому классу, поскольку он не действует как антагонист серотонина, действуя как частичный агонист рецептора 5-HT1A

Модулятор и стимулятор серотонина

Модулятор и стимулятор серотонина (SMS), иногда называемый просто модулятором серотонина, также известный как частичный агонист / ингибитор обратного захвата серотонина (SPARI), представляет собой тип лекарственного средства с мультимодальным действием, специфичным для системы нейротрансмиттеров серотонина.Если быть точным, SMS одновременно модулируют один или несколько рецепторов серотонина и ингибируют обратный захват серотонина. Этот термин был создан для описания механизма действия серотонинергического антидепрессанта вортиоксетин (Trintellix), , который действует как ингибитор обратного захвата серотонина (SRI), частичный агонист рецептора 5-HT1A и антагонист 5-HT3. и рецепторы 5-HT7. Однако технически он также может применяться к вилазодон (Viibryd) , который действует как частичный агонист рецепторов SRI и 5-HT1A.

SMS были разработаны, потому что существует множество различных подтипов рецепторов серотонина (всего в настоящее время известно по крайней мере 15), и не все эти рецепторы, по-видимому, участвуют в антидепрессивных эффектах SRI. Некоторые рецепторы серотонина, по-видимому, играют относительно нейтральную или незначительную роль в регуляции настроения, но другие, такие как ауторецепторы 5-HT1A и рецепторы 5-HT7, по-видимому, играют противоположную роль в эффективности SRI в лечении депрессии. Таким образом, лекарство, которое сочетает в себе действия, скажем, SRI, частичного агонизма 5-HT1A (для снижения чувствительности ауторецепторов 5-HT1A) и антагонизма к рецепторам 5-HT7, теоретически могло бы оказаться более эффективным, чем чистые НИИ.С другой стороны, антагонизм 5-HT3 — рецептора, который участвует в регуляции тошноты, рвоты и желудочно-кишечного тракта — может противодействовать нежелательному увеличению активации этого рецептора, опосредованному SRI, тем самым потенциально улучшая переносимость.

Ингибиторы моноаминоксидазы (ИМАО)

Ингибиторы моноаминоксидазы (ИМАО) — это химические вещества, которые подавляют активность семейства ферментов моноаминоксидазы. Они давно используются в качестве лекарств, назначаемых для лечения депрессии.Они особенно эффективны при лечении атипичной депрессии. Они также используются при лечении болезни Паркинсона и ряда других заболеваний.

Из-за потенциально смертельного взаимодействия с пищей и лекарствами ингибиторы моноаминоксидазы исторически использовались в качестве последней линии лечения и использовались только тогда, когда другие классы антидепрессантов (например, селективные ингибиторы обратного захвата серотонина и трициклические антидепрессанты) оказались неэффективными. Новое исследование ИМАО показывает, что большая часть опасений по поводу их опасных диетических побочных эффектов проистекает из неправильных представлений и дезинформации, и что, несмотря на доказанную эффективность этого класса лекарств, они недостаточно используются и неправильно понимаются в медицинской профессии.Новое исследование также ставит под сомнение обоснованность предполагаемой серьезности диетических реакций, которая исторически основывалась на устаревших исследованиях.

Новые ИМАО, такие как селегилин (EmSam) (обычно используется при лечении болезни Паркинсона) и обратимый ИМАО моклобемид представляют собой более безопасную альтернативу и в настоящее время иногда используются в качестве терапии первой линии.

MAOI действуют путем ингибирования активности моноаминоксидазы, таким образом предотвращая распад нейромедиаторов моноаминов и тем самым увеличивая их доступность.Есть две изоформы моноаминоксидазы, МАО-А и МАО-В. МАО-А преимущественно дезаминирует серотонин, мелатонин, адреналин и норадреналин. MAO-B предпочтительно дезаминирует фенэтиламин и некоторые другие следовые амины; Напротив, МАО-А предпочтительно дезаминирует другие следовые амины, такие как тирамин, тогда как дофамин в равной степени дезаминируется обоими типами.

MAOI, по-видимому, особенно показаны амбулаторным пациентам с «невротической депрессией», осложненной паническим расстройством или истероидной дисфорией, которая включает повторяющиеся эпизоды депрессивного настроения в ответ на чувство отверженности.

Для получения дополнительной информации

Как долго нужно принимать антидепрессанты

Обзор выбора антидепрессантов

Устойчивое к лечению или хроническая депрессия

типов антидепрессантов: первое и второе поколение — видео и стенограмма урока

Химия мозга

Причины депрессии до конца не изучены, но обычно считается, что это связано с химией мозга. Внутри вашего мозга есть скопления нервных клеток, называемых нейронами.Эти нейроны общаются друг с другом, обмениваясь нейротрансмиттерами , которые являются крошечными химическими посредниками. Например, если один нейрон хочет отправить сообщение второму или целевому нейрону, он сбросит соответствующий нейромедиатор в промежуток между нейронами. Эти химические посланники улавливаются рецепторами целевого нейрона. Если после передачи сообщения в промежутке остались какие-либо нейромедиаторы, эти химические вещества реабсорбируются обратно в первый нейрон.

Некоторые нейротрансмиттеры, такие как серотонин, норадреналин и дофамин, несут сообщение, которое влияет на ваше настроение, эмоции и общее самочувствие. Эти нейротрансмиттеры естественным образом вырабатываются в головном мозге, но могут быть доступны в более низких, чем обычно, количествах в мозгу человека, страдающего депрессией. Антидепрессанты работают за счет увеличения концентрации определенных нейротрансмиттеров в головном мозге. Различные типы антидепрессантов влияют на уровни концентрации разных нейромедиаторов.

Первое поколение

Антидепрессанты первого поколения были первыми эффективными антидепрессантами, которые были разработаны, но их способность противодействовать депрессии была обнаружена случайно. В 1950-х годах испытывались лекарства для лечения туберкулеза, инфекции, поражающей легкие. Неожиданно было обнаружено, что эти препараты обладают побочным эффектом улучшения настроения.

Это привело к открытию первого поколения антидепрессантов, которые состоят из двух классов лекарств: трициклических антидепрессантов , или ТЦА, и ингибиторов моноаминоксидазы , которые также обозначаются аббревиатурой MAOI.ТЦА и ИМАО способны влиять на депрессию, потому что они повышают уровень серотонина и норэпинефрина в мозге; однако они решают эту задачу по-разному.

TCAs блокируют реабсорбцию или обратный захват нейротрансмиттеров обратно в первый передающий нейрон. Как мы узнали ранее, когда один нейрон хочет поговорить с другим, он сбрасывает свои нейротрансмиттеры в промежуток между ним и целевым нейроном. Любой оставшийся нейромедиатор, оставшийся в промежутке после отправки сообщения, обычно реабсорбируется в первой клетке.Но когда на картинке присутствуют ТЦА, реабсорбция не может произойти, что делает больше химических веществ доступными в космосе. Эта повышенная концентрация помогает подтолкнуть нейротрансмиттеры к клетке-мишени и усилить сообщение о хорошем настроении.

MAOI не предотвращают обратный захват химических посредников. Вместо этого они предотвращают распад нейротрансмиттеров, подавляя действие моноаминоксидазы. В нормальных условиях моноаминоксидаза — это фермент, который удаляет нейротрансмиттеры из мозга.Когда на изображении присутствуют ИМАО, это действие предотвращается, и концентрация химических веществ может увеличиваться. Считается, что это увеличение усиливает эффект химического послания, поднимающий настроение.

Эти антидепрессанты первого поколения работали довольно хорошо, но они также вызывали ряд неприятных побочных эффектов, таких как увеличение веса, сонливость, головокружение, сухость во рту и глазах и запор. Хотя эти лекарства все еще используются сегодня, опасения по поводу этих побочных эффектов побудили исследователей искать антидепрессанты с меньшим количеством нежелательных эффектов.Эти поиски привели к разработке антидепрессантов второго поколения.

Второе поколение

Антидепрессанты второго поколения — это новейшие антидепрессанты, которые были разработаны примерно в 1980-х годах. У этого нового поколения все еще есть побочные эффекты, но они обычно считаются менее серьезными. Лекарства второго поколения включают селективных ингибиторов обратного захвата серотонина или СИОЗС и ингибиторов обратного захвата серотонина и норадреналина или СИОЗСН.Вы видите слово «обратный захват» в обоих этих именах? Это помогает нам помнить, что эти и менее используемые препараты второго поколения работают, блокируя реабсорбцию или обратный захват различных нейротрансмиттеров.

SSRI селективны в отношении серотонина, поэтому мы видим, что они блокируют обратный захват серотонина обратно в первый передающий нейрон. С другой стороны, SNRI и блокируют обратный захват серотонина и норадреналина. Поскольку нейротрансмиттеры не могут вернуться к первому нейрону, их концентрации увеличиваются в промежутке и подталкивают больше химических веществ, улучшающих настроение, к целевой клетке.

Итоги урока

Давайте рассмотрим.

Депрессия — это расстройство настроения, которое приводит к чувству печали и потере интереса к жизни. Лекарства, которые борются с депрессией, называются антидепрессантами .

Первые эффективные антидепрессанты, которые должны быть разработаны, удобно назвать антидепрессантами первого поколения . Классы этих препаратов включают трициклических антидепрессантов, , или ТЦА, и , ингибиторов моноаминоксидазы, , или ИМАО.ТЦА и ИМАО работают за счет повышения уровня серотонина и норадреналина в мозге. Для выполнения этой задачи TCA, блокируют реабсорбцию или обратный захват нейротрансмиттеров обратно в первый коммуникативный нейрон, тогда как MAOIs предотвращают распад нейротрансмиттеров, ингибируя действие моноаминоксидазы.