Центр Молекулярной Генетики — Х-сцепленное наследование
Данная брошюра содержит информацию о том, что такое Х-сцепленное наследование и каким образом наследуются Х-сцепленные заболевания.
Что такое гены и хромосомы?
Наше тело состоит из миллионов клеток. Большинство клеток содержат полный набор генов. У человека тысячи генов. Гены можно сравнить с инструкциями, которые используются для контроля роста и согласованной работы всего организма. Гены отвечают за множество признаков нашего организма, например, за цвет глаз, группу крови или рост.
Рисунок 1: Гены, хромосомы и ДНК
Гены расположены на нитевидных структурах, называемых хромосомами. В норме, в большинстве клеток организма содержится по 46 хромосом. Хромосомы передаются нам от родителей – 23 от мамы, и 23 от папы, поэтому мы часто похожи на своих родителей. Таким образом, у нас два набора по 23 хромосомы, или 23 пары хромосом.
Так как на хромосомах расположены гены, мы наследуем по две копии каждого гена, по одной копии от каждого из родителей. Хромосомы (следовательно, и гены) состоят из химического соединения, называемого ДНК.
Рисунок 2: 23 пары хромосом, распределенные по размеру; хромосома под номером 1 – самая большая. Две последние хромосомы – половые.
Хромосомы (см. Рисунок 2), пронумерованные от 1 до 22, одинаковые у мужчин и у женщин. Такие хромосомы называют аутосомами. Хромосомы 23-й пары различны у женщин и мужчин, и их называют половыми хромосомами. Есть 2 варианта половых хромосом: Х-хромосома и Y-хромосома. В норме у женщин присутствуют две Х-хромосомы (ХХ), одна из них передается от матери, другая – от отца. В норме у мужчин присутствуют одна X-хромосома и одна Y-хромосома (XY), при этом Х-хромосома передается от матери, а Y-хромосома — от отца. Так, на Рисунке 2 изображены хромосомы мужчины, так как последняя, 23-я, пара представлена сочетанием XY.
Иногда в одной копии гена возникает изменение (мутация), которое нарушает нормальную работу гена. Такая мутация может привести к развитию генетического (наследственного) заболевания, так как измененный ген не передает нужную информацию для организма. Х-сцепленные заболевания обусловлены изменениями в генах Х-хромосомы.
Что такое Х-сцепленное наследование?
Х-хромосома содержит многие из генов, которые очень важны для роста и развития организма. Y-хромосома намного меньше по размеру и содержит меньше генов. Как известно, у женщин две Х-хромосомы (ХХ), поэтому в случае, если одна копия гена на Х-хромосоме изменена, то нормальная копия на второй Х-хромосоме может компенсировать функцию измененной. В этом случае женщина, как правило, является здоровой носительницей Х-сцепленного заболевания. Носителем называют человека, у которого отсутствуют признаки заболевания, но имеется измененная копия гена. В некоторых случаях у женщин могут присутствовать умеренно выраженные проявления заболевания.
У мужчин присутствуют одна Х и одна Y хромосомы, поэтому в случае, когда одна копия гена на Х-хромосоме изменена, нормальная копия гена для компенсации функции отсутствует. Это означает, что такой мужчина будет болен. Заболевания, которые наследуются вышеописанным образом, называются Х-сцепленными рецессивными. Примерами таких заболеваний являются гемофилия, мышечная дистрофия Дюшенна и синдром фрагильной Х-хромосомы.
Х-сцепленное доминантное наследованиеБольшинство Х-сцепленных заболеваний являются рецессивными, однако в редких случаях Х-сцепленные заболевания наследуются как доминантные. Это означает, что если у женщины будет одна измененная и одна нормальная копии гена, то этого будет достаточно, чтобы заболевание проявилось. Если мужчина унаследовал измененную копию гена Х-хромосомы, то у него проявится заболевание, так как у мужчин только одна Х-хромосома. У больных женщин вероятность рождения больного ребенка составляет 50% (1 из 2), и она одинакова для дочерей и сыновей.
У больного мужчины все дочери будут больны, а все сыновья будут здоровы.
Если у женщины-носительницы сын, то она может ему передать либо Х-хромосому с нормальной копией гена, либо Х-хромосому с измененной копией гена. Таким образом, каждый сын имеет шанс 50% (1 из 2) унаследовать измененную копию гена и заболеть. В то же время существует такой же шанс – 50% (1 из 2), что сын унаследует нормальную копию гена, и в этом случае у него не будет заболевания. Эта вероятность одинакова для каждого сына (Рис. 3).
Если у женщины-носительницы дочь, она передаст либо Х-хромосому с нормальной копией гена, либо Х-хромосому с измененной копией. Таким образом, каждая дочь имеет шанс 50% (1 из 2) унаследовать измененную копию гена, в этом случае она будет носительницей, как и ее мать. С другой стороны, существует такой же шанс – 50% (1 из 2), что дочь унаследует нормальную копию гена, и в этом случае она будет здорова и не будет являться носительницей (Рис.
3).
Рисунок 3: как Х-сцепленные рецессивные заболевания передаются от женщин-носительниц
Рисунок 4: как Х-сцепленные рецессивные заболевания передаются от больных мужчин
Если у мужчины, больного Х-сцепленным заболеванием, дочь, то он всегда передаст ей измененную копию гена. Это связано с тем, что у мужчин есть только одна Х-хромосома, и они всегда передают ее своим дочерям. Таким образом, все его дочери будут носительницами (Рис. 4). Как правило, дочери здоровы, но у них есть риск рождения больных сыновей.
Если у мужчины, больного Х-сцепленным заболеванием, сын, то он никогда не передаст ему измененную копию гена. Это связано с тем, что мужчины всегда передают своим сыновьям Y-хромосому (если же они передают Х-хромосому, у них будет дочь). Таким образом, все сыновья мужчины, больного Х-сцепленным заболеванием,будут здоровы (Рис. 4).
Что происходит в том случае, если пациент является первым в семье, у кого выявлено данное заболевание?
Иногда ребенок с Х-сцепленным генетическим заболеванием может быть первым в семье, у кого выявлено данное заболевание.
Это может объясняться тем, что в сперматозоиде или яйцеклетке, из которых развился данный ребенок, произошла новая мутация (изменение) в гене. В этом случае ни один из родителей ребенка не будет носителем заболевания. Вероятность рождения у этих родителей другого ребенка с таким же заболеванием очень мала. Однако, больной ребенок, у которого появился измененный ген, в будущем может передать его своим детям.
Тест на определение носительства и пренатальная диагностика (тест во время беременности)
Для людей, у которых есть семейный анамнез Х-сцепеленного рецессивного наследственного заболевания, существует несколько возможностей для обследования. Анализ на выявление носительства может быть проведен у женщин с целью определения, являются ли они носительницами мутаций (изменений) в определенном гене Х-хромосомы. Эта информация может оказаться полезной при планировании беременности. Для некоторых Х-сцепленных заболеваний возможно проведение пренатальной диагностики (то есть, диагностики во время беременности) для определения, унаследовал ли ребенок заболевание (более подробная информация представлена в брошюрах «Биопсия ворсин хориона» и «Амниоцентез»).
Другие члены семьи
Если кто-то в Вашей семье болен Х-сцепленным заболеванием или является носителем, возможно, Вы захотите обсудить это с другими членами Вашей семьи. Это предоставит возможность женщинам в Вашей семье, при желании, пройти обследование (специальный анализ крови) для определения, являются ли они носительницами заболевания. Эта информация также может быть важна для родственников при диагностике заболевания. Это может быть особенно важно для тех родственников, у которых есть или будут дети.
Некоторым людям может оказаться сложно обсуждать свое генетическое заболевание с другими членам семьи. Они могут бояться причинить беспокойство членам семьи. В некоторых семьях люди из-за этого испытывают сложности в общении и теряют взаимопонимание с родственниками.
Врачи-генетики, как правило, имеют большой опыт в решении подобных семейных ситуаций и могут помочь Вам в обсуждении проблемы с другими членами семьи.
Что важно помнить
- Женщины-носительницы Х-сцепленного заболевания имеют вероятность 50% передать своим детям измененную копию гена.
Если измененную копию от матери наследует сын, то он будет болен. Если измененную копию от матери наследует дочь, то она будет носительницей заболевания, как и ее мать. - Мужчина с Х-сцепленным рецессивным заболеванием всегда передает измененную копию гена своей дочери, и она будет носительницей. Однако, если это Х-сцепленное доминантное заболевание, то его дочь будет больна. Мужчина никогда не передает измененную копию гена своему сыну.
- Измененный ген нельзя исправить – он остается измененным на всю жизнь.
- Измененный ген не заразен, например, его носитель может быть донором крови.
- Люди часто испытывают чувство вины в связи с тем, что в их семье есть генетическое заболевание. Важно помнить, что это не является чьей-либо виной или следствием чьих-либо действий.
Если измененную копию от матери наследует сын, то он будет болен. Если измененную копию от матери наследует дочь, то она будет носительницей заболевания, как и ее мать.
Х-сцепленное наследование и за что мы его так не любим
Когда я рассказываю про типы наследования неспецифической аудитории, обычно ограничиваюсь аутосомно-доминантным и аутосомно-рецессивным, а дальше упоминаю, что существуют еще много всяких, в том числе сцепленных с полом, и там все сложно.
И на этом малодушно останавливаюсь.
Но вот решила, пока у меня отпуск и свободное время, рассказать об Х-сцепленном рецессивном наследовании.
Итак, Х-сцепленный означает, что ген находится на половой Х-хромосоме, передается вместе с ней. Мужчины всегда передают свою единственную Х-хромосому дочерям, сыновьям же достается от них Y-хромосома. У женщин Х-хромосом две — от мамы и от папы, и передают они случайным образом любую из них сыновьям и дочерям. Поскольку это случайный процесс, можно представить себе и такую семью, где обоим сыновьям от мамы досталась одна и та же хромосома, и такую, где сыну и дочери одна, а еще одной дочери — другая.
Эта случайность иногда выглядит так: «У этого донора яйцеклеток трое своих здоровых детей, из них двое мальчиков. Ну как от нее мог родиться сын с Х-сцепленным нарушением интеллекта?»
Рецессивный означает, что, если генов два — отцовская и материнская копия, а поврежден из них только один, человек здоров. Для того чтобы заболеть, нужно либо «сочетание мутаций» — присутствие патогенного генетического варианта и в отцовской, и в материнской копии генов, либо полное отсутствие второй здоровой копии.
Генетический вариант — это то, что раньше называли мутацией.
Я расскажу только о самом простом, классическом механизме Х-сцепленного рецессивного наследования.
При нем женщина с мутацией является «носительницей», сама не болеет. Ее дочери в половине случаев тоже здоровые носительницы. А среди ее сыновей та половина, что не унаследовала хромосому с этим патогенным генетическим вариантом, здоровы и не носители, а вторая половина — унаследовавшая — больны.
Простые и логично вытекающие следствия того, что работает именно такой механизм наследования: женщина здорова, у нее может быть любое количество здоровых дочерей и какое-то количество здоровых сыновей, но однажды у нее может родиться мальчик с заболеванием.
Самый распространенный способ снижения риска повторного рождения ребенка с генетической болезнью — развод и новая семья. Несмотря на то, что давно есть и пренатальная, и преимплантационная диагностика, и донорские половые клетки, даже в богатых странах люди чаще всего выбирают развод с партнером, в браке с которым родился больной ребенок.
Не то чтобы это было всегда рациональное решение, информированный выбор. Однако иногда семья знает об альтернативе, но все равно выбирает этот вариант, и имеет на это полное право.
В обсуждаемом случае это поможет мужчине, но ничего не изменит для женщины. Ее Х-хромосома всегда при ней, и в новом браке риск ровно такой же, что и в прошлом.
Дальше начинаются тонкости.
Иногда бывает так, что у носительниц не полное отсутствие симптомов, а стертая форма или отдельные мягкие проявления заболевания. Носительница гемофилии может иметь несколько сниженную свертываемость крови, которая почти не имеет клинического значения. Носительница синдрома Мартина — Белл (синдром ломкой Х-хромосомы) обычно не имеет нарушений интеллекта и аутизма, но часто имеет преждевременное истощение яичников (ранняя менопауза) и иногда в старшем возрасте — атаксию, нарушение координации.
Есть отдельная, мало упоминаемая в профессиональном сообществе, сложность консультирования при Х-сцепленных доминантных синдромах.
На Х-хромосоме много генов вообще и отдельно много генов, связанных с когнитивной функцией. Если у ребенка диагноз Х-сцепленного нарушения интеллекта, то он может быть тяжелым инвалидом, не понимающим речь, не говорящим и т. п. А его мама может быть вполне обычной, социально состоявшейся, нормально владеющей речью женщиной, у которой при этом уровень интеллекта несколько ниже, чем в среднем по популяции или в референтной группе. Мутация, которая привела к тяжелой болезни сына, ей практически не помешала. Но именно ей может быть сложнее, чем прочим, разбираться в таких сложных материях, как механизмы наследования… И пока не было больного ребенка, она не сталкивалась с проблемами из-за того, что ее психика незначительно отличается от психики других. А в ситуации сложных выборов ей может быть нужно больше помощи, чем другим, и, например, не одна консультация, а серия.
Но это не то, за что я не люблю Х-сцепленное рецессивное наследование. В конце концов, это редкость. Не все генетические болезни сопровождаются когнитивным дефицитом, и из тех, что сопровождаются, лишь немногие имеют слабые проявления у носительниц.
Нелюбовь моя имеет отношение к определению патогенности генетического варианта. Потому что сложности с определением, насколько генетический вариант вредный, встречаются часто! Настолько часто, что мы уже приучились, проводя исследование ДНК ребенка, сразу брать кровь родителей, на случай «проверки на деновость» (статус de novo).
Что же это за деновость?
В геноме человека много тысяч таких вариантов, которые могут потенциально быть вредными, но на практике обычно нейтральны, а формально выражаясь, они непатогенные или вероятно непатогенные.
Это отдельный и интересный спор в профессиональной среде, как по умолчанию должна классифицироваться мутация до того, как кто-то о ней что-то смог выяснить. Моя позиция в этом споре такова: поскольку большая часть генетических вариантов безвредны, и одновременно большая часть из них не были описаны в научной литературе, то статус генетического варианта по умолчанию — «вероятно безвредный».
Из этих тысяч вариантов, которые есть в любом геноме, несколько наверняка попадают в такие гены, которые связаны с болезнями, похожими на ту, что у пациента.
Особенно если симптомы не очень специфические, а такие, которые бывают при разных болезнях: эпилепсия, аутизм, снижение зрения, мышечная слабость и т. п. Для сравнения, специфические симптомы — это, например, черная ушная сера вместо желтой, соединение ягодиц в верхней части не вдоль прямой линии, а загогулинкой, темный волосатый невус большого размера (на полруки, например).
Если генов эпилепсии сотни, а в каждом из них десятки генетических вариантов, то у любого пациента они по определению будут. Просто тем, кто пришел с жалобой на снижение слуха, о них в заключении по генетическому исследованию сообщать не станут. А тем, кто именно с эпилепсией и пришел, сообщат и, скорее всего, их будет несколько. Из них один, крайне редко — два, реально являются причиной эпилепсии у этого ребенка, а остальные — случайные находки.
Для того, чтобы понять, насколько находка случайна, ее проверяют на статус «де ново». De novo — новый вариант — отсутствует в ДНК родителей. Таких новых вариантов у ребенка, по сравнению с родителями, мало, почти все генетические варианты наследуются, переходят из поколения в поколение, только комбинируются по-новому.
Но если так совпало, что вариант де ново, и при этом в подозрительном гене, можно применить чисто статистический критерий, чтобы признать вариант вероятно патогенным. И наоборот, если вариант унаследован от здорового родителя, он вероятно безвредный.
… если это не Х-сцепленное рецессивное наследование. Тогда фокус не работает. Вариант, пришедший мальчику от мамы, может быть как безвредным, так и вредным — мама же защищена от его эффекта присутствием второй копии на второй Х-хромосоме. Иногда помогает посмотреть бабушек и дедушек — но, если вариант пришел от бабушки, ясности не прибавляется.
А еще при скрининге на носительство генетических болезней, который сейчас делают и клиники донорам ооцитов, и просто многие пары, осознанно готовящиеся к беременности, варианты на Х-хромосоме сложнее интерпретировать. У женщины, конечно. Здесь не может нормально использоваться критерий популяционной частоты. Обычно, если мы видим, что генетический вариант не уникальный и, например, в базе данных здоровых людей встречается у десятерых, то решаем, что он точно не может вызвать доминантное заболевание, только рецессивное.
Нас не беспокоит, что при аутосомно-рецессивных болезнях один из партнеров имеет такой «подозрительный» вариант: если у второго партнера все чисто, риск все равно низкий. Иначе при Х-сцепленном заболевании. То, что у второго партнера нет мутации в этом гене, нас не особо успокаивает. Эта мутация может быть по-настоящему вредной, а те 10 человек в базе здоровых, у кого ее видели, просто все были женщинами. И тогда есть риск для сыновей такой женщины. Консультирование по риску, связанному с неописанными в литературе вариантами на Х-хромосоме, всегда сложное и не всегда удается сделать определенный прогноз.
Доминант, сцепленный с полом: Медицинская энциклопедия MedlinePlus
URL этой страницы: //medlineplus.gov/ency/article/002050.htm Чтобы использовать функции обмена на этой странице, включите JavaScript. Доминантный, сцепленный с полом, — это редкий способ передачи признака или расстройства через семьи. Один аномальный ген на Х-хромосоме может вызвать сцепленное с полом доминантное заболевание.
Связанные термины и темы включают:
- Аутосомно-доминантный
- Аутосомно-рецессивный
- Хромосомный
- Ген
- Наследственность и болезни
- Наследование
- Сцепленный с полом рецессивный 9 0012
Наследование конкретного заболевания, состояния или признака зависит от типа хромосомы, которая затронутый. Это может быть как аутосомная хромосома, так и половая хромосома. Это также зависит от того, является ли признак доминантным или рецессивным. Заболевания, сцепленные с полом, наследуются через одну из половых хромосом, то есть X- и Y-хромосомы.
Доминантное наследование происходит, когда аномальный ген от одного родителя может вызывать заболевание, даже если соответствующий ген от другого родителя является нормальным. Аномальный ген доминирует в паре генов.
Для доминантного заболевания, сцепленного с Х-хромосомой: если отец является носителем аномального гена Х, все его дочери унаследуют это заболевание, и ни у одного из его сыновей заболевание не будет.
Например, если есть четверо детей (два мальчика и две девочки) и мать поражена (у нее один аномальный X и болезнь), но у отца нет аномального гена X, ожидаемые шансы:
- Двое детей (одна девочка и один мальчик) будут болеть
- Двое детей (одна девочка и один мальчик) не будут болеть
Если четверо детей (два мальчика и две девочки) и отец поражен (у него один аномальный Х и заболевание), но мать не больна, ожидаемые шансы:
- У двух девочек будет заболевание
- У двух мальчиков не будет заболевания
Эти шансы не означают, что у детей, унаследовавших аномальный X, будут проявляться тяжелые симптомы заболевания. Шанс наследования является новым с каждым зачатием, поэтому эти ожидаемые шансы могут не совпадать с тем, что на самом деле происходит в семье.
Наследование — сцепленный с полом доминантный признак; Генетика — сцепленный с полом доминантный; Х-сцепленный доминантный; Y-сцепленный доминантный
- Генетика
Feero WG, Zazove P, Chen F. Клиническая геномика. В: Ракель Р.Э., Ракель Д.П., ред. Учебник семейной медицины . 9-е изд. Филадельфия, Пенсильвания: Elsevier; 2016: глава 43.
Грегг А.Р., Куллер Дж.А. Генетика человека и закономерности наследования. В: Резник Р., Локвуд С.Дж., Мур Т.Р., Грин М.Ф., Копел Дж.А., Сильвер Р.М., ред.
Джорд Л.Б., Кэри Дж.С., Бамшад М.Дж. Сцепленный с полом и нетрадиционный типы наследования.
В: Jorde LB, Carey JC, Bamshad MJ, ред. Медицинская генетика . 6-е изд. Филадельфия, Пенсильвания: Elsevier; 2020: глава 5.
Корф БР. Принципы генетики. В: Goldman L, Schafer AI, ред. Медицина Голдман-Сесил . 26-е изд. Филадельфия, Пенсильвания: Elsevier; 2020: глава 35.
Обновлено: Анна С. Иденс Херст, доктор медицины, магистр наук, доцент медицинской генетики, Алабамский университет в Бирмингеме, Бирмингем, Алабама. Обзор предоставлен VeriMed Healthcare Network. Также рассмотрены Дэвидом Зивом, доктором медицинских наук, MHA, медицинским директором, Брендой Конауэй, редакционным директором, и A.D.A.M. Редакционная коллегия.
Доминантное наследование, сцепленное с полом (X) – Michigan Genetics Resource Center
Доминантное наследование, сцепленное с полом (X), Пустая родословная (PDF) родословная с Х-сцепленным доминантным наследованием, используйте символы X и Y в генотипе для обозначения половых хромосом, переданных от предыдущего поколения.
Х-хромосома будет содержать аллели этого признака, а Y-хромосома не будет иметь аллелей этого признака. При завершении этой родословной с Х-сцепленным доминантным наследованием незаштрихованные самки, которые выражают рецессивный фенотип и могут иметь только генотип XrXr, незаштрихованные самцы, которые выражают рецессивный фенотип и могут иметь только генотип XrY, и заштрихованные самцы, которые проявляют доминантный фенотип и могут иметь только генотип XRY. Используйте эти знания и дополнительные знания о том, как гены передаются из поколения в поколение, чтобы завершить оставшуюся часть родословной.
Паттерны доминантного наследования, сцепленного с Х-хромосомой
После заполнения генотипов для особей в нескольких генеалогических деревьях, демонстрирующих этот тип наследования, можно заметить некоторые закономерности:
- тоже есть черта.
- Нет передачи от мужчины к мужчине; признак следует за наследованием Х-хромосомы.
- Сыновья могут иметь эту черту, только если их мать также имеет эту черту.
- Тот же тип наследования, что и у аутосомно-доминантных признаков у женщин.
Помните:
- Отец передает свою половую X-хромосому (и все ее гены) своим дочерям, а свою половую хромосому Y (с ее генами) – своим сыновьям.
- Гены действуют парами, по одному от каждого родителя у самок. При таком способе наследования самцы получают ген этого признака от матери.
- Пары генов разделяются во время мейоза и образования половых клеток вместе с хромосомами.
- Когда сперматозоид оплодотворяет яйцеклетку, отцовские гены (и хромосомы) присоединяются к материнским или оба вносят вклад в генетический состав потомства.
- Одна форма гена может быть доминантной по отношению к другой форме, которая является рецессивной, и экспрессируется доминантная форма.
Х-инактивация
Х-инактивация, также известная как лионизация в честь Мэри Лайон, которая открыла это явление, представляет собой процесс, при котором одна из копий Х-хромосомы, присутствующая у самок млекопитающих, инактивируется на очень раннем этапе эмбрионального развития.
У самок XX подавляется большинство генов на Х-хромосоме. Это не позволяет женщинам иметь в два раза больше генного продукта по сравнению с мужчинами. Выбор инактивированной Х-хромосомы является случайным и должен происходить примерно в соотношении 50/50. Если эта инактивация не происходит в соотношении 50/50, это называется асимметричной Х-инактивацией или асимметричной лионизацией. Искаженная Х-инактивация вызывает экспрессию большего количества генного продукта от одного Х, что может нарушить типичную модель «сцепленного с Х-хромосомой доминанта». Если большая часть генного продукта из непораженного гена экспрессируется у самки, то состояние «сцепленного с Х-хромосомой доминанта» может не проявляться у самки или может иметь ряд признаков и симптомов. Женщина с асимметричной Х-инактивацией все равно передаст вариант гена половине своих детей.
Другие вещи, которые следует иметь в виду:
- Женщина с синдромом Тернера будет иметь только один X и, следовательно, у нее будет «сцепленное с Х-хромосомой доминантное» состояние без влияния инактивации X
- Женщина с генотипом «XXX» может иметь другой характер инактивации Х-хромосомы с различными симптомами
- Мужчина с генотипом «XXY» также может иметь искаженную инактивацию Х-хромосомы
- Примеры доминантных состояний, сцепленных с Х-хромосомой: гипофосфатемия, сцепленная с Х-хромосомой, синдром ломкой Х-хромосомы
Доминантный, сцепленный с Х-хромосомой, с летальным исходом у мужчин
Некоторые доминантные состояния, сцепленные с Х-хромосомой, приводят к летальному исходу у гемизиготных особей, например, у мужчин («XY») или женщин с синдромом Тернера («ХО» или «Х-»).
