Малые нейролептики: Нужно восполнять фонд препаратов, которые у нас были на рынке и хорошо себя зарекомендовали

Нужно восполнять фонд препаратов, которые у нас были на рынке и хорошо себя зарекомендовали

Опубликовано в:
«РЕМЕДИУМ» »» спецвыпуск №1 2008

Алла Аведисова

В середине 50-х годов прошлого столетия в клиническую практику прочно вошли психотропные препараты, ставшие неотъемлемой частью современной медицины, причем не только психиатрии. Ими широко пользуются кардиологи и анестезиологи, терапевты, гастроэнтерологи, гинекологи и специалисты других областей медицины. Насколько оптимален перечень представленных на российском рынке психотропных препаратов, приходится ли отечественным психиатрам сталкиваться с проблемой дефицита эффективных ЛС, — на эти вопросы мы попросили ответить Аллу Сергеевну АВЕДИСОВУ, проф., д.м.н., руководителя отделения новых средств и методов терапии ГНЦ социальной и судебной психиатрии им. В.П. Сербского Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию РФ.

— Алла Сергеевна, расскажите, пожалуйста, о ситуации с лекарственным обеспечением, которая сегодня сложилась в психиатрии . — Ежегодно на российский фармрынок выводятся новые психотропные препараты, в т.ч. и весьма эффективные. Появились современные антипсихотические препараты, инновационные антидепрессанты, анксиолитики — причем как зарубежного, так и российского производства. За последние годы за счет новинок значительно расширился круг ноотропных препаратов. Однако существует и такая негативная тенденция, как исчезновение с рынка хорошо зарекомендовавших себя лекарственных препаратов, не имеющих аналогов. Так, за последние годы на 70% сократилось количество традиционных анксиолитиков, почти на 50% — антидепрессантов, на 50–60% — нейролептиков. — С чем, по Вашему мнению, это связано?

— Исчезновение с рынка препаратов происходит по разным причинам: из-за трудностей, которые фармкомпании испытывают при их продвижении переориентации на выпуск инновационных продуктов и т.д.

В результате в клинической практике происходит замещение старых препаратов, включая достаточно эффективные, новыми современными лекарствами. Замечу, что на Западе подобной тенденции нет: там наряду с постоянно появляющимися инновационными препаратами широко используют и старые, испытанные медикаменты. Поэтому перечень ЛС, который применяют западные врачи, намного шире нашего.

— Вы упомянули нейролептики — довольно весомую группу препаратов, применяющихся при разных видах психозов. Нам известно, что в Московской клинической психиатрической больнице № 12, где Вы работаете, проводились исследования по частоте применения «малых» нейролептиков. Каковы результаты этих исследований? И чем «малые» нейролептики отличаются от больших?

— Так называемые «большие» нейролептики предназначены, прежде всего, для лечения тяжелых психических заболеваний. Однако при их использовании могут возникать такие экстрапирамидные нарушения, как лекарственный паркинсонизм, акатизия и тахикинезия, а также другие нежелательные явления — чрезмерная сонливость, метаболический синдром, нарушения сердечной проводимости и т.д.

Что касается «малых» нейролептиков, то эти препараты отличает более мягкое действие и отсутствие серьезных побочных эффектов. Поэтому они нашли широкое применение для лечения больных с резистентными к традиционной терапии формами невротических и депрессивных состояний, пациентов с мягкими формами шизофрении. Их также используют при органических (сосудистых, инфекционных, травматических) поражениях головного мозга с явлениями ажитации, повышенной раздражительности и стойкими нарушениями сна.

Хочу заметить, что в последние годы нейролептики стали рекомендовать к назначению намного чаще. И если раньше клиническая практика часто выходила за рамки инструкции к применению этих ЛС, расширяя показания к их использованию, то сегодня ситуация изменилась. В настоящее время активно проводятся клинические исследования новых нейролептиков, позволяющие расширить зарегистрированные показания к применению. Таким образом, новые нейролептики получили официальное разрешение к использованию не только в терапии тяжелых психических заболеваний, но и пограничных психических расстройств.

— Проводились ли исследования по частоте применения «малых» нейролептиков в вашей больнице? Что они показали?

— Такая работа была проведена в 2006 г. Мы исследовали 505 историй болезней и выяснили, что «малые» нейролептики принимали при органических расстройствах — 41,9% пациентов, шизофрении — 9,9%, аффективных расстройствах — 18,8%, невротических, связанных со стрессом, расстройствах — 27,1%, патологии личности — 2,6% больных.

— В каких еще конкретных случаях сегодня применяются «малые» нейролептики?

— Прежде всего, для лечения больных, которые по ряду причин не могут принимать «большие» нейролептики. Так, например, ограничения по использованию «больших» нейролептиков существуют у больных преклонного возраста, из-за седативного эффекта, результатом которого становится травматизм, в частности перелом шейки бедра. Кроме того, «малые» нейролептики предпочтительны при поведенческих расстройствах у лиц юношеского возраста.

Иногда их даже называют корректорами поведения, поскольку используют для того, чтобы сгладить поведенческие реакции, аффективную неустойчивость, снизить вероятность импульсных проявлений у подростков. Кстати, в нашей больнице накоплен огромный опыт применения малых нейролептиков, в частности алимемазина (производное фенотиазина — 10-(3-диметиламино-2-метилпропил)-фенотиазина гидротартрат). В России этот препарат был представлен в 70-90-е годы прошлого столетия французской компанией под торговым названием Терален. Мы назначали алимемазин больным с такими целевыми симптомами, как сенестопатия, алгические ощущения, вегетативные дисфункции, нарушения сна. При этом они отмечали сочетание отчетливого транквилизирующего, тимоаналептического, вегетостабилизирующего действия. Подчеркивалось, что при выраженных психозах препарат действует преимущественно как мягкое седативное и противо-тревожное средство. Результаты были положительными, а накопленный нашими врачами опыт — бесценным. Остается сожалеть, что, по неясным причинам, этот эффективный препарат уже несколько лет отсутствует на российском фармрынке.

Кстати, очень часто врачи интересуются, почему исчез этот препарат и существует ли вероятность его нового появления в России. Тем более, что он по-прежнему успешно используется в таких странах, как США и Франция.

— Расскажите, пожалуйста, поподробнее о возможностях алимемазина. В каких случаях его чаще всего применяли в нашей стране?

— Российские врачи использовали алимемазин для лечения пациентов с пограничными психическими расстройствами, в структуре которых преобладали сенестопатии, алгические ощущения, вегетативные дисфункции. Благодаря хорошей переносимости, алимемазин с успехом применяли в детской и геронтологической практике. Широкое распространение он также получил в терапии общесоматических заболеваний, сопровождавшихся невротическими расстройствами, при органической патологии и нейровегетативных расстройствах.

Очень важно, что наряду с успокаивающим и антиалгическим эффектом, алимемазин обладает антигистаминным действием. Поэтому он был востребован в клинике кожных болезней (использовался при кожном зуде). Кроме того, его применяли при астматических проявлениях и легочных заболеваниях.

Поскольку алимемазин хорошо сочетался с кардиологическими препаратами, не вызывал повышения артериального давления, не вызывал нарушения сердечного ритма, он также успешно использовался в кардиологической клинике, более того, был предпочтительным при назначении кардиологическим больным.

И вообще, вопрос безопасности применения алимемазина заслуживает отдельного внимания. Сегодня, в соответствии с современными тенденциями в психофармакотерапии, для многих стран мира этот аспект становится даже более приоритетным, чем эффективность ЛС. Напомню, что в США этой проблеме посвящены отдельные положения ГОА. Большое внимание уделяется данному вопросу и в нашей стране.

В частности, сейчас создается центр по изучению побочных реакций, нежелательных явлений терапии. Поэтому появление хорошо переносимого и более безопасного нейролептика, который можно достаточно широко применять, имеет крайне важное значение.

— Как известно, компания ОАО «Валента» (ранее «Отечественные лекарства») решила восполнить пробел и вернуть алимемазин в Россию, выпустив препарат Тералиджен^®(алимемазин), который уже зарегистрирован и появился на фармрынке. Как Вы относитесь к этому событию?

— Конечно, положительно. Я уверена, что появление алимемазина будет с воодушевлением воспринято как поколением врачей, которые работали с Тераленом в 70-90-е годы прошлого столетия, так и более молодыми специалистами, которые встретятся с ним впервые.

(видны только специалистам, верифицированным редакцией МЕДИ РУ)

ФГБНУ НЦПЗ. ‹‹Общая психиатрия››

Механизм действия и спектр психотропной активности препаратов различных классов

Нейролептики. Современная рабочая гипотеза механизма действия нейролептиков предполагает, что в основном они оказывают влияние на дофаминергическую систему. Нейролептики являются антагонистами дофаминовых рецепторов, за счет чего и реализуется их антипсихотический эффект. Однако следствием этого является возникновение ряда неврологических, гормональных, вегетативных и аффективных нарушений.

Исследования показали, что группа дофаминовых рецепторов неоднородна. Лишь некоторые из них участвуют в формировании психотической симптоматики и соответственно в антипсихотическом действии нейролептиков. Воздействие же нейролептиков на другие группы дофаминовых рецепторов приводит к появлению экстрапирамидных нарушений и других побочных эффектов, а их роль в формировании собственно терапевтического ответа крайне незначительна.

В дальнейшем отмечалось, что в развитии психопатологической симптоматики важное значение имеет и серотонинергическая система. Одновременное блокирование дофаминовых и серотониновых рецепторов приводит не только к более быстрой и полной редукции позитивных психопатологических расстройств, но и к уменьшению признаков негативных изменений. Фармакологической реализацией этой гипотезы стало появление так называемых атипичных нейролептиков, или нейролептиков второго поколения (например, клозапина, или лепонекса). Эти препараты при клинически полном нейролептическом спектре активности оказывают по сравнению с классическими нейролептиками более избирательное нейрохимическое действие. Они селективно блокируют только дофаминовые D2- и D3- рецепторы определенных областей мозга (в частности мезолимбической) и имеют некоторое сродство к серотониновым рецепторам, чем объясняются особенности их клинического действия, в частности малая выраженность побочных экстрапирамидных эффектов.

Новейшие Нейролептики (рисперидон, оланзапин) обладают практически равным сродством к дофаминовым и серотониновым рецепторам. По эффективности они сравнимы или даже превосходят классические нейролептики при значительно более высокой переносимости.

Ведущий принцип применения нейролептических средств основывается на зависимости между особенностями психотропного действия (избирательное или общее) и основными характеристиками психопатологического синдрома, такими как сложность, отражающая степень генерализации психического расстройства, выраженность и преобладание в клинической картине позитивных или негативных симптомов.

Признаком большей генерализации нарушений служит полиморфизм клинической картины, т.е. синдрома. Для описания различий в интенсивности действия нейролептиков используется понятие мощности, или потентности, препарата, которое отражает соотношение дозы и эффекта: чем меньше эффективная доза, тем больше потентность препарата (например, трифлюперазин обладает большей потентностью, чем хлорпромазин) (с понятием «мощность нейролептика» тесно связано понятие «хлорпромазиновый эквивалент», которое было введено J.M.Davis (1974). Последнее отражает необходимость создания стандартного показателя для сопоставления мощности действия различных нейролептиков и общей «нагрузки» нейролептиками у одного больного. Хлорпромазиновый эквивалент представляет собой эмпирически установленную дозу нейролептика, эквивалентную по силе действия 100 мг (Davis J.M., 1974] или 500 мг [Cornwall P.L. et al., 1996] хлорпромазина. Хлорпромазиновый эквивалент используется в клинической психофармакологии [Fioritti A., 1997; Tyson P.J. et al., 1998] и особенно широко — в биологической психиатрии, когда требуется унифицировать оценку фармакотерапии у разных пациентов до начала исследования или провести обобщенную оценку ее влияния на тот или иной биологический показатель и т.п. [Benes M. et al., 1991; Kajimura N. et al., 1996]; эквивалентность доз учитывается также при оценке стоимости лечения [Davis J.M. et al., 1989]).

При наличии в клинической картине выраженного психомоторного возбуждения рекомендуется начинать лечение с нейролептиков с выраженной седативной активностью (хлорпромазин, галоперидол). В случае меньшей выраженности психомоторного возбуждения можно начинать терапию с новейших нейролептиков (оланзапин, рисперидон). При незначительной тяжести психотической симптоматики, а также при некоторых видах непсихотических расстройств (тревожные, сенестоипохондрические нарушения) более целесообразно использование препаратов умеренного антипсихотического действия (перициазин, алимемазин и др.).

Антидепрессанты. Современная гипотеза действия антидепрессантов предполагает, что их активность направлена на коррекцию дисбаланса функции серотонинергической и норадренергической систем мозга.

Антидепрессанты первого поколения включают в себя ингибиторы МАО и трициклические антидепрессанты (ТЦА). Они не оказывают избирательного влияния на нейротрансмиттерные системы. Ингибиторы необратимо блокируют внутриклеточную МАО-А и МАО-В, участвующие в обмене норадреналина, серотонина, дофамина и других моноаминов. В настоящее время препараты этой группы применяются лишь в исключительных случаях, так как они плохо сочетаются с антидепрессантами других фармакологических групп, ограничивая возможности смены терапевтической тактики (необходим перерыв при смене антидепрессантов). При их назначении требуются ограничения в диете во избежание выраженных побочных эффектов. Механизм действия ТЦА основывается на ингибировании обратного захвата моноаминов (серотонина и норадреналина). При этом происходит блокирование М-холинорецепторов, а-1-адренорецепторов, Н₂-рецепторов. Эффективность ТЦА весьма высока даже при тяжелых депрессиях — достигает 70 %. Но эти антидепрессанты также дают клинически значимые побочные эффекты, в частности связанные с холинолитическим действием. Изучение механизмов действия ингибиторов МАО и ТЦА позволяет сделать заключение, что их антидепрессивное влияние обусловлено воздействием на норадренергическую и серотонинергическую системы, вовлечение же других видов рецепторов и нейротрансмиттерных систем приводит к развитию нежелательных эффектов.

Антидепрессанты второго поколения обладают значительно большей нейрохимической избирательностью. К этой группе относятся ингибиторы обратного захвата серотонина (флуоксетин, флувоксамин, сертралин, пароксетин), а-2-адреноблокаторы (миансерин), а также селективные обратимые ингибиторы МАО (моклобемид), избирательно влияющие только на один подтип фермента — МАО-А, который контролирует метаболизм серотонина и норадреналина, не влияя на дофамин. Эффективность этих препаратов сравнима с таковой классических антидепрессантов (особенно при депрессиях легкой и средней степени тяжести). Но они значительно лучше переносятся и вызывают меньше побочных эффектов.

Антидепрессанты новейшего поколения оказывают более избирательное действие на различные компоненты нейрохимических структур мозга. Оно соответствует современным представлениям о том, что главным образом один подтип серотонинергических рецепторов (5-НТ1)¹ и один подтип норадренергических рецепторов ( -2-адренорецепторы) участвуют в формировании терапевтического ответа. Так, антидепрессанты новейшего поколения избирательно воздействуют на 5-НТ1 и а-2-адренорецепторы.

Современные представления о клиническом влиянии препаратов на различные типы рецепторов представлены в табл. 5.

Из представленных в табл. 5 данных видно, что спектр клинического действия антидепрессантов включает в себя не только собственно антидепрессивный, но и противотревожный эффект. Кроме того, некоторые группы антидепрессантов эффективны при обсессивно-фобических расстройствах.

Таблица 5. Соотношение между характером действия антидепрессантов на рецепторы и клиническим эффектом

Рецепторы	Характер действия	Клинический эффект
М-холинорецепторы	Блокирование	Сухость слизистых оболочек, расстройства зрения, сознания, тахикардия, задержка мочевыделения, гипотония кишечника
— 1 -адренорецепторы	»	Постуральная гипотензия
Гистаминные Н1 -рецепторы	»	Седация
Серотониновые постсинаптические 5-НТ2-рецепторы	Стимуляция	Бессонница, тревога, ажитация, расстройство сексуальной функции
Серотониновые постсинаптические 5-НТЗ-рецепторы	»	Тошнота, рвота
Серотониновые постсинаптические 5-НТ1 -рецепторы	»	Антидепрессивное и противотревожное действие
Адренергические пресинаптические -2-рецепторы	Блокирование	То же

¹ Серотонин представляет собой 5-окситриптамин [5-hydroxytriptamine (5-HT).

В последнее время А.Б.Смулевичем (1997) было показано, что выбор антидепрессантов должен зависеть от соотношения двух сфер клинических проявлений депрессии — собственно гипотимии (позитивная аффективность: катестетический, голотимный, кататимный аффект) и отчуждения (негативная аффективность: алекситимия, апатия, ангедония). Выявляются три наиболее типичных варианта соотношения позитивной и негативной аффективности, значимые для прогноза терапевтического ответа на антидепрессанты с различными нейрохимическими механизмами действия. В случаях, когда феномены позитивной—негативной эффективности не взаимодействуют, а формируют изолированные стойкие психопатологические образования (тяжелые ажитированные депрессии, депрессии с тоской, идеями греховности, суицидальными тенденциями либо апатические депрессии с выраженной идеаторной и моторной заторможенностью), которые, как правило, оказываются резистентны к терапии, эффективны препараты с мощным нейрохимическим действием и широким охватом нейротрансмиттерных систем различных типов. Это неизбирательные ингибиторы обратного захвата нейромедиаторов (норадреналина и серотонина) — типичные ТЦА (амитриптилин, имипрамин, кломипрамин). При недостаточности эффекта оправдано проведение комбинированной терапии в виде сочетания ТЦА с небольшими дозами нейролептиков.

Если рассмотреть эту клиническую ситуацию с точки зрения современных представлений о нейрохимических основах биологического действия трициклических антидепрессантов и нейролептиков, можно предположить, что при депрессиях с изолированными явлениями позитивной или негативной аффективности наблюдается выраженный дисбаланс практически всех нейротрансмиттерных систем, участвующих в формировании аффективных нарушений. При сочетании антидепрессантов с нейролептиками предполагается дополнительное воздействие на дофаминергические структуры.

При «перекрывании» психопатологических рядов, образующих клиническое пространство депрессии, происходит формирование сложных аффективных синдромов. Манифестация таких полиморфных психопатологических расстройств (например, анестетической депрессии), предполагает, с одной стороны, значительно большую терапевтическую подвижность, а с другой — появление избирательной чувствительности к препаратам различной химической структуры и механизма действия. В этих случаях оправданно использование селективных антидепрессантов, выбор которых определяется соотношением позитивной и негативной аффективности в структуре депрессии. При преобладании явлений позитивной аффективности (тоска с чувством душевной боли, физикальная тоска с тревогой и соматизированными расстройствами, сниженная самооценка, идеи малоценности, вины) эффективны как антидепрессанты с равным норадренергическим и серотонинергическим действием (ТЦА, обратимые ингибиторы МАО-А, например моклобемид), так и препараты с акцентом нейрохимического действия на норадренергические структуры (миансерин, мапротилин). При доминировании в клинической картине негативной аффективности, выражающейся признаками девитализации аффекта (сознание утраты жизненного тонуса и спонтанной активности) и явлениями моральной анестезии (сознание падения психической активности, невозможности концентрации внимания, обедненности воображения), наиболее полный терапевтический эффект достигается при использовании препаратов серотонинергической группы (селективные ингибиторы обратного захвата серотонина, в частности флуоксетин).

При депрессиях, развивающихся на субсиндромальном уровне (стертые, ларвированные, маскированные), когда психопатологически проявления ограничены рамками гипотимии и не дифференцированы на позитивную и негативную эффективность, клиническое действие антидепрессантов реализуется по другим закономерностям. Приоритетными при выборе препарата становятся минимальная выраженность поведенческой токсичности и спектр побочных действий препарата. Особое значение в этом случае приобретают индивидуальная чувствительность и исходное отношение больного к антидепрессанту и психофармакотерапии в целом. В качестве препаратов выбора при субсиндромальных психопатологически недифференцированных депрессиях выступают антидепрессанты различной структуры, сочетающие мягкий тимолептический эффект с хорошей переносимостью (пиразидол и др.).

Транквилизаторы. По современным представлениям, транквилизирующий эффект обусловлен стимуляцией ГАМК-рецепторов, которая осуществляется через усиление выброса ГАМК. Бензодиазепины, транквилизаторы первого поколения, связываются с ГАМК-рецепторами. К некоторым участкам этих рецепторов их сродство оказывается особенно сильным — эти участки названы бензодиазепиновыми рецепторами. Воздействие бензодиазепинов на этот тип рецепторов клинически проявляется противотревожным, антистрессовым, антиагрессивным, гипнотическим, противосудорожным и миорелаксирующим действием.

В настоящее время предполагается, что существуют разные подтипы бензодиазепиновых рецепторов, которые ответственны за конкретные клинические компоненты действия транквилизаторов. Эти рецепторы обозначаются как BZ1 и BZ2 (от англ., «benzodiazepine»). Новое поколение транквилизаторов относится в основном к группе имидазопиридинов (небензодиазепинов). Тем не менее их действие направлено в основном на BZ1-рецепторы, что клинически проявляется в большей избирательности их клинического эффекта.

Спектр клинического влияния транквилизаторов определяется в основном их противотревожным, или анксиолитическим, действием. Однако в той или иной степени транквилизаторы обладают гипнотическими, миорелаксирующими, вегетобалансирующими, а некоторые из них и активирующими свойствами [Александровский Ю.А., 1973]. Они эффективны при астенических (неврастенических), соматоформных и ипохондрических, истероконверсионных, тревожно-фобических, обсессивно-компульсивных и агрипнических расстройствах, т.е. при пограничных состояниях с психопатологическими расстройствами неглубокого уровня и подвижной структуры.

Транквилизаторы показаны в тех случаях, когда клиническая картина определяется такими симптомами, как раздражительность, гиперестезия, эмоциональная и вегетативная лабильность, невротическая агрипния. Для купирования тревожно-фобических расстройств (панические атаки, агорафобия и др.) применяют транквилизаторы с максимальной выраженностью анксиолитической активности (алпразолам, лоразепам, феназепам и др.). При особенно острых состояниях эффективно парентеральное введение бензодиазепиновых производных (диазепам, хлордиазепоксид, транксен и др.).

Использование транквилизаторов при лечении обсессивно-компульсивных расстройств ограничено. Хороший эффект при этих состояниях достигается в тех случаях, когда в структуре синдрома отчетливо проявляются тревожный радикал и соматовегетативные нарушения [Смулевич А.Б. и др., 1994]. Если же ведущими в клинической картине являются идеаторные навязчивости, эффективность транквилизаторов невысокая. Наряду с лечением пограничных состояний транквилизаторы используются в комбинированной терапии депрессий, характеризующихся преобладанием позитивной аффективности (тревожная, невротическая, соматизированная депрессия), а также при психосоматических, малопрогредиентных эндогенных, органических и сосудистых заболеваниях. Вегетостабилизирующее свойство транквилизаторов рекомендуется использовать при нетяжелых нарушениях, возникающих как побочные явления при назначении психотропных средств других групп (нейролептики, антидепрессанты, стимуляторы). Миорелаксирующий эффект отчетливо выражен у таких транквилизаторов, как диазепам, клоназепам и хлордиазепоксид. Они показаны при судорожных и спастических состояниях, в частности развивающихся вследствие побочного действия нейролептиков. Для лечения агрипнических расстройств используют транквилизаторы с максимальной выраженностью гипнотического действия (нитразепам, триазолам, рогипнол). Особого внимания в этом Отношении заслуживают небензодиазепиновые транквилизаторы, выраженный гипнотический эффект которых не сопровождается миорелаксацией и противосудорожным действием (золпидем, зопиклон). В спектре действия некоторых транквилизаторов анксиолитический эффект сочетается с легким активирующим и антидепрессивным действием (лоразепам, алпразолам). Иногда применение транквилизаторов является вынужденной мерой, например в тех случаях, когда больной не переносит препаратов других психофармакологических групп.

Ноотропы. О действии ноотропов на нейрохимическом и физиологическом уровне известно мало. Это действие связывают в основном с их влиянием на ГАМКергическую систему. Они способны неспецифически активировать аденилатциклазу и другие ферменты, участвующие в обмене АТФ, повышать скорость синтеза РНК, ДНК и соответственно белков, повышать обмен нейротрансмиттеров, в частности дофамина, усиливать синтез холина, оказывая холиномиметическое действие. Ноотропы также имеют некоторое сродство к определенным подтипам глутаматных рецепторов и оказывают антигипоксическое действие, которое основано на их способности препятствовать накоплению лактата в нервных клетках. И тем не менее точный механизм их терапевтического эффекта до конца не известен.

Ноотропы активизируют когнитивные функции и повышают адаптацию к длительным физическим нагрузкам, а также к психическому стрессу. В связи с этим ноотропы широко используются при различных психических и неврологических заболеваниях. Они показаны при астенических состояниях различного генеза.

Психостимуляторы. Механизм действия психостимуляторов основан на их способности влиять на энергетический обмен. Они ингибируют фермент фосфодиэстеразу, что приводит к накоплению в нервных клетках цАМФ. Под влиянием цАМФ усиливаются процессы гликогенолиза и происходит активирование клеточного метаболизма. Психостимуляторы, кроме того, связывают аденозиновые рецепторы, естественным лигандом которых является аденозин. Некоторые из них повышают содержание катехоламинов в синаптической щели за счет усиления выброса медиаторов из пресинаптических окончаний, ингибирования их обратного захвата и МАО. Такие психостимуляторы, как фенамин, в большей степени активируют дофаминергическую передачу, а такие, как сиднокарб, — норадренергическую.

Психостимуляторы показаны при явлениях астении, адинамии или апатии, которые могут возникать при невротических реакциях, а также при психосоматических расстройствах, астенических состояниях после затяжных инфекционных, соматических заболеваний или заболеваниях, протекающих с выраженной интоксикацией, при черепно-мозговых травмах, состояниях декомпенсации при личностных расстройствах, явлениях юношеской астенической несостоятельности и явлениях астенического дефекта при ремиссиях у больных шизофренией. В качестве дополнительных средств психостимуляторы используются для коррекции некоторых побочных эффектов нейролептиков и усиления терапевтического эффекта антидепрессантов. В некоторых случаях психостимуляторы применяются у находящихся в экстремальных условиях здоровых лиц с целью повышения их возможностей переносить большие умственные и физические перегрузки.

Однако следует заметить, что в терапии психических нарушений психостимуляторы применяются не столь широко, как препараты других классов. Это связано с большой опасностью привыкания, возникновения зависимости, т.е. развития токсикомании. Кроме того, известно, что при их приеме могут развиться психомоторное возбуждение, бессонница, эйфория, а также вегетативные нарушения (тахикардия, подъемы АД и др.). При длительном использовании психостимуляторов возможно развитие симптомов истощения ЦНС. Иногда психостимуляторы могут вызывать парадоксальные реакции в виде повышенной сонливости и вялости.

Нормотимики. Как уже отмечалось, к классу нормотимиков относятся соли лития и некоторые противосудорожные средства — карбамазепин и соли вальпроевой кислоты (натрия вальпроат).

Соли лития. Механизм терапевтического действия ионов лития до настоящего времени остается неясным. Предполагается, что ионы лития в силу сходства с ионами натрия, калия, кальция и магния могут выполнять до некоторой степени их роль в функционировании нервной клетки. Тем самым ионы лития, вероятно, участвуют в изменении активности различных нейротрансмиттерных систем и структуры мембран. Высказывается предположение, что ионы лития блокируют инозитолфосфатазу в нейроне, снижая чувствительность мембран к нейромедиаторам через вторую мессенджерную систему.

В качестве лекарственного средства наиболее широко используют лития карбонат, лития сульфат (в основном в ретардированной форме), значительно реже — лития оксибутират (есть данные о его эффективности при шизоаффективных расстройствах). Менее известны такие соли лития, как аспартат, глюконат и цитрат. Последний в силу хорошей растворимости применяется в виде питьевого раствора. Были попытки использовать лития оротат.

Наиболее широкое распространение соли лития получили для профилактики приступов аффективных расстройств и для лечения маниакальных состояний [Vencovsky E., Vinaz О., 1980]. Как профилактическое средство соли лития дают лучший стабилизирующий эффект в случае биполярного течения аффективных психозов, особенно для профилактики маниакальных приступов. Назначение солей лития с профилактической целью оправдано уже после второй фазы аффективного психоза. В среднем такая профилактическая терапия снижает вероятность развития последующих фаз с 80 до 35 % [Vestergaard P., Schou М., 1988]. Эффективность профилактической терапии тем выше, чем проще структура аффективного синдрома и чем выраженнее в клинической картине проявления витальности аффекта. Целесообразность применения солей лития при депрессиях остается спорным вопросом. Считается, что эффективность литиевой терапии проявляется при лечении не столько депрессивного, сколько смешанного аффекта, т.е. в том случае, если в структуре депрессивного синдрома имеются вкрапления «маниакальных фаз» [Fieve R., 1975]. При монополярном аффективном психозе (монополярной депрессии) эффективность препаратов лития невысока. Соли лития не назначают при невротических и реактивных депрессиях. Эффективны препараты лития при лечении шизоаффективных психозов. В этих случаях результат терапии тем лучше, чем более выражены в картине психоза аффективные расстройства [Baastrup P., 1975[.

Положительные результаты терапии солями лития получены не только при аффективных и шизоаффективных психозах, но и при аффективных расстройствах в рамках бредовых состояний, в частности при хронических маниях с бредом [Pert M., 1993]. Иногда наблюдается хороший результат при назначении солей лития в сочетании с нейролептиками при шизофрении. Более того при непереносимости нейролептической терапии в последнем случае возможна монотерапия солями лития, которая позволяет снизить агрессивность больных и уменьшить выраженность психомоторного возбуждения. Соли лития используют и для усиления эффекта антидепрессантов; они применяются также при лечении личностных расстройств, нервной булимии и дипсомании.

Дозы солей лития подбираются индивидуально под контролем концентрации лития ъ плазме крови. Чаще всего необходимая концентрация лития в крови поддерживается при назначении дозы от 600 до 1200 мг. Терапевтическое окно для лития варьирует от 0,6 до 1,6 ммоль/л.

Антиконвульсанты. Предполагается, что в основе действия карбамазепина лежит его влияния на бензодиазепиновые рецепторы и кальциевые каналы, что обусловливает угнетение киндлинг-эффекта (эффекта «раскачки»), когда подпороговые сигналы могут приводить к развитию аффективной фазы. Терапевтический эффект солей вальпроевой кислоты обеспечивается в основном влиянием на ГАМКергическую нейротрансмиссию. По данным сравнительных исследований карбамазепин эффективнее лития при профилактике депрессивных фаз в случаях монополярного течения аффективных заболеваний, но как и литий, карбамазепин используется в качестве антиманиакального средства. Препарат назначают при недостаточной эффективности или непереносимости литиевой терапии. Использование карбамазепина предпочтительнее при преобладании в клинической картине дисфорических нарушений, а также при течении аффективного заболевания по типу быстрых циклов. Профилактический эффект обнаруживает и производное карбамазепина — оксикарбазепин [Мосолов С.Н. и др., 1997]. Спектр клинической активности вальпроата такой же, как у карбамазепина и по эффективности они равны.

Терапевтические дозы карбамазепина при проведении профилактической терапии варьируют от 300 до 900 мг в сутки в зависимости от индивидуальной чувствительности больного, причем начальная доза составляет приблизительно */4 терапевтической. Терапевтическая доза вальпроата колеблется от 1200 до 1500 мг в сутки при начальной дозе 250 мг. Для уменьшения вероятности развития побочных эффектов повышение доз карбамазепина и вальпроата осуществляется постепенно в течение 5—7 дней. Для профилактики приступов аффективных расстройств при недостаточной эффективности одного из нормотимиков применяют их комбинацию — лития и карбамазепина, лития и вальпроата, что иногда дает хороший эффект.

В последнее время появились также наблюдения об успешном использовании при биполярных аффективных расстройствах ламотриджина [McKee P.J., Brodie M.J., 1996; Duncon D. et al., 1998].

Невролог

Образование:

• В 2001г году закончила лечебно-профилактический факультет РостГМУ.
• В 2009 г защитила диссертацию на тему: «Пути оптимизации антигипертензивной терапии при осложненных формах артериальной гипертензии» с присвоением звания кандидата медицинских наук. По результатам диссертации опубликовано 16 научных работ в отечественной печати.

Научно-образовательная деятельность:

Является членом Российского общества неврологов и нейрохирургов и регулярно принимает участие в его заседаниях.
Постоянно повышает уровень своих знаний, изучая выходящие монографии и руководства по заболеваниям нервной системы. Следит за достижениями медицины, использует специализированные электронные ресурсы.
Использует в своей работе Международную классификацию головных и лицевых болей, диагностические критерии и принятые подходы к лечению, что позволяет во многих случаях сделать терапию головных болей курабельной.
Также активно использует принципы лечения больных с хроническим болевым синдромом различной локализации (боль в спине, суставах и т. д.). Эта категория больных относится к «трудным», длительно и с нестойким эффектом лечащаяся у многих специалистов. В основе страдания таких больных лежит «централизация» боли с вовлечением в патологический процесс неспецифических срединных мозговых структур. В результате боль принимает «надорганный» характер, плохо поддается купированию наркотическими и ненаркотическими анальгетиками, НПВС.

Психометрическое тестирование выявляет у таких больных признаки тревожно-фобических, депрессивных и ипохондрических синдромов. Мы используем в лечении такой категории больных патогенетически оправданные препараты (антидепрессанты: трициклические, ингибиторы МАО, СИОЗС, атипичные бензодиазепины, малые нейролептики, прегабалин). Такой подход позволяет добиваться существенного результата в регрессировании хронического болевого синдрома (подтвержденного объективным неврологическим осмотром, комплексным болевым опросником), снижением уровня эмоционально-аффективных нарушений, улучшением «качества жизни» труднокурабельных больных. Полученные теоретические и практические навыки стараюсь максимально использовать в своей врачебной деятельности.

Применение атипичных антипсихотиков при тревоге в клинике пограничной психиатрии | Чахава В.О., Лесс Ю.Э., Аведисова А.С.

Тревога, страх, беспокойство – едва ли не самые распространенные симптомы из круга так называемых пограничных психических расстройств (ППР), входя в структуру не только собственно тревожных, но и во многом дополняя картину депрессий и соматоформных расстройств. Несмотря на относительно неглубокий уровень поражения психики эти расстройства зачастую оказываются склонными к длительному течению. Так, по данным некоторых авторов [10], на протяжении 12–летнего срока наблюдения выздоровело 50% больных паническим расстройством (ПР), 60% – с генерализованным тревожным расстройством (ГТР), 72% – с большим депрессивным расстройством (БДР) и лишь 40% с социальной фобией (СФ). Отмечается также высокая склонность этих расстройств к рецидивированию: за тот же период у 75% больных с БДР, 60% больных с АФ, 55% – с ПР, 45% с ГТР регистрировались рецидивы.

Недостаточная изученность механизмов тревожно–фобических расстройств (ТФР) предопределяет в основном эмпирический подход к выбору того или иного препарата для лечения этих состояний. Неудивительно, что используются лекарственные средства с совершенно различными механизмами действия: чаще всего транквилизаторы и антидепрессанты.
Традиционно чаще всего применяются транквилизаторы, в первую очередь производные бензодиазепина (БДЗ). Достаточно высокая эффективность, обычно хорошая переносимость, простота в применении хорошо известны клиницистам. Препараты бензодиазепинового ряда эффективны как в отношении идеаторного компонента тревоги, так и в случае преобладания соматических проявлений [18]. Многие исследователи считают БДЗ наиболее эффективными медикаментами при генерализованной тревоге [2,4,18]. Nutt D. [19] даже говорит о БДЗ как о «золотом стандарте» при лечении ГТР. В то же время при ПР доказанно эффективны лишь альпрозолам и клоназепам, а при ОКР препараты этой группы неэффективны.
Вместе с тем применение БДЗ сопряжено с явлениями так называемой поведенческой токсичности, связанной прежде всего с мнестико–седативными нежелательными явлениями. Ухудшение психофизиологических показателей, часто не отмечаемое субъективно, повышает риск ДТП, производственных и бытовых травм. Наряду с этими типичными для приема БДЗ нежелательными явлениями у некоторых больных наблюдаются и парадоксальные эффекты: психомоторное возбуждение, гневливый аффект, агрессивность, поведенческое дезингибирование.
Наиболее значимым фактором, ограничивающем возможности применения БДЗ в клинической практике, является их аддиктивный потенциал [20]. В связи с опасностью формирования лекарственной зависимости транквилизаторы, как правило, рекомендуют применять короткими курсами. Однако такая точка зрения не разделяется некоторыми авторитетными исследователями, которые считают долгосрочную терапию БДЗ приемлемой, а риск возникновения лекарственной зависимости относительно невысоким [1,2,4,5,7,18].
Все же в большинстве современных руководств по психиатрии рекомендуется назначать БДЗ в основном при острых стрессовых реакциях, нарушениях сна психогенной природы. Хотя показаниями к назначению являются также ГТР, СФ, на практике возникает противоречие между необходимостью в длительной терапии и ограничениями по срокам приема БДЗ.
Недостатки БДЗ обусловили поиск альтернативных транквилизирующих средств, а создание новых препаратов этой группы практически прекратилось (за 20 лет в нашей стране не было зарегистрировано ни одного нового представителя этой группы лекарственных средств). Исследования Eison (1989) [13], Feighner и соавт. (1989) [15] показали, что так называемые селективные серотониновые анксиолитики (избирательные агонисты 5–НТ1А–рецепторов – буспирон, гепирон и ипсапирон) также могут вызывать положительный эффект при лечении тревожных состояний. С этой целью наиболее подробно изучен препарат буспирон. Хотя в контролируемых исследованиях установлена примерно равная эффективность буспирона и БДЗ при ГТР, опыт клинического применения буспирона не вполне оправдал возлагавшиеся на этот препарат надежды в связи с неэффективностью у значительной части больных [11,12]. Кроме того, по сравнению с БДЗ эффект у буспирона оказался чрезмерно отсроченным, развиваясь лишь спустя месяц терапии и дольше. В то же время установлено, что по сравнению с БДЗ побочные эффекты при терапии буспироном выражены значительно меньше.
Из транквилизаторов другой химической структуры в специальной литературе обсуждаются также антигистаминные препараты с анксиолитическим действием (Н1–блокаторы). Так, при лечении гидроксизином терапевтический эффект наблюдается у 60–85% больных ГТР [9]. К особенностям гидроксизина относят быстрое начало действия, сопоставимое с таковым у бензодиазепинов, увеличение длительности сна и REM–фазы, уменьшение уровня стресса и связанной с ним тревоги [19]. Ограничения применения гидроксизина связаны главным образом с его относительно невысоким анксиолитическим потенциалом.
В последнее время все большее распространение получают антидепрессанты (АД). Многообразие их клинических эффектов, включающих тимоаналептическое, анксиолитическое, антифобическое, седативное, психостимулирующее, вегетостабилизирующее и холинолитическое действие [3] определяют широкий спектр применения этих средств при психических расстройствах. Доказано, что новые препараты из групп СИОЗС, СИОЗН, СИОЗСН* оказываются высокоэффективными не только при различных депрессиях, но и при ПР, агорафобии (АФ), ГТР, СФ, обсессивно–компульсивном расстройстве (ОКР). В отличие от БДЗ у специалистов не вызывает сомнения, что АД (особенно серотонинергические) в случае их эффективности можно использовать для проведения длительной поддерживающей терапии [Gorham J.M., 1987].
Большинство исследователей сходятся во мнении, что при тревоге АД оказывают влияние преимущественно на идеаторные проявления, тогда как БДЗ своим действием охватывают как идеаторную, так и соматическую тревогу. Одним из существенных недостатков терапии АД является отсроченность эффекта, в результате чего начала терапевтического действия приходится ждать 2–3 недели.
Хотя показания к назначению АД включают широкий круг непсихотических расстройств, их эффективность при различных состояниях может варьировать. Так, по мнению некоторых исследователей [4], при типичном ГТР применение АД не может играть ведущей роли и возможности их применения ограничены. Напротив, при смешанных тревожно–депрессивных состояниях, для которых в МКБ–10 отведена специальная рубрика, их терапевтическое значение существенно возрастает. По мнению автора, чем теснее спаяны тревожный и меланхолический аффекты, чем больше удельный вес циркадно–витального радикала, тем лучшего эффекта можно ожидать от применения имипрамина и других трициклических АД [4].
Возможность применения нейролептиков (антипсихотиков) при ППР дискутируется в специальной литературе. С одной стороны, можно констатировать, что на практике нейролептики достаточно часто назначаются при расстройствах невротического уровня, например, при ТФР. Об этом свидетельствуют данные фармакоэкономического исследования, проведенного Bandelow B. et al. (1995) [8], которое показало, что больным ПР и агорафобией нейролептики назначаются в 23% случаев. В качестве примера можно отметить, что в Великобритании для лечения ГТР используется флупентиксол, а в большинстве европейских стран широко применяется сульпирид. С другой стороны, получило распространение мнение о нецелесообразности применения нейролептиков при ТФР в связи с их высокой поведенческой токсичностью [22]. В ряде современных руководств препараты этой группы не упоминаются среди средств лечения ППР.
Исследования по использованию нейролептиков (флюпентиксол, хлорпротиксен, сульпирид, левомепромазин, трифлуоперазин) при ППР малочисленны. Есть отдельные данные по применению малых доз препаратов этой группы при резистентном к другим препаратам ГТР; при этом подчеркивается риск развития экстрапирамидных и эндокринных расстройств, сопутствующий их длительному применению [14,23].
Некоторые авторы считают целесообразным применение высокопотенциальных дофаминоблокаторов: галоперидола, рисперидона при ОКР, устойчивом к терапии СИОЗС [16,21]. В то же время отдельные авторы говорят о том, что такие антипсихотики, как клозапин и оланзапин ухудшают течение ОКР [17]. Однако Weiss et al. (1999) [23] в открытом исследовании установили, что оланзапин эффективен при ОКР, устойчивом к терапии СИОЗС, в качестве адьюнктивной терапии.
Кветиапин занимает особое место в ряду антипсихотиков 2–го поколения благодаря своеобразному механизму рецепторного взаимодействия: высокому сродству с h2 и с 5–HT2–рецепторами и умеренному с D2–рецепторами. В литературе обсуждается определенное сходство кветиапина с АД – ингибиторами обратного захвата серотонина, что уже нашло свое применение при лечении тревоги и депрессии в рамках биполярного расстройства. Есть основания предполагать, что кветиапин может быть перспективным препаратом для лечения состояний круга «малой» психиатрии, охватывающей неглубокие аффективные, тревожно–фобические и соматизированные расстройства. Этому благоприятствуют, с одной стороны, имеющиеся в спектре терапевтической активности кветиапина транквилизирующие свойства, а с другой – благоприятный профиль побочных явлений с минимальным нежелательным соматотропным действием. Последнее обстоятельство представляется не менее важным, т.к. больные с непсихотическими расстройствами в большинстве случаев гиперчувствительны к нежелательным явлениям психотропных средств.
Вид исследования: открытое натуралистическое.
Цель исследования: оптимизация терапии непсихотических расстройств с помощью препарата кветиапин.
Работа проводилась в Отделе пограничной психиатрии ГНЦ социальной и судебной психиатрии им. Сербского на базе клинического отделения ПКБ–12 г. Москвы.
Критерии включения:
1. Диагноз из рубрики «невротические расстройства» или «аффективные расстройства» МКБ–10.
2. Включались больные, прошедшие, как минимум, 1 курс адекватной фармакотерапии и являющиеся нонреспондерами в отношении данной терапии.
3. Рейтинг баллов по шкале тревоги Гамильтона – не менее 20 на момент включения в исследование.
4. Мужчины и женщины в возрасте 18–60 лет.
5. Информированное согласие на участие в исследовании.
Критерии исключения:
1. Шизофрения, органическое заболевание ЦНС, наркомания, алкоголизм.
2. Беременность или лактация.
3. Клинически выраженные соматические заболевания или отклонения лабораторных показателей.
Состояние больных оценивалось еженедельно по шкале общего клинического впечатления (ШОКВ), включающей 2 подшкалы (тяжесть состояния и общее улучшение).
В изученной выборке в целом несколько преобладали женщины, средний возраст больных на момент исследования составил 37,6 лет. Выборку составили госпитализированные и амбулаторные больные, состояние которые на момент включения в исследование соответствовало следующим диагнозам (по МКБ–10): АФ (9 набл.), ГТР (15 набл.), Депр. (9 набл.), СР (11 набл.), ОКР (11 набл.). Распределение больных в соответствии с полом и возрастом представлено в таблице 1.
Необходимо отметить, что состояние больных не исчерпывалось характеристиками одного расстройства, диагноз, по сути дела, отражал лишь ведущий симптотмокомплекс. Наряду с последним выявлялась коморбидная психопатологическая симптоматика. Выраженность коморбидных нарушений не позволяла рассматривать их в качестве завершенных психопатологических образований (синдромов), однако в известной степени усложняло клиническую картину, что давало основания учитывать их при характеристике материала. Распределение больных в соответствии с коморбидными нарушениями показано в таблице 2.
Как видно из таблицы 2, наиболее часто в качестве коморбидной симптоматики выступала тревога, наблюдавшаяся при АФ и СР у 100%, при депрессии – у 77,8%, при ОКР – у 81,8% больных. При этом речь идет не о тревоге ожидания, связанной с избеганием фобической ситуации, например, при АФ, которая является неотъемлемой составляющей этого расстройства. В качестве коморбидной рассматривались такие проявления тревоги, как неопределенное беспокойство, невозможность расслабиться, ощущение постоянного напряжения – феноменологически сходные с генерализованной тревогой. Соматизированные коморбидные симптомы включали нестойкие сенесталгии, конверсионные симптомы, вегетативную дисфункцию. Депрессивные симптомы регистрировались при наличии, наряду со снижением настроения и побуждений, эпизодически проявлявшейся ангедонии. Коморбидная обсессивная симптоматика проявлялась отдельными нестойкими контрастными фобиями, навязчивыми воспоминаниями и сомнениями.
Распределение вариантов предшествующей терапии показано в таблице 3. Из транквилизаторов применялись альпрозолам (0,75–3 мг) – 4 набл., диазепам (10–20 мг) – 5 набл., клоназепам (1–3 мг) – 3 набл., феназепам (1–3 мг) – 10 набл. Из АД использовались венлафаксин (75–225 мг) – 7 набл., дулоксетин (60 мг) – 3 набл., миртазапин (30 мг) – 8 набл., пароксетин (20–60 мг) – 8 набл., циталопрам (10–20 мг) – 11 набл., эсциталопрам (10–20 мг) – 12 набл. Типичные нейролептики были представлены следующими препаратами: галоперидол (1–10 мг) – 3 набл., тиоридазин (20–40 мг) – 2 набл., трифлуоперазин (5–10 мг) – 2 набл., сульпирид (100–400 мг) – 4 набл. Из атипичных нейролептиков применялись амисульприд (50–300 мг) – 2 набл., клозапин (25–100 мг) – 3 набл., оланзапин (5–10 мг) – 2 набл., рисперидон (1 мг) – 1 набл.
После отбора больных и включения их в исследование к текущей фармакотерапии добавляли кветиапин в дозе: 25–300 мг в течение 1,5 месяцев. В случаях, когда в предшествующей схеме лечения использовался нейролептик, его заменяли на кветиапин. Доза устанавливалась индивидуально в зависимости от состояния больного и с учетом переносимости препарата.
Первоначально было включено 55 больных. В ходе исследования 2 пациента (с АФ и ОКР) отказались от дальнейшего приема препарата без объяснения причин, 3 пациента (2 с СР, 1– с ДР) были исключены в связи с допущенной ими эскалацией доз бензодиазепиновых транквилизаторов. Полный курс терапии прошли 50 больных, которые и были включены в анализ полученных результатов.
Результаты
После присоединения кветиапина в большинстве случаев состояние больных постепенно улучшалось. Если на момент назначения кветиапина состояние 11 больных (22%) оценивалось по степени тяжести согласно ШОКВ (табл. 4) как среднее, 39 больных (78%) – как тяжелое, то к моменту окончания терапии тяжелое состояние регистрировалось лишь у 3 (6%), а средней тяжести – у 18 больных (36%) всей группы. У большинства же – 31 пациент (62%) – состояние было оценено в диапазоне от легкого до нормы.
По мере наращивания дозы препарата в зависимости от тяжести состояния, но с учетом индивидуальной переносимости уже через неделю у большинства будущих респондеров отмечалось уменьшение эмоциональной напряженности, интенсивности тревоги, страха, выраженности патологических телесных ощущений. Особенно заметные позитивные изменения в состоянии больных чаще наступали после 3–й недели терапии кветиапином. Средняя доза кветиапина к моменту окончания терапии составляла 136,1 мг/сут. (табл. 5). При этом оказалось, что дозы достаточно существенно различались у больных с различными расстройствами. Наибольшие дозы принимали больные с ОКР (286,4 мг/сут.), наименьшие – больные соматизированным расстройством (38,9 мг/сут.) и ГТР (64,3 мг/сут.). Больные с агорафобией и депрессией занимали в этом отношении промежуточное положение.
Из таблицы 6 видно, что более чем у половины (29 больных – 58%) терапия с добавлением кветиапина привела к положительным результатам (очень большое улучшение, или ремиссия, и выраженное улучшение), и лишь у 11 больных (22%) позитивные изменения не регистрировались, а у 10 (20%) они были клинически незначительны. С учетом устойчивости к предшествующей терапии значительным представляется факт достижения ремиссии у 9 (18%) больных. При сравнении результатов по группам оказалось, что терапевтический ответ распределялся неравномерно. В целом наилучшие результаты были получены у больных с ГТР (80% респондеров), тогда как наиболее устойчивыми к терапии оказались больные ОКР (36,6% респондеров). В оставшихся группах результаты были примерно одинаковыми (55,5% респондеров).
Задавая вопрос о причинах успеха комбинированной терапии с добавлением кветиапина при, казалось бы, столь разнородных психопатологических образованиях, хотелось бы отметить следующее. Изученные случаи характеризовались высокой «перекрестной» коморбидностью, когда то или иное состояние включало в себя отдельные признаки и других расстройств, представленного в данной выборке спектра. Тем самым наличие коморбидности в известном смысле сближало клиническую картину у больных изученной выборки. Если же перейти от формально–статистической оценки, которую представляет собой диагностика по МКБ–10, к сущностно–психопатологической, то закономерно предположение о наличии в состоянии больных признаков, которые были бы общими для всех изученных случаев и которые предположительно могли явиться мишенью для терапии кветиапином. Анализ клинического материала позволил установить, что таким общим признаком являлась патологическая тревога, беспокойство, наблюдавшиеся у всех изученных больных. Варьируя от преимущественно идеаторной при ОКР до сомато–вегетативной при СР, тревога оказалась наиболее чувствительной к терапии с помощью кветиапина. В случаях, где добавление кветиапина приводило к формированию ремиссии, успех достигался именно благодаря противотревожному действию препарата. Для самоотчетов больных также был характерен акцент на успокоении, уменьшении беспричинного беспокойства, охваченности тягостными предчувствиями.
Таким образом, кветиапин позволяет оптимизировать терапию устойчивых к традиционному лечению психопатологических симптомокомплексов из круга непсихотических расстройств, включающих выраженную тревогу, и может быть использован в комбинированной фармакотерапии.

Литература
1. Аведисова А. С. К вопросу о зависимости к бензодиазепинам.
Психиатрия и психофармакотер. 1999; 1
2. Краснов В.Н., Гурович И.Я. и др. Клиническое руководство: модели диагностики и лечения психических и поведенческих расстройств. M., 2000; 104–5.
3. Мосолов С.Н. Основы психофармакотерапии. М., 1996.
4. Мосолов С.Н. Клиническое применение современных антидепрессантов. СПб., 1995; 565 с.
5. Смулевич А.Б., Дробижев М.Ю., Иванов С.В. Клинические эффекты бензодиазепиновых транквилизаторов в психиатрии и общей медицине. М.: Медиа Сфера, 2005.
6. D. S. Baldwin, I. M. Anderson, D. J. Nutt, B. Bandelow, A. Bond, J. R. T. Davidson, J. A. den Boer, N. A. Fineberg, M. Knapp, J. Scott, and H. –U. Wittchen Evidence–based guidelines for the pharmacological treatment of anxiety disorders: recommendations from the British Association for Psychopharmacology J Psychopharmacol, November 1, 2005; 19(6): 567 – 596.
7. Ballenger JC (2001), Overview of different pharmacotherapies for attaining remission in generalized anxiety disorder. J Clin Psychiatry 62(suppl 19):11–19.
8. Bandelow B, Hajak G, Holzrichter S, Kunert HJ, Ruther E.Assessing the efficacy of treatments for panic disorder and agoraphobia. I. Methodological problems. Int Clin Psychopharmacol. 1995 Jun;10(2):83–93
9. Barranco SF, Thrash ML, Hackett E, Frey J, Ward J, Norris E. Early onset of response to doxepin treatment. J Clin Psychiatry. 1979 Jun;40(6):265–9.
10. Bruce S.E.,Ruce, Yonkers, Otto,et. al. Influence of Psychiatric Comorbidity on Recovery and Recurrence in Generalized Anxiety Disorder,Social Phobia, and Panic Disorder: A 12–Year Prospective Study J Psychiatry 162:6, June 2005. 1181
11. Deakin JFW. The Role of Serotonin in Depression and Anxiety. Eur Psychiat 1998; 13.
12. DeMartinis NA, Rynn M, Rickels KR, Mandos LR. Prior Benzodiazepine Use and Buspirone Response in the Triatment of Generalized Anxiety Disorder. J Clin Psychiatry 2000; 61: 91–4.
13. Eison (1989), The new generation of serotonergic anxiolytics: possible clinical roles.
Psychopathology. 1989;22 Suppl 1:13–20. Review.
14. El–Khayat R., Baldwin D., 1998, Antipsychotic drugs for non–psychotic patients: assessment of the benefit/risk ratio in generalized anxiety disorder Journal of Psychopharmacology, Vol. 12, No. 4, 323–329 (1998)
15. Feighner JP, Cohn JB. Analysis of individual symptoms in generalized anxiety––a pooled, multistudy, double–blind evaluation of buspirone. Neuropsychobiology. 1989;21(3):124–30
16. McDougle CJ, Goodman WK, Leckman JF et al. (1994), Haloperidol addition in fluvoxamine–refractory obsessive–compulsive disorder. A double–blind, placebo–controlled study in patients with and without tics. Arch. Gen. Psychiatry 51(4):302–308.
17. Mottard JP, de la Sablonniere JF (1999), Olanzapine–induced obsessive–compulsive disorder. Am. J Psychiatry 156(5):799–800 [letter].
18. Nagy A: Long–term treatment with benzodiazepines: theoretical, ideological, and practical aspects. Acta Psychiatr Scand Suppl 1987; 335:47–5
19. Nutt D., Argyropoulos S., Forshall S. Generalized Anxiety Disorder: Diagnosis, Treatment and Relationship to Other Anxiety Disorders. – Martin Dunitz, London, 1998, 97 p.
20. Nutt D, Rickels K, Stein D. Generalized Anxiety Disorder. Martin Dunitz Ltd., 2002.
21. Stein DJ, Bouwer C, Hawkridge S, Emsley RA (1997), Risperidone augmentation of
serotonin reuptake inhibitors in obsessive–compulsive and related disorders. J Clin Psychiatry 58(3):119–122 [see comment p134].
22. Tiller JW. The new and newer antianxiety agents. Med J Aust. 1989 Dec 4–18;151(11–12):697–701.
23. Weiss EL, Potenza MN, McDougle CJ, et al. Olanzapine addition in obsessive–compulsive disorder refractory to selective serotonin reuptake inhibitors: an open–label case series. J Clin Psychiatry. 1999; 60: 524–527.
24. Wurthmann, C., Klieser, E. a Lehman, E.: Side effects of low dose neuroleptics and their impact on clinical in generalized anxiety disorder. Prog. Neuropsychpharm. Biol. Psychiatry 1997: 21: 601 – 609.

.

Лечение тревожного состояния в общей медицинской практике

Статья № 64. Тревожные расстройства часто встречаются в общемедицинской практике у больных с соматическими заболеваниями: более чем у 20% пациентов, приходящих на врачебные консультации, наблюдаются клинически значимые симптомы тревоги. Однако в предъявляемых жалобах редко встречается само слово «тревога». Чаще можно услышать жалобы на беспокойство по мелочам, неуверенность, постоянную озабоченность своим будущим, чрезмерные опасения, ощущение постоянного ожидания, легко возникающее волнение, затруднения при засыпании или прерывистый сон, неприятные сновидения, раздражительность, невозможность концентрации внимания. Данные жалобы носят характер психических и напрямую указывают на наличие тревоги. Более сложными в дифференциальной диагностике являются жалобы соматического характера, такие как суетливость, головные боли напряжения, тремор, неспособность расслабиться, тахикардия, потливость, сухость слизистых оболочек, затруднения дыхания, тошнота, диспепсия, диарея, ознобы, стойкая слабость, перебои в сердце, чувство сдавления или сжатия в груди, повышение артериального давления (АД), спастические боли в животе, боли в спине и пояснице, миалгии, бледность или покраснение, «гусиная» кожа, зуд, крапивница, нарушение половых функций и др. [1]. Большая часть жалоб соматического характера обусловлена мышечным напряжением и вегетативной дисфункцией, что характерно для состояния тревоги.

Умение распознавать возможные соматические симптомы тревоги важно для врачей соматических специальностей, чтобы дифференцировать тревожные расстройства и соматические заболевания с учетом их частого сочетания друг с другом.

Диагностическими критериями генерализованного тревожного расстройства (F41.1) по МКБ-10 являются следующие.

1. Генерализованная стойкая тревога, не ограниченная какими-либо определенными обстоятельствами (или возникающая преимущественно при этих обстоятельствах).

2. Сопутствующие:

— опасения (страхи) за здоровье и свою жизнь, жизнь и здоровье близких, другие дурные предчувствия;

— моторное (мышечное) напряжение – суетливость, тремор, невозможность расслабиться;

— вегетативные и вегетативно-болевые симптомы.

3. Наличие симптомов большую часть дней в неделю в течение нескольких недель или месяцев [2].

В клинической практике нередко бывает, что при наличии психологических и соматических симптомов повышенной тревожности их число или длительность недостаточны для постановки определенного диагноза; тогда говорят о субсиндромальной тревоге. Часто она обусловлена высоким уровнем личностной тревоги. По нейрофизиологическим исследованиям у таких лиц отмечается тенденция к фоновому увеличению частоты пульса, АД, нарушениям работы сердца, а также большие сдвиги названных показателей при умственной деятельности и стрессе [3]. Вопрос о необходимости назначения фармакотерапии при субсиндромальной тревоге решается индивидуально, в отличие от клинически выраженных тревожных расстройств. Многочисленные исследования показали, что тревожные расстройства имеют многолетнее волнообразное течение, обостряясь после стресса. Через 5 лет спонтанная полная ремиссия отмечается лишь у 1/3 пациентов. В связи с этим становится понятным обязательное назначение противотревожной фармакотерапии.

Постоянно ведутся поиски наиболее эффективных препаратов для лечения тревожных расстройств. Известно, что в развитии тревоги участвуют нейрохимический и нейроэндокринный уровни: ГАМК-ергические, норадренергические, серотонинергические, гистаминергические системы, а также гормоны или пептиды наподобие кортикотропного рилизинг-гормона, связанные с кортикостероидными, нейростероидными гормонами, осью гипоталамус—гипофиз и холецистокинином. Этим объясняется столь широкий спектр фармакологических препаратов, применяющихся для купирования тревожных расстройств.

В начале XX в. для лечения тревоги и бессонницы использовали бромиды; в 40-е годы — этиловый спирт и его структурные аналоги, например Паральдегид и Хлоралгидрат; в 50-е гг. – барбитураты и производные пропандиола, включая Мепробамат. В 1960-е гг. появились бензодиазепины, которые до сих пор остаются наиболее часто назначаемыми препаратами [4]. В современной медицине, помимо последних, применяют также «малые» нейролептики, антидепрессанты и небензодиазепиновые анксиолитики. Остановимся на каждой из этих групп поподробнее.

Эффект от приема средств бензодиазепинового ряда при тревоге обусловлен торможением ЦНС через ГАМК-рецепторы. В относительно низких дозах они проявляют анксиолитические свойства, а в более высоких дозах — седативно-снотворные. Основываясь на разной степени доказательности проведенных исследований, а также на их фармакокинетических свойствах для каждого из препаратов, было выведено преимущественное показание. Так, например, Феназепам, Флуразепам, Темазепам и Триазолам используют чаще для лечения бессонницы в связи с выраженным гипнотическим эффектом.

Диазепам (Сибазон, Реланиум, Седуксен) эффективен при медикаментозном лечении ситуативной тревоги в дозировке по 5 мг 3 раза в сутки. При необходимости дозу можно увеличивать до 30 мг/сут. В случае генерализованного тревожного расстройства суточная доза может быть повышена с 15–30 мг до 40–50 мг. У некоторых больных стабильное улучшение наступает после 2–6 нед терапии, однако в большинстве случаев прекращение терапии приводит к рецидиву тревоги. В связи с этим рекомендуется сочетать психофармакотерапию с когнитивно-поведенческой психотерапией [4].

Очевидное преимущество эффективности и фармакокинетических параметров при лечении панических атак имеют Алпразолам и Клоназепам. Алпразолам назначают обычно по 2–6 мг/сут, разделяя на 3–4 приема. Рассмотрим основные проблемы, связанные с приемом Алпразолама. Он обладает более высоким риском развития зависимости, что приводит к более тяжелым рецидивам и выраженным симптомам отмены. Вследствие короткого периода полувыведения у некоторых больных в промежутках между приемами развиваются рецидивы тревоги. Несмотря на частый прием Алпразолама, больные могут испытывать значительный дискомфорт, когда эффект последней дозы проходит. Они постоянно следят за временем приема препарата и нередко самостоятельно увеличивают дозировку.

При использовании Клоназепама, благодаря более длительному периоду полувыведения, удается избежать вышеописанных проблем. Его суточная доза составляет 1–4 мг и делится на 2 приема, хотя терапевтический диапазон варьирует от 0,5 до 6,0 мг/сут. Недостатком терапии Клоназепамом по сравнению с Алпразоламом является более высокий риск развития депрессии [4].

Широкое применение бензодиазепинов в общемедицинской практике у больных с жалобами на тревогу и бессонницу обусловлено сочетанием эффективности и относительной безопасности. Однако в течение последних 20 лет участились случаи привыкания и злоупотребления. Действительно, при длительном применении даже терапевтических доз бензодиазепинов (6 мес и более) высок риск развития зависимости или синдрома отмены. Чаще всего зависимость вызывают препараты ярко выраженного, но кратковременного действия, такие как Алпразолам и Лоразепам. Ограничивают употребление бензодиазепинов также их многообразные побочные действия, такие как миорелаксация, дневная сонливость, атаксия, ухудшение памяти, снижение концентрации внимания, синдром отдачи и уже упомянутые выше привыкание, лекарственная зависимость и синдром отмены [4].

До настоящего времени отсутствуют детально разработанные общепринятые рекомендации по тактике отмены длительно принимаемых бензодиазепинов амбулаторными пациентами. Для этих целей наиболее часто используется СИОЗС (триттико) [5]. В ГНЦС и СП им. В.П. Сербского было проведено исследование с применением атипичного нейролептика Эглека (Сульпирида) в качестве «терапии прикрытия» на период отмены и в последующем — заместительной терапии. Оказывая выраженное противотревожное действие уже в дозе 200 мг/сут, Эглек эффективно воздействовал на преобладающие тревожные нарушения как пароксизмального, так и генерализованного характера. Не менее важным представляется соматотропный и вегетостабилизирующий эффекты Эглека[6].

За счет своего выраженного анксиолитического и седативного эффекта в общемедицинской практике часто назначается еще один «малый» нейролептик – Тиоридазин (Сонапакс). Опыт применения в клинической практике, особенно амбулаторной, утвердил его прочное положение как средства, необходимого в лечении широкого круга тревожно-невротических расстройств. Несомненными показаниями к назначению Тиоридазина являются собственно тревожные расстройства, тревожно-фобические нарушения с различным содержанием фобий, соматоформные невротические расстройства, так называемые скрытые депрессии с сенесто-ипохондрическими и вегетативно-сосудистыми проявлениями, выступающие под маской вегето-сосудистой дистонии или разнообразных алгических синдромов. Суточная доза препарата может варьировать от 10 до 300 мг. В целом Тиоридазин хорошо переносится, однако при назначении высоких доз и длительном приеме возможны, хотя и крайне редко, проявления артериальной гипотензии, особенно ортостатической, которые имеют функциональный и обратимый характер [7]. Нейроэндокринные нарушения могут проявляться в виде прибавки в весе.

С середины XX в. в лечении тревожных расстройств все чаще используют антидепрессанты. Как показали многочисленные исследования, применение классических (трициклических) антидепрессантов (Амитриптилина, Имипрамина, Кломипрамина) дает более выраженный и стойкий клинический эффект. Более того, терапия антидепрессантами исключает возможность развития частых осложнений, возникающих при использовании анксиолитиков, — изменения толерантности, формирования лекарственной зависимости и синдрома отмены. Однако и в ней есть много сложностей — побочные эффекты. При необходимости использовать высокие дозы трициклических антидепрессантов длительными курсами (от полугода и выше) такие нежелательные явления, как чрезмерное успокаивающее действие, ослабление концентрации внимания, снижение скорости реакции затрудняют социальную и профессиональную, особенно интеллектуальную деятельность, учебу, создают ограничения в работе, требующей быстроты и точности действий (в том числе и управление автомобилем). Следует также отметить и то, что использование трициклических антидепрессантов невозможно при некоторых сопутствующих соматических заболеваниях (выраженная сердечно-сосудистая патология, заболевания предстательной железы, открытоугольная глаукома) [8, 9].

Антидепрессанты следующих поколений, в силу своего селективного воздействия, более безопасны при назначении больным с сопутствующими соматическими заболеваниями. В настоящее время наиболее часто применяют селективные ингибиторы обратного захвата серотонина: Флувоксамин, Флуоксетин, Тразодон, Циталопрам, Эсциталопрам, Пароксетин, Сертралин и др. В связи с тем, что терапевтический эффект антидепрессантов развивается лишь на 2–4-й неделе их применения, на практике при наличии у соматического пациента депрессивного расстройства и выраженной тревожной симптоматики примерно в 80% случаев врачи назначают одновременно и антидепрессант, и анксиолитик. Примерно в 75% случаев им является Бензодиазепин, что вызывает проблемы, связанные с его побочными действиями и фармакокинетического взаимодействия их друг с другом. Результатом проведенного во Франции исследования явился вывод о том, что совместное назначение СИОЗС и бензодиазепинов нецелесообразно, в связи с тем, что последние снижают антидепрессивный эффект. Исследователи предлагают в случае необходимости одновременного назначения СИОЗС и противотревожного препарата назначать небензодиазепиновый анксиолитик. Представителями данной группы являются Атаракс, Буспирон и Азофен.

Атаракс (Гидроксизин) является антагонистом гистаминовых рецепторов Н1. Применяется в дозе 25–100 мг/сут, разделенной на 3 приема. Преимуществами Атаракса является отсутствие зависимости и синдрома отмены. В связи с выраженным М-холиноблокирующим действием рекомендуется не назначать или с осторожностью назначать Атаракс больным с глаукомой, гипертрофией простаты, затруднением мочеиспускания, запором. Также препарат в течение 1-й недели понижает внимание и способность реагировать, что ограничивает его применение в амбулаторной практике.

Буспирон – частичный агонист 5-НТ1А-рецепторов, посредством чего он снижает круговорот серотонина. По степени эффективности монотерапии генерализованных тревожных расстройств он сравним с бензодиазепинами, но только при регулярном употреблении. Значительными преимуществами Буспирона являются отсутствие седативного действия, зависимости и симптомов отмены, а также наличие антидепрессивного эффекта, проявляющегося при приеме больших доз препарата. Препятствием к использованию является отсутствие регистрации препарата в России [4].

В результате длительных поисков наиболее оптимального препарата в Научно-исследовательском институте фармакологии РАМН создан новый селективный анксиолитик — Афобазол. Он препятствует развитию мембранозависимых изменений в ГАМК-рецепторе. Афобазол оказывает как анксиолитическое, так и легкое стимулирующее (активирующее) действие, чем выгодно отличается от своих предшественников. Уменьшение или устранение тревоги (озабоченности, плохих предчувствий, опасений, раздражительности), напряженности (пугливости, плаксивости, чувства беспокойства, неспособности расслабиться, бессонницы, страха), а следовательно, и соматических (мышечных, сенсорных, сердечно-сосудистых, дыхательных, желудочно-кишечных симптомов), вегетативных (сухости во рту, потливости, головокружений), когнитивных (трудностей при концентрации внимания, ослабленной памяти) нарушений наблюдается на 5–7-й день лечения. Принимается препарат по 30 мг/сут, поделенных на 3 приема. Длительность курса составляет 2–4 нед. При необходимости суточная доза может быть увеличена до 60 мг. Афобазол прошел клинические испытания во многих ведущих клиниках Москвы и Санкт-Петербурга. Малое количество противопоказаний способствует более широкому назначению Афобазола врачами общемедицинской практики. Преимуществами препарата также являются отсутствие миорелаксантных свойств, негативного влияния на когнитивные процессы, лекарственной зависимости и синдрома отмены. В связи с тем, что тревожный аффект часто сопровождается выраженными вегетативными нарушениями, следует обратить внимание на вегетотропное действие Афобазола [10].

Таким образом, Афобазол является эффективным препаратом как для монотерапии, так и для комбинированного с антидепрессантами лечения больных с генерализованными тревожными расстройствами и расстройствами адаптации, столь часто встречающимися в общемедицинской практике.

Список литературы

1. Старостина Е. Г. Генерализованное тревожное расстройство и симптомы тревоги в общемедицинской практике//РМЖ. 2004. Т. 12. № 22. С. 2–7.

2. Классификация болезней в психиатрии и наркологии: Пособие для врачей/Под ред. М. М. Милевского. М., 2003.

3. Вегетативные расстройства: клиника, диагностика, лечение/Под ред. А. М. Вейна. М., 2003.

4. Арана Дж., Розенбаум Дж. Фармакотерапия психических расстройств/Пер. с англ. М., 2004.

5. Регистр лекарственных средств России. РЛС — Энциклопедия лекарств. 14-й вып./Под ред. Г. Л. Вышковского. М.: РЛС-2006, 2005.

6. Ястребов Д. В., Чеберда О. А., Костычева Е. А. Эффективность препарата «Эглек» в качестве средства заместительной терапии у больных, длительно принимающих бензодиазепиновые транквилизаторы//Психиатрия и психофармакотерапия. 2005. Т. 7. № 4. С. 200–205.

7. Райский В. А. Психотропные средства в клинике внутренних болезней. М., 1988.

8. Колюцкая Е. В. Тревожные расстройства (диагностика и терапия) // РМЖ. 2004. Т. 132. № 15. С. 1019–1021.

9. Мосолов С. Н. Тревога и депрессия: проблемы диагностики и терапии//Психофармакотерапия депрессии. 2005. № 4. С.1–15.

10. Аведисова А. С. и др.Новый анксиолитик афобазол при терапии генерализованного тревожного расстройства (результаты сравнительного исследования с диазепамом). [В печати].

В. И. Курпатов, доктор медицинских наук,

С. А. Осипова

Медицинская академия последипломного образования, Санкт-Петербург, Россия

Рисперидон пролонгированного действия при шизофрении

Вопрос обзора

Рисперидон является новым антипсихотическим средством, который первым стал доступен в виде инъекций пролонгированного действия (депо инъекция). В обзоре анализируются клинические эффекты депо-рисперидона при лечении пациентов с шизофренией.

Актуальность

Страдающие шизофренией часто слышат голоса, видят разыне вещи (зрительные галлюцинации) и имеют странные убеждения (бредовые убеждения, делюзии). Пациенты также могут становиться замкнутыми, социально изолированными, усталыми и апатичными. Основным лечением этих симптомов шизофрении является приём антипсихотических лекарств (нейролептиков). Однако, эти препараты могут вызывать серьёзные побочные эффекты, такие как увеличение веса, неконтролируемая тряска всего тела, тремор, спазмы и утомляемость (усталость). Частым следствием этих побочных эффектов является прекращение пациентами приёма своих лекарств (некомплаентность), что может приводить к обострению заболевания.

Характеристика исследований

Обзор был обновлён в 2015 году и включает 12 исследований с участием 5723 человек, получавших депо-рисперидон наряду с другими видами лечения (плацебо, обычные пероральные нейролептики, пероральный рисперидон, пероральный кветиапин, пероральный арипипразол, пероральный оланзапин, нестандартные/новые депо-нейролептики, более ранние депо-нейролептики).

Основные результаты

По результатам обзора сложно сделать вывод о большей эффективности депо-рисперидона для лечения симптомов шизофрении по сравнению с плацебо или другими видами лечения. В случае пациентов, предпочитающих пероральный приём препаратов, депо-рисперидон показал примерно такие же результаты как и пероральный рисперидон. Пациенты, принимающие рисперидон перорально, могут продолжить лечение используя депо-рисперидон, при этом нет необходимости принимать таблетки. Однако, в высоких дозах депо-рисперидон может вызывать серьёзные побочные эффекты, в особенности двигательные расстройства, неконтролируемую тряску, спазмы и тремор. Депо-рисперидон может быть использован у пациентов, бросивших принимать рисперидон перорально, что может уменьшить риск обострения с малым риском учеличения побочных эффектов.

Качество доказательств

Качество представленных доказательств является в основном низким или, в лучшем случае, средним. Существует необходимость проведения большого, длительного и хорошо документированного исследования эффективности лечения шизофрении депо-рисперидоном. Депо-инъекции чсто используются для лечения лиц, отказывающихся от лечения. Таких лиц сложно включить в исследования.

Написано потребителем (Бен Грей, старший научный сотрудник, фонд МакПин). http://mcpin.org

Оланзапин инструкция по применению: показания, противопоказания, побочное действие – описание Olanzapine таб. 10 мг: 10, 20, 30, 40 или 50 шт. (43301)

📜 Инструкция по применению Оланзапин 💊 Состав препарата Оланзапин ✅ Применение препарата Оланзапин 📅 Условия хранения Оланзапин ⏳ Срок годности Оланзапин Сохраните у себя Поделиться с друзьями Пожалуйста, заполните поля e-mail адресов и убедитесь в их правильности Описание лекарственного препарата Оланзапин (Olanzapine) Основано на официальной инструкции по применению препарата, утверждено компанией-производителем и подготовлено для электронного издания справочника Видаль 2015 года, дата обновления: 2019.06.10 Владелец регистрационного удостоверения: Контакты для обращений: АЛСИ Фарма АО (Россия) Лекарственные формы Оланзапин Таб. 5 мг: 10, 20, 30, 40 или 50 шт. рег. №: ЛП-002640 от 25.09.14 — Бессрочно Таб. 10 мг: 10, 20, 30, 40 или 50 шт. рег. №: ЛП-002640 от 25.09.14 — Бессрочно Форма выпуска, упаковка и состав препарата Оланзапин Таблетки от светло-желтого до желтого цвета, круглые, двояковыпуклые, допускаются вкрапления более темного цвета. 1 таб. оланзапин 5 мг Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат — 50.6 мг, целлюлоза микрокристаллическая — 51.4 мг, крахмал прежелатинизированный — 51.4 мг, кремния диоксид коллоидный — 0.8 мг, магния стеарат — 0.8 мг. 10 шт. — упаковки ячейковые контурные (1) — пачки картонные. 10 шт. — упаковки ячейковые контурные (2) — пачки картонные. 10 шт. — упаковки ячейковые контурные (3) — пачки картонные. 10 шт. — упаковки ячейковые контурные (4) — пачки картонные. 10 шт. — упаковки ячейковые контурные (5) — пачки картонные. Таблетки от светло-желтого до желтого цвета, круглые, двояковыпуклые, допускаются вкрапления более темного цвета. 1 таб. оланзапин 10 мг Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат — 101.2 мг, целлюлоза микрокристаллическая — 102.8 мг, крахмал прежелатинизированный — 102.8 мг, кремния диоксид коллоидный — 1.6 мг, магния стеарат — 1.6 мг. 10 шт. — упаковки ячейковые контурные (1) — пачки картонные. 10 шт. — упаковки ячейковые контурные (2) — пачки картонные. 10 шт. — упаковки ячейковые контурные (3) — пачки картонные. 10 шт. — упаковки ячейковые контурные (4) — пачки картонные. 10 шт. — упаковки ячейковые контурные (5) — пачки картонные. Фармакологическое действие Оланзапин является антипсихотическим средством (нейролептиком). В доклинических исследованиях установлено сродство к 5-НТ2А/2С-, 5-НТ3-, 5-НТ6-серотониновым рецепторам, D1-, D2-, D3-, D4-, D5-дофаминовым рецепторам, м-холиноблокирующие эффекты обусловлены блокадой М1-5-холинорецепторов; также обладает сродством к α1-адрено- и Н1-гистаминовым рецепторам. В экспериментах на животных был выявлен антагонизм по отношению к серотониновым, дофаминовым и м-холинорецепторам. In vivo и in vitro оланзапин обладает более выраженным сродством и активностью по отношению к 5-НТ2-серотониновым рецепторам по сравнению с D2-дофаминовыми рецепторами. По данным электрофизиологических исследований оланзапин селективно снижает возбудимость мезолимбических дофаминергических нейронов, и в то же время оказывает незначительное действие на стриарные нервные пути, участвующие в регуляции моторных функций. Оланзапин снижает условный защитный рефлекс (тест, характеризующий антипсихотическую активность) в дозах более низких, чем дозы, вызывающие каталепсию (расстройство, отражающее побочное влияние на моторную функцию). В отличие от других нейролептиков, оланзапин усиливает противотревожный эффект при проведении «анксиолитического» теста. Оланзапин обеспечивает статистически достоверную реакцию как продуктивных (бред, галлюцинации и др.), так и негативных расстройств. При однократном приеме 10 мг оланзапина посредством позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) на здоровых добровольцах установлено большее сродство оланзапина к 5 НТ2А— чем к D2-дофаминовым рецепторам. На томограммах пациентов с шизофренией показано, что у пациентов, чувствительных к лечению оланзапином сродство к стриарным D2-рецепторам сопоставимо с эффектом у пациентов, чувствительных к приему клозапина, и ниже чем у пациентов, чувствительных к лечению другими антипсихотическими препаратами и рисперидоном. Клиническая эффективность В международном, двойном слепом, сравнительном исследовании пациентов с шизофренией, шизоаффективным или схожими расстройствами различной степени тяжести депрессивных симптомов (среднее исходное значение 16.6 по шкале Монтгомери-Асберга для оценки депрессии), проспективном вторичном анализе по шкале настроения от исходной до конечной точки контроля установлено статистически значимое (р=0.001) улучшение при приеме оланзапина (-6.0) по сравнению с галоперидолом (-3.1). У пациентов с маниакальным или смешанным эпизодом биполярного расстройства в сравнении с плацебо и препаратом вальпроевой кислоты (дивальпроат) показана высокая эффективность в уменьшении маниакальных симптомов в течение 3 недель. Сопоставимые результаты эффективности оланзапина и галоперидола наблюдали у пациентов с симптоматической ремиссией мании и депрессии через 6-12 недель. В котерапии пациентов, принимавших препарат лития или вальпроевой кислоты минимум в течение 2 недель, дополнительный прием 10 мг оланзапина (котерапия с препаратом лития или вальпроевой кислоты) привел к значительному снижению симптомов мании по сравнению с монотерапией препаратами лития или вальпроевой кислоты в течение 6 недель. В 12-месячном исследовании профилактики рецидивов маниакальных эпизодов у пациентов, достигших ремиссии при приеме оланзапина и затем рандомизированных в группу принимавших препарат оланзапин, установлено статистически значимое преимущество над плацебо по основному критерию контроля возникновения рецидива биполярного расстройства и с точки зрения предотвращения рецидива мании либо рецидива депрессии. Во втором 12-месячном исследовании профилактики рецидивов маниакальных эпизодов у пациентов, достигших ремиссии при совместном приеме оланзапина с препаратом лития, и затем рандомизированных в группу монотерапии оланзапином или препаратом лития. Эффективность от приема оланзапина оказалась статистически незначима по сравнению с препаратом лития по основному критерию контроля рецидива биполярного расстройства (оланзапин 30.0%, литий 38.3%, р=0.055). В 18-месячном исследовании котерапии маниакальных или смешанных эпизодов у пациентов, стабилизированных оланзапином и препаратами, стабилизирующими настроение (препараты лития или вальпроевой кислоты), длительная совместная терапия оланзапином с препаратом лития или вальпроевой кислоты оказалась статистически не значима по сравнению с монотерапией препаратом лития или вальпроевой кислоты с целью задерживания появления рецидива биполярного расстройства, определяемого по диагностическим признакам. Фармакокинетика После приема внутрь оланзапин хорошо всасывается, Cmax в плазме достигается через 5–8 ч. Абсорбция оланзапина не зависит от приема пищи. В исследованиях с разными дозами в диапазоне 1–20 мг показано, что концентрация оланзапина в плазме изменяется линейно и пропорционально дозе. Оланзапин метаболизируется в печени в результате процессов конъюгации и окисления. Основным циркулирующим метаболитом является 10-N-глюкуронид, который теоретически не проникает через гематоэнцефалический барьер. Изоферменты CYP1A2 и CYP2D6 участвуют в образовании N-дезметил- и 2-гидроксиметилметаболитов оланзапина. Оба метаболита в исследованиях на животных обладали значительно менее выраженной фармакологической активностью in vivo, чем оланзапин. Основная фармакологическая активность препарата обусловлена исходным соединением – оланзапином, обладающим способностью проникать через гематоэнцефалический барьер. У здоровых добровольцев после приема внутрь средний T1/2 составил 33 ч (21–54 ч для 5–95%), а средний клиренс оланзапина из плазмы — 26 л/ч (12–47 л/ч для 5–95%). Фармакокинетические показатели оланзапина варьируют в зависимости от курения, пола и возраста (см. таблицу 1): Таблица 1 Характеристики пациентов Период полувыведения, (ч) Клиренс в плазме (л/ч) Отношение к курению Некурящие 38.6 18.6 Курящие 30.4 27.7 Пол Женщины 36.7 18.9 Мужчины 32.3 27.3 Возраст Пожилые (65 лет и старше) 51.8 17.5 Моложе 65 лет 33.8 18.2 Однако степень изменений периода полувыведения и клиренса под влиянием каждого из указанных факторов значительно уступает степени различий этих показателей между отдельными лицами. Показатели фармакокинетики у подростков (13–17 лет) и у взрослых аналогичны. По данным клинических исследований, величина экспозиции у подростков на 27% выше, чем у взрослых. Разница демографических параметров между популяцией взрослых и подростков заключалась в том, что среди подростков было меньше курильщиков, а также отмечались более низкие средние показатели массы тела. Достоверных различий между средними значениями периода полувыведения и клиренса оланзапина в плазме у лиц с тяжелыми нарушениями функции почек, в сравнении с лицами с нормальной функцией почек, не установлено. Около 57% радиоактивно меченого оланзапина выводится с мочой в основном в виде метаболитов. У курящих лиц с незначительными нарушениями функции печени клиренс оланзапина ниже, чем у некурящих без нарушения функции печени. При плазменной концентрации оланзапина 7–1000 нг/мл его связь с белками плазмы составляет около 93%. Оланзапин в основном связывается с альбумином и с кислым α1-гликопротеином. В исследовании с участием лиц европейского, японского и китайского происхождения, различий в фармакокинетике оланзапина, связанных с расовой принадлежностью, не установлено. Активность изофермента CYP2D6 не влияет на метаболизм оланзапина. Показания препарата Оланзапин для лечения шизофрении. Оланзапин эффективен для поддержания клинического улучшения в рамках продолжающейся терапии пациентов с шизофренией, ответивших на исходное лечение; для лечения маниакального эпизода от средней до тяжелой степени; для предотвращения рецидивов у пациентов с биполярным расстройством, у которых он оказался эффективен при лечении маниакальной фазы; терапевтически резистентная депрессия. В комбинации с флуоксетином оланзапин показан для лечения терапевтически резистентной депрессии у взрослых пациентов (большие депрессивные эпизоды при наличии в анамнезе неэффективного применения двух антидепрессантов по дозе и продолжительности курса терапии, адекватных данному эпизоду). Оланзапин в монотерапии не показан для лечения терапевтически резистентной депрессии. Режим дозирования Внутрь. Оланзапин можно принимать независимо от приема пищи, так как пища не влияет на всасывание оланзапина. Шизофрения Рекомендуемая начальная доза оланзапина составляет 10 мг один раз в сутки. Терапевтические дозы оланзапина колеблются в диапазоне от 5 мг до 20 мг в сутки. Суточную дозу необходимо подбирать индивидуально в зависимости от клинического состояния пациента. Увеличение дозы выше стандартной суточной дозы (10 мг) рекомендуется проводить только после оценки клинической картины. При применении препарата необходимо регулярно оценивать необходимость продолжения терапии. Биполярное расстройство Для лечения маниакального эпизода рекомендуемая начальная доза оланзапина составляет 15 мг один раз в сутки в качестве монотерапии или 10 мг один раз в сутки в комбинации с препаратами лития или вальпроевой кислотой. Терапевтические дозы оланзапина колеблются в диапазоне от 5 мг до 20 мг в сутки. Суточную дозу необходимо подбирать индивидуально, в зависимости от клинического состояния пациента. Увеличение дозы выше стандартной суточной рекомендуется проводить только после оценки клинической картины и с интервалом не менее 24 часов. Поддерживающая терапия при биполярном расстройстве: пациентам, принимавшим оланзапин для лечения маниакального эпизода, необходимо продолжить поддерживающую терапию в той же дозе. У пациентов в ремиссии рекомендуемая начальная доза оланзапина составляет 10 мг один раз в сутки. В дальнейшем суточную дозу необходимо подбирать индивидуально; в зависимости от клинического состояния пациента, в пределах от 5 мг до 20 мг в день. Для лечения депрессивного эпизода оланзапин следует назначать в комбинации с флуоксетином 1 раз в день, вечером, независимо от приема пищи. Как правило, начальная доза составляет 5 мг оланзапина и 20 мг флуоксетина. Антидепрессивная активность подтверждена при применении оланзапина в дозе 6–12 мг (средняя суточная доза — 7.4 мг) и флуоксетина в дозе 25–30 мг (средняя суточная доза — 39.3 мг). При необходимости допускается изменение дозы как оланзапина, так и флуоксетина. При применении препарата необходимо регулярно оценивать необходимость продолжения терапии. Терапевтически резистентная депрессия Оланзапин следует назначать в комбинации с флуоксетином 1 раз в день, вечером, независимо от приема пищи. Как правило, начальная доза составляет 5 мг оланзапина и 20 мг флуоксетина. При необходимости допускается изменение дозы как оланзапина, так и флуоксетина. Антидепрессивная активность подтверждена при применении оланзапинa в дозе 6–12 мг и флуоксетина в дозе 25–30 мг. При применении препарата необходимо регулярно оценивать необходимость продолжения терапии. Общие правила выбора суточной дозы для особых групп пациентов при пероральном приеме Снижение начальной дозы до 5 мг в сутки рекомендуется пожилым пациентам или пациентам с другими клиническими факторами риска, включая тяжелую почечную недостаточность или печеночную недостаточность средней степени тяжести. Снижение начальной дозы до 5 мг может быть рекомендовано для пациентов с комбинацией факторов (женский пол, пожилой возраст и отсутствие привычки к курению), которые могут снижать метаболизм оланзапина (см. таблицу 1). Применение оланзапина не изучалось у лиц моложе 13 лет. Побочное действие В приведенной ниже таблице (см. таблицу 2) кратко изложены основные побочные эффекты и их частота, зарегистрированные во время клинических испытаний и/или в пострегистрационном периоде. Таблица 2 Система /Побочный эффект (и сноска на комментарий) Частота побочных эффектов (классификация ВОЗ) очень часто (≥ 1/10) часто (≥ 1/100 до <1/10) нечасто (≥1/1000 до <1/100) редко (≥1/10000 до <1/1000) очень редко (<1/10000) или частота не установлена 1 2 3 4 5 6 Нарушения со стороны крови и лимфатической системы Лейкопения (1, 3) Х Нейтропения (3) Х Тромбоцитопения (3) Х Эозинофилия (1) Х Нарушения со стороны иммунной системы Аллергические реакции (анафилактическая реакция, ангионевротический отек, кожный зуд или крапивница)(3 Х Нарушения со стороны обмена веществ и питания Повышение массы тела (2,4) Х Повышение концентрации глюкозы(3, 8) Х Повышение концентрации холестерина(3, 9) Х Повышение концентрации триглицеридов (3, 10) Х Глюкозурия (2) Х Повышение аппетита Х Развитие или декомпенсация сахарного диабета, в некоторых случаях сопровождающегося кетоацидозом или комой, включая некоторые случаи летального исхода (3,8) Х Гипотермия(3) Х Со стороны нервной системы Сонливость (1) Х Акатизия (1, 6) Х Головокружение (1) Х Паркинсонизм (1, 6) Х Дискинезия (1, 6) Х Дистония (включая окулогирный криз) (2, 6) Х Злокачественный нейролептический синдром (2, 3) Х Поздняя дискинезия(3) Х Амнезия Дизартрия Судороги (2, 7) Х Синдром «отмены»(3,5) Х Нарушения со стороны сердца Брадикардия (2) Х Удлинение интервала QT (3) Х Желудочковая тахикардия/ фибрилляция желудочков, внезапная смерть(1, 3) Х Нарушения со стороны сосудов Артериальная гипотензия, в т.ч. ортостатическая гипотензия (1) Х Тромбоэмболия легочной артерии и тромбоз глубоких вен(3) Х Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения Носовое кровотечение(1) Х Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта Кратковременные м-холиноблокирующие эффекты, включающие запор и сухость во рту Х Вздутие живота (2,3) Х Панкреатит (3) Х Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей Преходящее повышение активности «печеночных» трансаминаз (АЛТ (АЛТ), АСТ (АСТ), особенно в ранний период лечения(3) Х Гепатит (включая печеночно-клеточное, холестатическое или смешанное поражение печени) (3) Х Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей Сыпь(3) Х Реакции светочувствительности (2) Х Алопеция (3) Х Нарушения со стороны скелетно-мышечной ткани Артралгия (2) Х Рабдомиолиз(3) Х Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей Недержание мочи Х Задержка начала мочеиспускания Х Задержка мочи (3) Х Нарушения со стороны половых органов и молочной железы Аменорея (3) Х Гинекомастия (1) Х Увеличение молочной железы у женщин Х Галакторея Х Приапизм (1) Х Снижение либидо у мужчин и женщин (3) Х Эректильная дисфункция у мужчин(3) Х Общие расстройства Астения, усталость (2) Х Пирексия (2) Х Отек (2) Х Лабораторные данные Увеличение концентрации пролактина в плазме(1,11) Х Повышение активности щелочной фосфатазы (2) Х Повышение активности креатинфосфокиназы(3) Х Повышение концентрации общего билирубина(3) Х Повышение уровня мочевой кислоты(2) Х Комментарии к сноскам для таблицы 2: 1) Данные, накопленные в ходе плацебо-контролируемых клинических испытаний, которые проводились для показания «Шизофрения, острая фаза». 2) Обобщенные данные, накопленные в ходе всех клинических испытаний. 3) Зарегистрированные спонтанно побочные эффекты при постмаркетинговых исследованиях. 4) У всех групп пациентов, независимо от массы тела, наблюдалось клинически значимое повышение массы тела. Повышение массы тела на 7% и более от среднего значения после проведения короткого курса лечения (средняя продолжительность – 47 дней) наблюдалось очень часто (22.2%), увеличение на 15% и более было частым (4.2%) и увеличение на 25% и более было нечастым (0.8%). У пациентов, получающих длительное лечение (не менее 48 недель), повышение на ≥7, ≥15 и ≥25% было очень частым (64.4; 31.7 и 12.3% соответственно). 5) При резкой отмене оланзапина наблюдались такие симптомы, как повышенное потоотделение, бессонница, тремор, тревога, тошнота или рвота. 6) В ходе клинических исследований, случаи паркинсонизма и дистонии у пациентов, принимающих оланзапин были частыми, но различие с группой плацебо статистически не значимо. У пациентов, принимавших оланзапин, паркинсонизм, акатизия, дистония наблюдались реже, чем у пациентов, получавших титрованные дозы галоперидола. Ввиду отсутствия подробной информации о наличии у пациентов в анамнезе острых и поздних дискинезий, в настоящее время невозможно сделать вывод о том, что оланзапин в меньшей степени вызывает развитие поздних дискинезий или других поздних экстрапирамидных синдромов. 7) Судороги в основном у пациентов с судорогами в анамнезе или при наличии факторов риска развития судорог. 8) Часто наблюдалось увеличение концентрации глюкозы от нормальных значений натощак (<5.56 ммоль/л) до повышенных (≥7 ммоль/л). Изменение концентрации глюкозы от пограничных показателей натощак (≥5.56–<7 ммоль/л) до повышенных (≥7 ммоль/л) было очень частым. 9) Часто наблюдалось увеличение концентрации холестерина от нормальных значений натощак (<5.17 ммоль/л) до повышенных (≥6.2 ммоль/л). Изменение концентрации холестерина от пограничных показателей натощак (≥5.17–<6.2 ммоль/л) до повышенных (≥6.2 ммоль/л) было очень частым. 10) Часто наблюдалось увеличение концентрации триглицеридов от нормальных значений натощак (<1,69 ммоль/л) до повышенных (≥2.26 ммоль/л). Изменение концентрации триглицеридов от пограничных показателей натощак (≥1.69–<2.26 ммоль/л) до повышенных (≥2.26 ммоль/л) было очень частым. 11) В клинических исследованиях продолжительностью до 12 недель концентрация пролактина в плазме превышала верхнюю границу нормы приблизительно у 30 % пациентов с нормальными исходными показателями пролактина. У большинства таких пациентов увеличение концентрации пролактина было умеренным, и менее чем в 2 раза превышало верхнюю границу нормы. Нежелательные эффекты у особых групп пациентов Очень частым (≥10%) нежелательным эффектом при применении оланзапина в клинических исследованиях у пациентов с психозом, связанным с деменцией, было нарушение походки и падения. Частыми (<10% и ≥1%) нежелательными эффектами при применении оланзапина у пожилых пациентов с психозом, связанным с деменцией, были недержание мочи и пневмония. Также часто наблюдались пневмония, повышение температуры тела, летаргия, эритема, зрительные галлюцинации и недержание мочи. В клинических исследованиях у пациентов с психозом, индуцированным приемом препарата (агониста дофаминовых рецепторов) при болезни Паркинсона, усиление симптомов паркинсонизма отмечалось очень часто (≥10%) и с более высокой частотой, чем в группе плацебо. Галлюцинации также отмечались очень часто (≥10%) и с более высокой частотой, чем в группе плацебо. У пациентов с биполярной манией, получающих оланзапин в комбинации с препаратами лития или вальпроевой кислотой, очень частыми (≥10%) нежелательными эффектами были увеличение массы тела, сухость во рту, повышение аппетита, тремор и частое (<10% и ≥1%) расстройство речи. Противопоказания к применению гиперчувствительность к любому из компонентов препарата; противопоказан лицам до 18 лет; дефицит лактазы; непереносимость лактозы; глюкозо-галактозная мальабсорбция. Применение при беременности и кормлении грудью Из-за недостаточного опыта применения оланзапина во время беременности, препарат следует назначать во время беременности только в том случае, если потенциальная польза для пациентки значительно превышает потенциальный риск для плода. Пациенты должны быть предупреждены, что в случае наступления или планирования беременности в период лечения оланзапином им необходимо сообщить об этом своему лечащему врачу. У новорожденных, чьи матери принимали антипсихотики (включая оланзапин) в течение третьего триместра беременности, существует риск возникновения побочных реакций, включая экстрапирамидные нарушения и/ или синдром отмены, симптомы которых могут после рождения меняться по силе и продолжительности. Сообщалось об ажитации, артериальной гипер- и гипотензии, треморе, сонливости, респираторном дистресс-синдроме или расстройстве питания. Поэтому необходимо тщательно контролировать состояние новорожденных. В исследовании было выявлено, что оланзапин проникает в грудное молоко. Средняя доза, получаемая ребенком (мг/кг) при достижении равновесной концентрации у матери составляла 1.8 % дозы оланзапина матери (мг/кг). Не рекомендуется кормление грудью во время терапии оланзапином. Применение при нарушениях функции печени Снижение начальной дозы до 5 мг в сутки рекомендуется пациентам с другими клиническими факторами риска, включая печеночную недостаточность средней степени тяжести. Применение при нарушениях функции почек Снижение начальной дозы до 5 мг в сутки рекомендуется пациентам с другими клиническими факторами риска, включая тяжелую почечную недостаточность. Применение у детей противопоказан лицам до 18 лет Применение у пожилых пациентов Снижение начальной дозы до 5 мг в сутки рекомендуется пожилым пациентам. Особые указания Суицид Риск совершения суицидальной попытки пациентами с шизофренией и биполярным расстройством первого типа обусловлен самими указанными заболеваниями. В связи с этим на фоне проведения фармакотерапии требуется тщательное наблюдение за теми пациентами, у которых риск суицида особенно высок. При назначении оланзапина следует стремиться к минимилизации количества таблеток, принимаемых пациентом, с тем, чтобы уменьшить риск передозировки. Злокачественный нейролептический синдром Злокачественный нейролептический синдром (ЗНС) (потенциально летальный симптомокомплекс) может развиваться при лечении любыми нейролептиками, включая оланзапин. Клинические проявления злокачественного нейролептического синдрома включают значительное повышение температуры тела, ригидность мускулатуры, изменение психического статуса и вегетативные нарушения (нестабильный пульс или артериальное давление, тахикардия, сердечные аритмии, повышенное потоотделение). Дополнительные признаки могут включать увеличение активности креатинфосфокиназы, миоглобинурию (рабдомиолиз) и острую почечную недостаточность. Клинические проявления злокачественного нейролептического синдрома или значительное повышение температуры тела без других симптомов злокачественного нейролептического синдрома требуют отмены всех нейролептиков, включая оланзапин. Поздняя дискинезия В сравнительных исследованиях лечение оланзапином достоверно реже сопровождалось развитием дискинезий, требующих медикаментозной коррекции, чем применение типичных и иных атипичных нейролептиков. Однако следует учитывать риск поздней дискинезий при длительной терапии нейролептиками. При развитии признаков поздней дискинезии рекомендуется коррекция дозы нейролептика. Следует учитывать, что при переводе на оланзапин симптомы поздних дискинезий могут развиться вследствие одномоментной отмены предшествующей терапии. Со временем интенсивность указанной симптоматики может увеличиться, более того, указанные симптомы могут развиться и после прекращения терапии. Опыт применения у пожилых пациентов с психозом, связанным с деменцией Эффективность оланзапина у пожилых пациентов с психозом, связанным с деменцией, не установлена. У данной категории пациентов в плацебо-контролируемых клинических исследованиях частота летальных случаев в группе оланзапина была выше, чем в группе плацебо (3.5 % против 1.5 % соответственно). Факторы риска, которые могут предрасполагать эту группу пациентов к более высокой смертности при лечении оланзапином, включают возраст >80 лет, седацию, сочетанное применение с бензодиазепинами или наличие патологии легких (например, пневмония с аспирацией или без нее). Не существует достаточно данных, чтобы установить различия в частоте возникновения цереброваскулярных нарушений и (или) смертности (по сравнению с плацебо) и в факторах риска у этой группы пациентов при приеме оланзапина внутрь и при внутримышечных инъекциях. Болезнь Паркинсона Не рекомендуется применение оланзапина при лечении психозов, индуцированных приемом агонистов дофаминовых рецепторов при болезни Паркинсона. В клинических исследованиях у пациентов с психозом, индуцированным приемом препарата (агониста дофаминовых рецепторов) при болезни Паркинсона, усиление симптомов паркинсонизма отмечалось очень часто (≥10%) и с более высокой частотой, чем в группе плацебо. Галлюцинации также отмечались очень часто (≥10%) и с более высокой частотой, чем в группе плацебо. Нарушения функции печени В отдельных случаях прием оланзапина, как правило на ранних этапах терапии, сопровождался транзиторным, бессимптомным увеличением активности «печеночных» трансаминаз (АСТ (ACT) и АЛТ (АЛТ)) в сыворотке крови. Отмечались редкие случаи гепатита. Кроме того, поступали единичные сообщения о холестатическом и смешанном поражении печени. Особая осторожность необходима при увеличении активности ACT и (или) АЛТ в сыворотке крови у пациентов с недостаточностью функции печени, с ограниченным функциональным резервом печени или у пациентов, получающих лечение потенциально гепатотоксичными препаратами. В случае увеличения активности ACT и (или) АЛТ во время лечения оланзапином требуется тщательное наблюдение за пациентом и, при необходимости, снижение дозы. При тяжелых нарушениях функции печени, обусловленных приемом оланзапина, его применение следует прекратить. Гипергликемия и сахарный диабет Отмечается более высокая распространенность сахарного диабета у пациентов с шизофренией. Как и при приеме некоторых других антипсихотических препаратов редко отмечались случаи гипергликемии, декомпенсации сахарного диабета, в некоторых случаях сопровождающейся кетоацидозом и диабетической комой, в том числе с летальным исходом. Рекомендуется тщательный клинический мониторинг пациентов с сахарным диабетом и пациентов с факторами риска развития сахарного диабета. Изменение липидного профиля В ходе плацебо-контролируемых исследований, у пациентов, получавших оланзапин, наблюдались нежелательные изменения липидного спектра. Рекомендуется клиническое наблюдение. Развитие риска внезапной смерти Опыт клинического применения любых нейролептиков, включая оланзапин, выявил сходное, зависящее от дозы, двукратное увеличение риска возникновения смерти вследствие острой сердечной недостаточности, по сравнению со случаями смерти вследствие острой сердечной недостаточности у пациентов, не применявших нейролептики. Цереброваскулярные нежелательные явления, включая инсульт, у пожилых пациентов с деменцией Цереброваскулярные нежелательные явления (например, инсульт, транзиторная ишемическая атака), включая летальные исходы, отмечались в исследованиях оланзапина у пожилых пациентов с психозом, связанным с деменцией. В плацебо-контролируемых исследованиях отмечалась более высокая частота цереброваскулярных нежелательных явлений у пациентов в группе оланзапина, по сравнению с группой плацебо (1.3 % против 0.4 % соответственно). Все пациенты с цереброваскулярными нарушениями имели предшествующие факторы риска развития цереброваскулярных нежелательных явлений (например, отмечавшийся ранее случай цереброваскулярного нежелательного явления или транзиторной ишемической атаки, артериальная гипертензия, курение), а также сопутствующие заболевания и (или) прием препаратов, по времени связанные с цереброваскулярными нежелательными явлениями. Оланзапин не показан для лечения пациентов с психозом, связанным с деменцией. Судороги Оланзапин следует применять с осторожностью у пациентов с судорогами в анамнезе или подверженных воздействию факторов, снижающих порог судорожной готовности. У таких пациентов при лечении оланзапином судорожные припадки наблюдались редко. М-холиноблокирующая активность При проведении клинических исследований терапия оланзапином редко сопровождалась нежелательными реакциями, обусловленными блокадой м-холинорецепторов. Однако клинический опыт применения оланзапина у пациентов с сопутствующими заболеваниями ограничен, поэтому рекомендуется проявлять осторожность при назначении оланзапина пациентам с клинически значимой гиперплазией предстательной железы, паралитической кишечной непроходимостью, закрытоугольной глаукомой и подобными состояниями. Блокада дофаминовых рецепторов В условиях in vitro оланзапин обнаруживает антагонизм в отношении дофаминовых рецепторов и, как и другие антипсихотические средства (нейролептики), теоретически может подавлять действие леводопы и других агонистов дофаминовых рецепторов. Гематологические изменения С осторожностью следует применять оланзапин у пациентов с низким содержанием лейкоцитов и (или) нейтрофилов в крови; получающих препараты, которые могут вызывать нейтропению; с угнетением функции костного мозга, обусловленным заболеванием лучевой или химиотерапии; а также у пациентов с эозинофилией и (или) миелопролиферативными заболеваниями. О развитии нейтропении сообщалось, главным образом, при сочетании оланзапина с вальпроатом. В клинических исследованиях применение оланзапина у пациентов с клозапинзависимой нейтропенией или агранулоцитозом в анамнезе не сопровождалось рецидивами указанных нарушений. О развитии нейтропении сообщалось, главным образом, при сочетанной терапии оланзапином и вальпроевой кислотой. Интервал QT В клинических исследованиях нечасто отмечалось клинически значимое удлинение интервала QT (интервал QT с коррекцией Фридериция [QTcF] >500 мс у пациентов с исходным показателем QTcF <500 мс) у пациентов, получавших оланзапин, на фоне отсутствия значимых различий с плацебо по частоте возникновения нежелательных явлений со стороны сердца. Однако, так же как и при применении других антипсихотических средств, рекомендуется соблюдать осторожность при применении оланзапина в сочетании с препаратами, способными удлинять интервал QT, особенно у пациентов пожилого возраста, с врожденным удлинением интервала QT, хронической сердечной недостаточностью, гипертрофией миокарда, гипокалиемией и гипомагниемией. Отмена терапии В случае резкой отмены оланзапина крайне редко (<0.01 %) сообщалось об остром развитии потливости, бессонницы, тремора, тревоги, тошноты и рвоты. Тромбоэмболия Крайне редко (<0,01 %) сообщалось о развитии венозной тромбоэмболии на фоне терапии оланзапином. Наличие причинно-следственной связи между приемом оланзапина и венозной тромбоэмболии не установлено. Однако учитывая, что у пациентов с шизофренией часто имеются приобретенные факторы риска венозной тромбоэмболии, требуется проводить совокупную оценку всех возможных факторов риска развития данного осложнения, в том числе иммобилизации пациентов, и принимать необходимые меры по профилактике. Общая активность в отношении ЦНС С учётом основного действия оланзапина на ЦНС, следует соблюдать осторожность при применении оланзапина в сочетании с другими лекарственными препаратами центрального действия и алкоголем. Постуральная гипотензия Постуральная гипотензия нечасто наблюдалась в клинических исследованиях оланзапина у пожилых. Также как и при применении других антипсихотических средств, в случае применении оланзапина пациентам старше 65 лет рекомендуется периодически осуществлять контроль артериального давления. Масса тела Во время лечения (до 6 недель) острой фазы шизофрении, когда в ходе плацебо-контролируемых испытаний применения оланзапина, процентный показатель для пациентов, у которых наблюдалась прибавка в весе ≥7% от базовой линии, разница была статистически значима и составила 29% у принимавших оланзапин, и лишь 3% в группе плацебо. Средняя прибавка в весе этих пациентов, принимавших оланзапин, в острой фазе составила 2.8 кг. Индекс массы тела (ИМТ) всегда клинически значимо повышался в исследуемой группе. При длительной терапии шизофрении оланзапином прибавка в весе в среднем составила 5.4 кг, у 56% пациентов в тестовой группе масса тела повысилась более чем на 7% от базовой линии. Для пациентов, которые проходили длительную терапию биполярного расстройства, средняя прибавка в весе составила 3.8 кг, а число пациентов с увеличением массы более чем на 7% составило 31%. Гиперпролактинемия В ходе контролируемых клинических испытаний (не более 12 недель) повышение уровня пролактина в крови было установлено у 30% пациентов тестовой группы и 10.5% в группе плацебо (контрольной). Сами уровни повышения концентрации пролактина были умеренными. Выявленные клинические появления включали: нарушение менструации (часто), нарушение сексуальных функций (в частности, эректильная дисфункция (у мужчин), снижение или потеря либидо (у мужчин и женщин), анормальный оргазм) и со стороны грудных желез (нечасто). Дисфагия Появление нарушения моторики пищевода и аспирации связаны с применением антипсихотических лекарственных средств. Аспирационная пневмония является частой причиной заболеваемости и смертности у пациентов с выраженной болезнью Альцгеймера, что требует осторожности в отношении таких пациентов. Регуляция температуры тела Антипсихотическим препаратам в целом приписывается нарушение способности организма контролировать внутреннюю температуру тела. Соответствующую осторожность следует соблюдать пациентам, которые принимают оланзапин и при этом находятся в условиях, способствующих повышению внутренней температуры тела. Например, выполняют энергичные физические упражнения, подвержены воздействию высокой температуры окружающей среды, принимают совместно с оланзапином какое-либо лекарственное средство с антихолинергической активностью или находятся в условиях дегидратации (интенсивно потеют). Дети и подростки до 18 лет Оланзапин не рекомендуется к применению у детей и подростков до 18 лет в связи с отсутствием достаточных данных по эффективности и безопасности. В краткосрочных исследованиях, которые проводились у подростков 13–17 лет, было отмечено более значительное увеличение массы тела и изменение концентрации липидов и пролактина, чем в аналогичных исследованиях у взрослых. Влияние на способность управлять транспортными средствами и другими механизмами Пациентов, принимающих оланзапин, следует предупредить об опасности, связанной с эксплуатацией механизмов, включая автомобиль, поскольку оланзапин может вызывать сонливость и головокружение. Передозировка Признаки и симптомы передозировки Очень частыми (частота ≥10%) симптомами при передозировке оланзапина были тахикардия, ажитация/агрессивность, нарушение речи, различные экстрапирамидные расстройства и нарушения сознания разной степени тяжести (от седативного эффекта до комы). Прочие клинически значимые последствия передозировки оланзапина включали делирий, судороги, злокачественный нейролептический синдром, угнетение дыхания, аспирацию, повышение и снижение артериального давления, аритмии (<2% случаев передозировки) и остановку сердца и дыхания. Минимальная доза при острой передозировке с летальным исходом составила 450 мг, максимальная доза при передозировке с благоприятным исходом (выживание) – 2 г. Медицинская помощь при передозировке Специфического антидота для оланзапина не существует. Не рекомендуется провоцирование рвоты. Могут быть показаны стандартные процедуры при передозировке (промывание желудка, прием активированного угля). Совместный прием активированного угля и оланзапина показал снижение биодоступности оланзапина при приеме внутрь до 50–60 %. Показано симптоматическое лечение в соответствии с клиническим состоянием и контроль жизненно важных функций организма, включая коррекцию сниженного артериального давления, нарушения кровообращения и поддержание дыхательной функции. Не следует применять эпинефрин, допамин и другие адреномиметики, которые являются агонистами β-адренорецепторов, так как стимуляция этих рецепторов может усугублять артериальную гипотензию. Необходим мониторинг сердечно-сосудистой деятельности с целью выявления возможных аритмий. Пациент должен находиться под непрерывным медицинским наблюдением до полного выздоровления. Лекарственное взаимодействие Метаболизм оланзапина может изменяться под действием ингибиторов или индукторов изофермента цитохрома Р450, проявляющих специфическую активность в отношении изофермента CYP1A2. Клиренс оланзапина повышается у курящих пациентов и у пациентов, принимающих карбамазепин (в связи с увеличением активности изофермента CYP1A2). Потенциальные ингибиторы изофермента CYP1A2 могут снижать клиренс оланзапина. Оланзапин не является потенциальным ингибитором изофермента CYP1A2, поэтому при приеме оланзапина фармакокинетика лекарственных средств, таких как теофиллин, в основном метаболизируемых изоферментом CYP1А2, не изменяется. В клинических исследованиях показано, что однократное применение дозы оланзапина на фоне терапии следующими препаратами не сопровождалось подавлением метаболизма указанных лекарственных средств: имипрамином или его метаболитом дезипрамином (изоферменты CYP2D6, CYP3A, CYP1A2), варфарином (изофермент CYP2C19), теофиллином (изофермент CYP1A2) или диазепамом (изофермент CYP3A4, CYP2C19). Не выявлено также признаков лекарственного взаимодействия при применении оланзапина в сочетании с препаратами лития или бипериденом. На фоне равновесной концентрации оланзапина изменения фармакокинетики этанола не отмечалось. Однако прием этанола вместе с оланзапином может сопровождаться усилением фармакологических эффектов оланзапина, например, седативного действия. Флуоксетин (60 мг однократно или 60 мг ежедневно в течение 8 дней) вызывает увеличение максимальной концентрации (Cmax) оланзапина в среднем на 16% и снижение клиренса оланзапина в среднем на 16%. Степень влияния этого фактора значительно уступает выраженности индивидуальных различий указанных показателей, поэтому обычно не рекомендуется изменять дозу оланзапина при его применении в комбинации с флуоксетином. Флувоксамин, ингибитор изофремента CYP1A2, снижает клиренс оланзапина. Результатом этого является среднее увеличение Cmax оланзапина при введении флувоксамина на 54% у некурящих женщин и на 77% у курящих мужчин, среднее увеличение AUC (площади под кривой «концентрация–время») оланзапина на 52% и 108% соответственно. Малые дозы оланзапина необходимо назначать пациентам, которые совместно получают лечение флувоксамином. В исследованиях in vitro с использованием микросом печени человека показано, что оланзапин незначительно подавляет процесс образования глюкуронида вальпроевой кислоты (основной путь метаболизма вальпроевой кислоты). Вальпроевая кислота также незначительно влияет на метаболизм оланзапина in vitro. Поэтому клинически значимое фармакокинетическое взаимодействие между оланзапином и вальпроевой кислотой маловероятно. Всасывание оланзапина не зависит от приема пищи. Однократная доза алюминий- или магнийсодержащих антацидов или циметидина не нарушали биодоступность оланзапина при приеме внутрь. Одновременное применение активированного угля и оланзапина снижало биодоступность последнего при приеме внутрь до 50–60 %. По данным исследований in vitro с использованием микросом печени человека, оланзапин также продемонстрировал крайне малый потенциал ингибирования активности следующих изоферментов цитохрома Р450: CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 и CYP3A. Условия хранения препарата Оланзапин В защищенном от света месте при температуре не выше 30°С. Хранить в недоступном для детей месте. Срок годности препарата Оланзапин Срок годности — 3 года. Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке. Условия реализации Препарат отпускают по рецепту. Контакты для обращений 117335 Москва Нахимовский пр-т, д. 58, эт. 8, помещ. XXV, комн. 16 Тел.: (495) 787-70-55 Сохраните у себя Поделиться с друзьями Пожалуйста, заполните поля e-mail адресов и убедитесь в их правильности

Кратковременное применение нейролептиков второго поколения может вызывать побочные эффекты у детей и подростков

За последние несколько лет мы стали свидетелями того, как все больше и больше детей и молодых людей назначают антипсихотические препараты. Теория, лежащая в основе этого увеличения, заключается в том, что новые нейролептики имеют меньше побочных эффектов, чем старые типичные нейролептики.

Однако некоторые небольшие и относительно короткие исследования показали, что новые препараты могут также вызывать увеличение веса, метаболические нарушения, изменения пролактина и экстрапирамидные симптомы.

Мы ждали хорошо проведенного метаанализа этих небольших исследований, и исследовательская группа из Университета Пьера и Марии Кюри в Париже обнаружила козыри в недавнем систематическом обзоре, опубликованном в Журнале клинической психофармакологии.

Исследователи провели поиск опубликованных и неопубликованных исследований 1980-2010 годов в различных базах данных. Они включали проспективные контролируемые клинические испытания (рандомизированные и нерандомизированные) нейролептиков второго поколения у детей и подростков, принимавших плацебо или контрольную группу, продолжительностью до 12 недель и сообщали о побочных эффектах.Исследования были исключены, если они имели плохой дизайн, малые размеры выборки или неполные отчеты о ключевых результатах.

Они нашли 41 испытание для включения в свой анализ (включая в общей сложности 4015 пациентов), продолжительность которого варьировалась от 3 до 12 недель. В исследованиях участвовали пациенты с широким спектром заболеваний, включая шизофрению, биполярное расстройство, синдром Туретта и нарушения поведения.

Авторы использовали байесовские методы для метаанализа данных и получения отношения шансов и эффектов среднего среднего.

Антипсихотические препараты второго поколения (SGA), которые были включены в обзор (и их количество пациентов):

• Рисперидон (n = 1040)
• Арипипразол (n = 671)
• Кветиапин (n = 446)
• Оланзапин (n = 413)
• Зипразидон (n = 228)
• Клозапин (n = 79)

Вот что они нашли:

По сравнению с плацебо, значительное увеличение количества исходов, связанных с лечением, наблюдалось:

• Прибавка в весе
  • Оланзапин (среднее ± стандартное отклонение = 3.99 ± 0,42 кг; 95% доверительный интервал, 3,17-4,84 кг)
  • Клозапин (2,38 ± 1,13 кг; доверительный интервал 95%, 0,19-4,62 кг)
  • Рисперидон (2,02 ± 0,32 кг; доверительный интервал 95%, 1,39-2,66 кг)
  • Кветиапин (1,74 ± 0,38 кг; 95% достоверный интервал, 0,99-2,5 кг)
  • Арипипразол (0,89 ± 0,32 кг; доверительный интервал 95%, 0,26-1,51 кг)
• Уровни глюкозы
  • Рисперидон (3,7 ± 1,36 мг / дл; 95% доверительный интервал, 1,08-6.42 мг / дл)
  • Оланзапин (2,09 ± 1,08 мг / дл; 95% достоверный интервал, 0,13-4,32 мг / дл)
• Уровни холестерина
  • Кветиапин (10,77 ± 2,14 мг / дл; 95% достоверный интервал, 6,6-14,95 мг / дл)
  • Оланзапин (4,46 ± 1,65 мг / дл; 95% доверительный интервал, 1,24-7,73 мг / дл)
• Уровни триглицеридов
  • Оланзапин (20,18 ± 5,26 мг / дл; 95% достоверный интервал, 9,85-30,53 мг / дл)
  • Кветиапин (19.5 ± 3,92 мг / дл; 95% доверительный интервал, 11,84-27,17 мг / дл)
• Гиперпролактинемия
  • Рисперидон (OR, 38,63; доверительный интервал 95%, 8,62-125,6)
  • Оланзапин (OR, 15,6; 95% доверительный интервал, 4,39-41,1)
  • Зипразидон (ОШ, 9,35; доверительный интервал 95%, 1,24-37,03)
• Экстрапирамидные симптомы (EPS)
  • Зипразидон (OR, 20,56; 95% достоверный интервал, 3,53-68,94)
  • Оланзапин (OR, 6.36; 95% доверительный интервал, 2.43-13.84)
  • Арипипразол (ОШ, 3,79; доверительный интервал 95%, 2,17-6,17)
  • Рисперидон (OR, 3,71; 95% доверительный интервал, 2,18-6,02)
• Недостаточно данных для включения клозапина в метаболические анализы, анализ пролактина и анализ EPS
• Все SGA повышают риск сонливость / седативный эффект

Рецензенты пришли к выводу:

Краткосрочные метаболические эффекты и экстрапирамидные симптомы часто наблюдаются у детей, получающих нейролептики второго поколения (SGA).У SGA есть отчетливые профили вторичных эффектов, которые следует учитывать при принятии решения о лечении.

Эта превосходная работа начинает показывать нам некоторые из уникальных профилей побочных эффектов краткосрочного использования нейролептиков второго поколения у детей и молодых людей, которые будут важной информацией для клиницистов, принимающих решения о лечении для этой группы населения.

Ссылка

Коэн Д., Бонно О, Бодо Н., Консоли А., Лоран С. Неблагоприятные эффекты нейролептиков второго поколения у детей и подростков: байесовский метаанализ.J Clin Psychopharmacol. 2012 июн; 32 (3): 309-16. [Аннотация PubMed]

пациентов, принимающих атипичные антипсихотические препараты

Другая группа высокого риска диабета 2 типа

Аннотация

Пациенты с шизофренией более склонны к развитию диабета, чем население в целом, что способствует высокому риску сердечно-сосудистых осложнений; люди с шизофренией в два-три раза чаще умирают от сердечно-сосудистых заболеваний, чем население в целом.Риск диабета и, следовательно, сердечно-сосудистых заболеваний особенно повышается некоторыми новыми атипичными антипсихотическими препаратами. Лица, принимающие атипичный антипсихотический препарат, особенно молодые пациенты в возрасте до 40 лет (отношение шансов 1,63, 95% ДИ 1,23–2,16), представляют собой недостаточно изученную группу с высоким риском диабета 2 типа. Механизмы, ответственные за диабет, вызванный антипсихотиками, остаются неясными. Гипотезы включают способность этих лекарств вызывать увеличение веса, возможно, за счет антагонизма рецепторов H ₁ , 5-HT _2A или 5-HT _2C .Другие механизмы, не зависящие от увеличения веса, приводят к повышению уровня лептина в сыворотке и инсулинорезистентности. Пациенты с психозами испытывают трудности с диетой и изменением образа жизни для лечения диабета и контроля веса. При развитии гипергликемии прекращение приема антипсихотических препаратов часто бывает нецелесообразным, и следует рассмотреть вопрос о переходе на атипичные антипсихотические препараты с более низким диабетогенным потенциалом, особенно у молодых пациентов. Лечение психозов должно включать в себя регулярный мониторинг массы тела и глюкозы в крови, а также меры по поощрению физических упражнений и минимизации набора веса.Тщательное сотрудничество между психиатрической и диабетологической бригадой необходимо для минимизации риска диабета у пациентов, принимающих атипичные антипсихотические препараты, и для эффективного лечения при его развитии. Это сотрудничество также поможет минимизировать и без того высокий риск сердечно-сосудистых заболеваний у людей с шизофренией.

Число людей, получающих антипсихотические препараты, на удивление велико. Наиболее частой причиной является шизофрения, хотя антипсихотические препараты широко используются при других психических заболеваниях (например,g., биполярное расстройство и болезнь Альцгеймера). Шизофрения встречается гораздо чаще, чем принято считать. Например, до 1 из 100 человек в популяции будут страдать от одного или нескольких эпизодов шизофрении в течение жизни, и, по крайней мере, у половины из этих людей болезнь будет длиться всю жизнь, вероятно, требуя длительного приема лекарств. Шизофрения вызывает социальную инвалидность, а также влечет за собой высокую смертность — примерно в два раза выше, чем среди населения в целом (1). У него поразительно высокий уровень самоубийств — 10% (2,3), но наиболее частой причиной смерти является ускоренное сердечно-сосудистое заболевание (в два-три раза больше, чем у населения в целом) (4).Несмотря на относительно низкую распространенность, ранний возраст начала и ее хронический характер означают, что шизофрения является дорогостоящим заболеванием для систем здравоохранения и общества в целом (5,6).

Введение хлорпромазина после 1956 года изменило жизнь многих больных. Было разработано несколько основных химических классов нейролептиков, в основном фенотиазины (включая сам хлорпромазин), бутирофеноны (например, галоперидол) и тиоксантины (например, хлорпромазин).g., флупентиксол). Все эти «обычные нейролептики» эффективны, потому что они являются антагонистами дофамина D ₂ (7), но все они имеют серьезные недостатки и вносят свои собственные стигматы в шизофрению. Эти препараты обладают рядом побочных эффектов, связанных с паркинсоническим расстройством движения, «экстрапирамидными побочными эффектами» (EPS), возникающими в результате антагонизма по отношению к рецепторам допамина D ₂ в базальных ганглиях.

Многие обычные нейролептики вызывают чрезмерную дневную седацию, и многие из них являются антагонистами мускариновых рецепторов, вызывая сухость во рту, помутнение зрения и запоры, а также могут вызвать глаукому у пожилых пациентов.

Новые препараты с более низкой предрасположенностью к ЭПС, «атипичные нейролептики», все больше заменяют традиционные нейролептики. Причина, по которой эти препараты имеют лучшую эффективность и профили побочных эффектов, до конца не изучена. Одним из предположений об их более низкой способности к EPS является более низкая занятость дофаминовых рецепторов D ₂ в полосатом теле, но доказательства этого противоречивы. Однако широко распространено мнение, что антипсихотическая активность зависит от антагонизма центральных рецепторов D ₂ и что порог антипсихотической активности составляет примерно 65% занятости рецепторов D ₂ как для обычных нейролептиков, так и для атипичных нейролептиков (8).

Еще в середине 1960-х годов сообщалось о связи между диабетом и традиционным нейролептическим лечением (9–18), но накопились доказательства того, что риск даже выше для некоторых атипичных нейролептиков. В этом обзоре суммируются доказательства причинно-следственной связи, обсуждаются некоторые возможные механизмы и в заключение рассматриваются некоторые особые проблемы, связанные с ведением этой группы пациентов.

ЕСТЬ ЛИ СВЯЗЬ МЕЖДУ ШИЗОФРЕНИЕЙ И ДИАБЕТОМ?

Еще до появления антипсихотических препаратов были доказательства того, что диабет чаще встречается у пациентов с шизофренией (17,19–26).Более недавнее исследование пациентов с шизофренией в системе здравоохранения Управления по делам ветеранов США показало, что уровень диабета составлял 6,2–8,7% (27) по сравнению с 1,1% у мужчин в США в возрасте 20–39 лет, не страдающих шизофренией (28). Эти цифры, вероятно, завышают заболеваемость, потому что большинство пациентов уже получали антипсихотические препараты. Тем не менее ставка поразительно высока.

ДИАБЕТ И АТИПИЧНЫЕ АНТИПСИХОТИЧЕСКИЕ ЛЕКАРСТВА

В январе 2002 г. мы провели поиск в Medline с использованием терминов «диабет» и «антипсихотическое средство» и выявили четыре недавних систематических обзора (29–32).Затем мы составили таблицу (Таблица 1), суммирующую случаи, содержащиеся в этих отчетах, к которой мы добавили результаты дальнейшего поиска с использованием терминов «диабет» и «антипсихотик, или клозапин, или оланзапин, или рисперидон, или кветиапин, или зипразидон» для публикаций между Январь 1999 г. и январь 2002 г., которые не были процитированы в четырех обзорах, перечисленных выше (33–42). Мы включили все зарегистрированные случаи, в которых было предоставлено достаточно подробностей для определения того, что у пациентов развилась либо клинически значимая гипергликемия, либо диабет в соответствии с международно признанными критериями.Стоит отметить, что в психиатрических кругах сейчас общепризнано, что диабет представляет собой риск для пациентов, принимающих нейролептики, особенно клозапин. Это означает, что количество опубликованных историй болезни, вероятно, не отражает истинную распространенность диабета, связанного с нейролептиками. После завершения нашего опроса появились и другие публикации по этому поводу, в первую очередь Коллер и ее коллеги, которые включают результаты системы надзора за лекарственными средствами MedWatch Управления по контролю за продуктами и лекарствами США (43,44).Мы не включили их данные в наш анализ, потому что новые анализы охватывают разные периоды нашего анализа, используют другие критерии для включения и не дают нам достаточной информации, чтобы определить, какие случаи мы уже включили, а какие являются новыми. Поэтому мы отдельно комментируем эти новые анализы.

Клозапин

Клозапин (доступный в ограниченном количестве с 1980-х годов) был связан с 26 опубликованными отчетами о случаях диабета. Примерно в одной трети случаев сообщалось о диабетическом кетоацидозе, хотя не во всех отчетах приводятся подробные значения pH, глюкозы в крови, газов крови, бикарбонатов и кетонов, и поэтому они не могут строго соответствовать критериям полномасштабного кетоацидоза.Также стоит отметить, что пациенты, принимающие клозапин, очень склонны к набору веса (см. Прибавку в весе ниже).

Mahmoud et al. (45) подсчитали, что вероятность развития диабета 2 типа в течение первого года лечения клозапином составляет 7,44 (95% ДИ 1,603–34,751) по сравнению с пациентами с психозом, не получающими нейролептики. В 5-летнем натуралистическом исследовании 82 пациентов, получавших клозапин, 52% испытали один или более, а 23% — два или более эпизодов гипергликемии; У 30% был диагностирован диабет 2 типа (46).Коллер и др. (43) проанализировали программу наблюдения MedWatch FDA США за период с января 1990 г. по февраль 2001 г. и объединили эти данные с опубликованными случаями. Они обнаружили 384 случая гипергликемии, связанной с клозапином, и 242 случая подтвержденного диабета. Из них у 80 был кетоз или ацидоз, а 25 пациентов умерли во время эпизодов гипергликемии. С другой стороны, Wang et al. (47) провели исследование «случай-контроль» у пациентов, принимающих «психиатрические препараты» в рамках спонсируемой правительством программы пособий на лекарства в Нью-Джерси (7 227 пациентов с недавно пролеченным диабетом и 6 780 пациентов из контрольной группы).Они сообщили, что 1,3% людей, у которых развился диабет, принимали клозапин по сравнению с 1,7% контрольных субъектов. Принимая во внимание, что минимальный возраст для включения был> 20 лет, средний возраст людей в их исследовании составлял 63,6 года для пациентов с диабетом и 61,9 года для контрольных субъектов, что делает популяцию крайне необычной. Тем не менее, они не обнаружили значительной связи между использованием клозапина и развитием диабета, тогда как использование «неклозапиновых антипсихотических препаратов» было достоверно связано с диабетом.Кроме того, менее половины пациентов имели «психотические расстройства» (а не «аффективные расстройства», «тревожные расстройства» или «другие психические расстройства»), и анализ не искал какой-либо связи между диагнозом, применением антипсихотических препаратов и сахарный диабет. Это исследование интересно, но требуется дополнительная работа, чтобы исключить множество потенциальных мешающих факторов.

Рисперидон

Мы обнаружили три опубликованных случая впервые возникшего диабета, связанного с рисперидоном с 1993 г. (35, 41).Махмуд и др. (45) подсчитали, что вероятность диабета 2 типа у пациента, получавшего рисперидон, составляет 0,88 (95% ДИ 0,372–2,070) по сравнению с пациентами, не получавшими антипсихотические препараты в течение первого года лечения (т.е. необработанная сопоставимая популяция). Переход на рисперидон может также восстановить почти нормальный гликемический контроль у пациентов, у которых развивается гипергликемия на других атипичных антипсихотических препаратах (48). Рисперидон имеет тенденцию вызывать увеличение веса, но в меньшей степени, чем клозапин или оланзапин (см. Увеличение веса ниже).

Оланзапин

В период с 1996 по 2002 год мы обнаружили 21 случай впервые возникшего диабета у пациентов, принимавших оланзапин, из которых 8 были описаны как пациенты с диабетическим кетоацидозом. Махмуд и др. (45) подсчитали, что вероятность диабета 2 типа в первый год лечения оланзапином составляет 3,10 (95% ДИ 1,620–5,934) по сравнению с риском у пациентов с психозом, не получающих нейролептики. Оланзапин похож на клозапин по своему высокому потенциалу набора веса (см. Прибавку в весе ниже).В 2002 году Комитет по безопасности лекарственных средств сообщил о нескольких случаях диабета с кетоацидозом или комой по «желтой карточке» в Великобритании. Большинство, но не все, также испытали прибавку в весе. В ходе поиска литературы до мая 2001 г. и программы наблюдения FDA MedWatch за период с января 1994 г. по май 2001 г. Коллер и Дорайсвами (44) обнаружили 237 случаев гипергликемии, связанной с оланзапином. Из этих случаев у 188 был впервые развившийся диабет, в 80 — метаболический кетоз или ацидоз, а 15 пациентов умерли.

Кветиапин

Мы обнаружили три случая диабета, связанного с кветиапином, о которых сообщалось с 1998 г., один из которых проявлялся как диабетический кетоацидоз (Таблица 1). Кветиапин занимает промежуточное положение между рисперидоном и оланзапином по потенциалу набора веса (см. Прибавку в весе ниже).

Зипразидон

Зипразидон был представлен в 2001 году, и не было никаких сообщений о диабете, но его введение, вероятно, слишком недавнее, чтобы в литературе появлялись какие-либо случаи, связанные с приемом лекарств.Зипразидон имеет относительно низкий потенциал набора веса (см. Прибавку в весе ниже).

Сравнительные исследования

Эти опубликованные отчеты о диабете необходимо рассматривать в отношении относительного числа пациентов, получавших лечение каждым из агентов. По оценкам, в 2001 г. в США было выписано 10 547 000 рецептов на рисперидон (31,4%), 8 788 000 на оланзапин (26,2%), 4 184 000 на кветиапин (12,5%), 2222 000 на клозапин (6,6%) и 491 000 на зипразидон (1.5%) (49). В исследовании системы здравоохранения Управления по делам ветеранов США были проанализированы истории болезни людей с диагнозом шизофрения за 4-месячный период (27). Из 38 632 пациентов 1 207 были назначены клозапин, 10 970 оланзапин, 9 903 рисперидон и 955 кветиапин. В целом, наблюдалась значимая связь между развитием диабета и назначением кветиапина, клозапина и оланзапина, но не рисперидона. Отношение шансов (и 95% доверительный интервал) развития диабета для кветиапина, клозапина, оланзапина и рисперидона составляло 1.31 (1,11–1,55; P <0,002), 1,25 (1,07–1,46; P <0,005), 1,11 (1,04–1,18; P <0,002) и 1,05 (0,98–1,12; P = 0,15) соответственно (таблица 2). Самый сильный эффект был у пациентов в возрасте <40 лет. В этой группе отношения шансов (и 95% ДИ) развития диабета для клозапина, кветиапина, оланзапина и рисперидона составили 2,13 (1,36–3,35; P <0,002), 1,64 (1,23–2,21; P ). = 0,0009), 1,51 (1,12–2.04; P <0,008) и 1,82 (1,05–3,15; P <0,04) соответственно.

Ретроспективный анализ осложняется возможностью того, что продолжительность лечения повлияет на риск развития диабета, и что диабет может сохраниться после перехода на антипсихотический препарат с низкой способностью вызывать диабет, тем самым отнесение неоправданно высокого риска к «доброкачественному» антипсихотическому препарату. . Чтобы справиться с этими проблемами, Чуэ и Велч (50) определили продолжительность терапии, причину любого переключения на текущую терапию (например.g., прибавка в весе), возраст и сопутствующие лекарства. Они изучили влияние клозапина, оланзапина, рисперидона и обычных нейролептиков на различные факторы метаболического риска. Хотя они не дали фактических значений распространенности, они пришли к выводу, что распространенность диабета была самой высокой для клозапина, ниже — для оланзапина (который имел более высокую распространенность, чем обычные нейролептики), и самый низкий — для рисперидона. Клозапин и оланзапин были связаны с наибольшим увеличением инсулинорезистентности, ИМТ и липидов.Путем присвоения рангов каждому из агентов и суммирования этих рангов для всех исследованных факторов риска (чем меньше сумма рангов, тем выше риск), можно сделать вывод, что общий риск был самым высоким для клозапина и немного меньше для оланзапина. . Общий риск был почти одинаковым для рисперидона и обычных нейролептиков (таблица 3).

Koro et al. (51) использовали популяционный план вложенных случаев-контроль для изучения данных, хранящихся у> 3,5 миллионов пациентов в Англии и Уэльсе за 13-летний период.Оланзапин значительно увеличивал риск диабета по сравнению с отсутствием антипсихотических препаратов (скорректированное отношение шансов 5,8 [95% ДИ 2,0–16,7]). Риск, связанный с рисперидоном, был меньше (2,2 [0,9–5,2]). Они также обнаружили небольшое увеличение риска, связанного с обычными нейролептиками (1,4 [1,1–1,7]). Риск, связанный с оланзапином, также был значительно выше по сравнению с обычными нейролептиками (4,2 [1,5–12,2]), тогда как риск с рисперидоном не был значительно выше, чем с обычными нейролептиками (1.6 [0,7–3,8]).

МЕХАНИЗМЫ ДЛЯ АНТИПСИХОТИЧЕСКОГО ДИАБЕТА

Прибавка в весе

Увеличение веса является обычным явлением при приеме обычных нейролептиков и атипичных нейролептиков (52,53), а избыточная масса тела является четко установленным фактором риска диабета 2 типа (54–56). Заманчиво думать, что диабет, вызванный антипсихотиками, является следствием увеличения веса. Например, клозапин и оланзапин наиболее склонны вызывать как увеличение веса, так и диабет (Таблица 4) (52,53,57, 59).Однако у пациентов, принимающих антипсихотические препараты, может развиться диабет без значительного увеличения веса (60) или они могут похудеть (61). Кроме того, их диабет обычно быстро улучшается после отмены антипсихотического препарата без значительного снижения массы тела и часто быстро рецидивирует, если прием препарата начинается снова.

Cagliero et al. (62) использовали часто выбираемый внутривенный тест на переносимость для исследования острого эффекта клозапина, оланзапина и рисперидона на инсулинорезистентность в небольшой группе пациентов без ожирения (ИМТ <30 кг / м ² на исходном уровне) с шизофренией.Клозапин вызывал значительно более высокие 20-минутные уровни глюкозы, чем рисперидон, и люди, принимавшие рисперидон, имели значительно более высокую чувствительность к инсулину, чем те, кто принимал оланзапин или клозапин. Newcomer et al. (63) провели модифицированные пероральные тесты на толерантность к глюкозе у пациентов с шизофренией и здоровых контрольных субъектов, сопоставимых по ИМТ и возрасту. По сравнению с пациентами, принимающими обычные нейролептики, или нелеченными нормальными субъектами контроля, оланзапин и клозапин вызывали значительное повышение уровня глюкозы в плазме.Однако рисперидон вызывал значительное повышение только по сравнению с контрольными субъектами, не получавшими лечения.

Интересно, что в ряде зарегистрированных случаев впервые возникшего диабета, связанного с применением атипичных нейролептиков, описан диабетический кетоацидоз, хотя в большинстве случаев инсулин в конечном итоге не потребовался. Немногие отчеты содержат подробную клиническую и лабораторную информацию, но некоторые пациенты явно были очень больны.

Эти наблюдения предполагают прямой метаболический эффект, а не косвенный эффект, вторичный по отношению к увеличению веса.Возможно, что очевидная корреляция между потенциалом увеличения веса и диабетогенностью является результатом общего фармакологического действия, а не диабетом, являющимся косвенным эффектом, вызванным увеличением веса.

Антагонизм рецепторов

Антипсихотическая активность как атипичных, так и традиционных нейролептиков опосредована антагонизмом к центральным рецепторам допамина D ₂ (7,8). Следовательно, если бы диабет был связан только с антагонистической активностью в отношении рецепторов D ₂ , можно было бы ожидать, что все нейролептики будут иметь сходный потенциал индукции диабета.Это явно не так.

Дозировки антипсихотических препаратов сильно различаются, но эффективная концентрация антипсихотиков в плазме или спинномозговой жидкости тесно коррелирует с их антагонистической активностью в отношении рецепторов D ₂ (8). Поэтому для сравнения рецепторных профилей различных антипсихотических препаратов необходимо изучить их активность на разных рецепторах относительно их активности на рецепторах, через которые в первую очередь опосредуются их антипсихотические эффекты, а именно рецепторах D ₂ (8).Нет четких закономерностей (таблица 5).

Антагонизм к рецепторам 5-HT.

Высокая антагонистическая активность в отношении рецепторов 5-гидрокситриптамина 5-HT _2A в сочетании с несколько более низкой активностью в отношении рецепторов D ₂ может быть одной из предпосылок для низкой устойчивости к ЭПС и дополнительной эффективности атипичных нейролептиков (таблица 5) (64). Однако маловероятно, что это может быть причиной диабета, индуцированного антипсихотиками, поскольку рисперидон имеет соотношение 5-HT _2A / D ₂ , аналогичное таковому у клозапина и оланзапина, но менее склонно вызывать диабет.

Рецепторы

5-HT _2C , вероятно, участвуют в регуляции приема пищи (65). Относительная антагонистическая активность рецепторов 5-HT _2C примерно соответствует потенциалу набора веса, за исключением, возможно, зипразидона и кветиапина (таблица 5). Таким образом, антагонизм к рецепторам 5-HT _2C является привлекательным объяснением увеличения веса, вызванного клозапином или оланзапином, и диабета. Однако два селективных агониста 5-HT _2C , (+/-) — 2,5-диметокси-4-йодамфетамин и α-метил-5-HT, оба вызывают у крыс гипергликемию, а не гипогликемию (66).Если антагонизм рецепторов 5-HT _2C участвует в диабете, индуцированном антипсихотиками, это, вероятно, не единственный механизм.

Роль рецепторов 5-HT _1A в гомеостазе глюкозы сложна (67–70), но блокада 5-HT _1A вряд ли является ответственной за впервые возникший диабет, поскольку относительная эффективность атипичных нейролептиков при 5- Рецепторы HT _1A не соответствуют своему диабетогенному потенциалу (таблица 5).

Антагонизм к рецепторам гистамина H

₁ .

Антагонизм к центральным рецепторам гистамина H ₁ был предложен как причина увеличения веса, индуцированного антипсихотиками (59). Однако кветиапин имеет относительно низкий потенциал набора веса (таблица 4), но в 87 раз более эффективен в отношении рецепторов H ₁ , чем рецепторов D ₂ (таблица 5).

Антагонизм к мускариновым рецепторам ацетилхолина.

Хотя и клозапин, и оланзапин вызывают значительную блокаду мускариновых рецепторов ACh при антипсихотических дозах, блокаду мускариновых рецепторов ACh можно не принимать во внимание как причину увеличения веса или диабета.Рисперидон не имеет поддающегося измерению сродства к мускариновым рецепторам ACh (таблица 5), но вызывает некоторое увеличение веса, и у психиатрических пациентов, которым назначают мускариновые антагонисты из-за чрезмерного ЭПС, не было зарегистрировано ни увеличения веса, ни впервые возникшего диабета.

Острый панкреатит

Несколько случаев впервые возникшего диабета, связанного с клозапином и оланзапином, были связаны с острым панкреатитом (71). Следовательно, возможно, что диабет, вызванный антипсихотиками, является результатом химического повреждения поджелудочной железы.Однако диабет, связанный с атипичными нейролептиками, связан с гиперинсулинемией, а не с нарушением высвобождения инсулина (46, 72, 73). О гиперлипидемии сообщалось в нескольких исследованиях (46, 73), а повышение уровня триглицеридов в сыворотке является почти универсальным признаком диабета 2 типа (46), что согласуется с мнением о том, что диабет представляет собой сложное нарушение обмена веществ, включающее углеводы, жиры и аминокислоты. Панкреатит, связанный с применением нейролептиков, может быть косвенным эффектом, вызванным гиперлипидемией.

Инсулинорезистентность

Dwyer et al. (74) показали, что некоторые нейролептики ингибируют транспорт глюкозы в клетки PC12 в культуре и повышают клеточные уровни изоформ переносчиков глюкозы GLUT1 и GLUT3. Этот сценарий может привести к гипергликемии, что, в свою очередь, вызовет гомеостатическое увеличение высвобождения инсулина. Длительная гиперинсулинемия может в конечном итоге привести к инсулинорезистентности и дальнейшей гипергликемии в результате подавления рецепторов инсулина.

Лептин

Уровни лептина повышены у пациентов с впервые возникшим диабетом, вызванным антипсихотиками (75,76), и у многих пациентов, принимающих клозапин или оланзапин, у которых не был диагностирован диабет (72,77). Лептин высвобождается из адипоцитов и, как полагают, снижает аппетит и стимулирует катаболизм жира и / или ингибирует синтез жира в адипоцитах, хотя уровни в сыворотке повышены у людей с ожирением, что указывает на резистентность к лептину (78). Однако быстрота и непропорциональная величина повышения уровня лептина при назначении клозапина (75,76) предполагают, что это может быть прямым эффектом, а не ответом на набор веса, вызванный антипсихотиками.Повышенный уровень лептина и последующее подавление рецепторов лептина в гипоталамусе или изменение динамики транспорта могут объяснить увеличение веса и диабет у пациентов, принимающих определенные нейролептики (72). Против этого выступают результаты исследования, в котором сравнивались уровни лептина у 59 пациентов с хронической шизофренией с таковыми из группы здоровых субъектов, соответствующих по полу, возрасту и ИМТ (79). Не было различий между уровнями лептина у пациентов, принимавших хронические антипсихотические препараты (37 обычных и 17 атипичных), и контрольных пациентов.Актуальность этого вопроса неясна из-за небольшого числа пациентов, принимающих атипичные нейролептики. Для окончательного исследования предполагаемой корреляции между приемом нейролептиков и лептином потребуется популяция, ранее не принимавшая антипсихотики, контрольная группа, получавшая плацебо, и несколько тестовых групп, каждая из которых получала разные нейролептики с разным потенциалом индукции диабета. Тем не менее, хотя имеющиеся данные и несовершенны, они все же предполагают, что повышенный уровень лептина может играть определенную роль в этиологии диабета, вызванного антипсихотиками (рис.1).

Обратимость диабета, индуцированного антипсихотиками

В большинстве зарегистрированных случаев гипергликемии или диабета, связанных с антипсихотиками, антипсихотик (обычно клозапин или оланзапин) либо полностью отменялся, либо заменялся другим антипсихотиком. В этих отчетах не всегда ясно, с какой скоростью концентрация глюкозы в крови возвращается к норме. В некоторых случаях это происходило очень быстро — в течение 2–3 дней после прекращения или переключения, хотя иногда применялись пероральные гипогликемические средства или инсулин.Почти во всех отчетах уровень глюкозы в крови был нормальным при измерении через 2–3 недели после прекращения приема антипсихотического препарата. В некоторых случаях гипергликемия сохранялась после остановки или переключения, но обычно была менее выраженной, чем раньше, или концентрация глюкозы в крови стала управляемой с помощью перорального гипогликемического средства, когда ранее требовался инсулин (Таблица 1). В обзоре литературы до 2001 г. Коэн (61) обнаружил 22 случая впервые возникшего диабета, которые разрешились, и 6 случаев, когда не прекратились прием антипсихотиков.В исследовании диабета, связанного с клозапином (43), гликемический контроль улучшился после отмены клозапина у 78% лиц, у которых развился диабет; 62% этих пациентов больше не нуждались в гипогликемических препаратах. Из 12 пациентов, которые снова начали принимать клозапин, у 9 снова развилась гипергликемия. В отношении диабета, связанного с оланзапином, Koller и Doraiswamy (44) сообщили, что 78% пациентов улучшили гликемический контроль после отмены оланзапина или снижения дозировки; гипергликемия рецидивировала у 8 из 10 пациентов после возобновления терапии оланзапином.

ВЕДЕНИЕ ДИАБЕТА У БОЛЬНЫХ ПСИХОЗОМ

Профилактика рецидивов и переход на антипсихотические препараты

Диабет — серьезное медицинское явление, требующее немедленного вмешательства и, возможно, пожизненного лечения, часто с увеличением количества противодиабетических препаратов. Однако шизофрения также является серьезным заболеванием, лечение которого обычно требует продолжения приема антипсихотических препаратов. Эффективное лечение обоих состояний требует тщательного и целенаправленного сотрудничества между двумя медицинскими бригадами — психиатрами и диабетологами.

Течение шизофрении обычно представляет собой множественные острые эпизоды откровенного психоза и инвалидности, перемежающиеся периодами более легких симптомов. Некоторые пациенты между обострениями могут быть практически нормальными. Острые эпизоды со временем становятся более серьезными, а интервалы между эпизодами становятся все короче (80). Прогноз определенно лучше у пациентов, которые продолжают принимать антипсихотические препараты в перерывах между обострениями, даже если у них нет симптомов. Таким образом, нейролептики снижают как частоту, так и интенсивность рецидивов и, следовательно, защищают от ухудшения, связанного с повторяющимися обострениями (80,81).

Следовательно, хотя отмена антипсихотического препарата может разрешить диабет, который он вызвал, необходимо продолжать эффективную антипсихотическую терапию, предпочтительно менее диабетогенным препаратом, чтобы предотвратить психотический рецидив и долгосрочное ухудшение состояния. Некоторые традиционные нейролептики обладают низким потенциалом вызывать диабет, но замена атипичных нейролептиков на обычные может снизить комплаентность и обычно приводит к моторным побочным эффектам и увеличению тяжести негативных симптомов, таких как социальная изоляция, бедность мышления и отсутствие инициативы.Среди атипичных нейролептиков рисперидон наименее склонен к развитию диабета, и время покажет, применимо ли это также к кветиапину и зипразидону.

Прекращение приема клозапина особенно сложно, поскольку может развиться так называемый «обратный эффект», при котором состояние пациента становится хуже, чем до начала приема препарата. Следовательно, отмена клозапина должна осуществляться медленно в течение нескольких недель или месяцев, пока медленно вводится заместительная терапия антипсихотическим препаратом.Поскольку пациенты, принимающие клозапин, обычно тяжело болеют и обычно не реагируют на другие препараты, может потребоваться продолжить лечение клозапином и контролировать диабет.

Лекарственные взаимодействия: нейролептики и пероральные гипогликемические препараты

Клозапин метаболизируется в основном CYP1A2 и CYP3A4, оланзапин — главным образом CYP1A2 и CYP2D6, кветиапин и зипразидон — почти исключительно CYP3A4, а рисперидон — CYP2D6 (82, 83). Все они умеренно связываются с белками, но это не представляет значительного риска взаимодействия.Хотя все сульфонилмочевины прочно связываются с белками плазмы и могут замещать слабые кислоты, такие как аспирин, они не вытесняют атипичные нейролептики с их участков связывания (82,83). Сульфонилмочевины, толбутамид, глипизид и глибенкламид метаболизируются CYP2C9, поэтому нет причин ожидать нарушения функции печени (84). Сообщалось, что ни один из пероральных гипогликемических средств не взаимодействует с какими-либо атипичными нейролептиками (82, 83). Метформин выводится в основном в неизмененном виде, поэтому маловероятно, что он вызовет фармакокинетическое взаимодействие с какими-либо атипичными антипсихотическими средствами.

Ведение диабета у больных шизофренией или принимающих атипичные нейролептики

Диета с высоким содержанием жиров в сочетании с отсутствием физической активности способствует увеличению веса и предрасполагает людей к диабету 2 типа. Поэтому управление образом жизни также является центральным элементом долгосрочного ухода. Для пациентов с диабетом 2 типа основной патологической опасностью является ускоренная ишемическая болезнь сердца и инсульт. Частая привычка к курению у больных шизофренией сильно усугубляет эту проблему (85).Поэтому важно регулярно контролировать факторы риска коронарных заболеваний, такие как артериальная гипертензия и дислипидемия.

Ведение диабета у больных шизофренией осложняется отсутствием у них понимания, потерей инициативы и когнитивным дефицитом, которые являются центральными признаками болезни. Даже в контролируемой среде психиатрических отделений может быть трудно обеспечить соблюдение пациентами рекомендаций по питанию. Пациенты с активным психозом также вряд ли смогут контролировать свою концентрацию глюкозы в крови, рассчитывать дозы инсулина, управлять своим приемом пищи или делать себе инъекции.Также вероятно плохое соблюдение предписанных пероральных гипогликемических препаратов.

К сожалению, больным шизофренией часто трудно регулярно посещать амбулаторные клиники, и они часто не соблюдают режим лечения. Таким образом, медицинские перспективы для больного шизофренией, страдающего диабетом, особенно плохи, что отражается в значительном увеличении у них ишемической болезни сердца (63). Поэтому лечение диабета представляет собой особые проблемы, требующие тщательного наблюдения, чтобы избежать острых проблем, таких как гипер- или гипогликемия и кетоацидоз.

Хотя в основном они используются при шизофрении, атипичные нейролептики используются при различных других заболеваниях: поведенческих и психологических симптомах деменции (например, болезни Альцгеймера и болезни с тельцами Леви), биполярном расстройстве и различных психических расстройствах с психотическими особенностями. . Пациенты с деменцией старше и поэтому подвержены гораздо более высокому риску развития диабета, чем молодые пациенты с шизофренией. Поэтому в этом контексте следует отдавать предпочтение атипичным нейролептикам с низкой склонностью к развитию диабета.

ВЫВОДЫ

Пациентов, принимающих атипичные антипсихотические препараты от шизофрении или других заболеваний, следует рассматривать в группе высокого риска диабета и сосудистых заболеваний. Использование атипичных нейролептиков обычно связано с высоким риском диабета 2 типа, но с некоторыми из этих препаратов этот риск ниже, чем с другими. Механизмы включают увеличение веса, вызванное лекарственными средствами, что является обычным для нейролептиков, но есть также данные о прямом метаболическом эффекте.Это может быть связано с антагонизмом рецепторов 5-HT _2C или гистамина H ₁ или с повышением уровня лептина в сыворотке сверх того, что вызвано только увеличением массы тела.

Прекращение приема антипсихотических препаратов обычно позволяет разрешить диабет. Учитывая комбинированное воздействие увеличения веса и диабета на ишемическую болезнь сердца (основная причина преждевременной смерти при шизофрении), усугубляемую курением и малоподвижностью (частые признаки шизофрении), следует отдавать предпочтение антипсихотическим средствам с низким потенциалом увеличения веса и диабета, при условии, что их эффективность при шизофрении адекватна.Было показано, что среди атипичных нейролептиков рисперидон снижает долгосрочный риск рецидива по сравнению с обычным нейролептиком галоперидолом (81).

Диабетологи и психиатры должны работать вместе для наблюдения за пациентами, которым назначаются атипичные нейролептики, для выявления нарушений толерантности к глюкозе и лечения диабета. Это поможет снизить высокий риск сердечно-сосудистых заболеваний у пациентов с шизофренией. Особое внимание следует уделять пациентам, принимающим клозапин или оланзапин.Ведение шизофрении в целом должно включать большее внимание к медицинским рискам, а также необходимы эффективная диета и программы упражнений.

Рисунок 1—

Возможные механизмы впервые возникшего диабета, вызванного антипсихотиками. Возможные места действия антипсихотических средств при возникновении диабета включают, среди прочего, прямое повреждение β-клеток, стимуляцию аппетита или стимуляцию высвобождения лептина.

Таблица 1—

Диабетогенный потенциал атипичных нейролептиков

Таблица 2 —

Логистический регрессионный анализ связи между атипичными и общепринятыми нейролептиками и диабетом у пациентов всех возрастов с шизофренией в отношении диабета в популяции без шизофрении

Таблица 3—

Порядок ранжирования риска антипсихотических препаратов в отношении факторов, связанных с диабетом (в порядке уменьшения значения), с поправкой на диагноз, продолжительность лечения антипсихотиками, другие лекарства, семейный анамнез диабета, этническую принадлежность и привычки к курению

Таблица 4—

Обязательства по прибавке в весе для атипичных антипсихотических препаратов

Таблица 5—

Эффективность антипсихотических препаратов в отношении различных рецепторов

Сноски

• Адресная переписка и запросы на перепечатку профессору М.E.J. Лин, профессор питания человека, Университет Глазго, Королевский госпиталь Глазго, Глазго G31 2ER, Великобритания. Электронная почта: mej.lean {at} Clinmed.gla.ac.uk.

  Поступила в печать 9 сентября 2002 г. и принята в доработке 12 февраля 2003 г.

  M.E.J.L. получил гонорары за выступления от компаний Roche, Janssen-Cilag, Abbott и Merck и исследовательские фонды от Sanofi-Synthelabo, Roche, Janssen-Cilag, GlaxoSmithKline и Alizyme Therapeutics. F.-G.P. работает в компании Janssen Cilag.

  Таблица в другом месте этого выпуска показывает условные единицы и единицы Système International (SI), а также коэффициенты пересчета для многих веществ.

• УХОД ЗА ДИАБЕТОМ

Ссылки

1. 1.↵

   Brown S: Повышенная смертность от шизофрении: метаанализ. Br J Psychiatry 171: 502–508, 2001

2. 2.↵

   Аксельссон Р., Лагерквист-Бриггс М: Факторы, предсказывающие самоубийство у психотических пациентов. Eur Arch Psychiatr Clin Neurosci 241: 259–266, 1992

3. 3.↵

   Коэн LJ, Test MA, Brown RL: Самоубийство и шизофрения: данные проспективного исследования лечения в сообществе. Am J Psychiatry 147: 602–607, 1990

4. 4.↵

   Mortensen PB, Juel K: Смертность и причины смерти у впервые поступивших пациентов с шизофренией. Br J Psychiatry 163: 183–189, 1993

5. 5.↵

   Дэвис Л.М., Драммонд М.Ф .: Экономическое бремя шизофрении. Psychiatr Bull 14: 522–525, 1990

6. 6.↵

   Rupp A, Keith SJ: Цена шизофрении.Psychiatr Clin North Am 16: 413–423, 1993

7. 7.↵

   Симан П., Чау-Вонг М., Вонг К.: Дозы антипсихотических препаратов и нейролептические / дофаминовые рецепторы. Nature 261: 717–719, 1976

8. 8.↵

   Seeman P: Атипичные нейролептики: механизм действия. Can J Psychiatry 47: 27–38, 2002

9. 9.↵
10. 10.

    Bhide M, Tiwari N, Balwani J: Влияние хлорпромазина на периферическое использование глюкозы. Arch Int Pharmacodyn 156: 166–171, 1965

11. 11.

    Charatan FBE, Bartlett NG: Влияние хлорпромазина («Ларгактил») на толерантность к глюкозе. J Mental Sci 191: 351–353, 1955

12. 12.

    Диксон Л., Вайден П., Делаханти Дж., Голдберг Р., Пострадо Л., Лакстед А., Леман А.: Распространенность и корреляты диабета в национальных образцах шизофрении. Schizophr Bull 26: 903–912, 2000

13. 13.

    Dynes JB: Диабет при шизофрении и диабет у непсихотических пациентов. Dis Nerv Syst 30: 341–344, 1969

14. 14.

    Hiles B. Гипергликемия и глюкозурия после терапии хлорпромазином (письмо). J Am Med Assoc 162: 1651, 1956

15. 15.

    Макки Х.А., Д’Арси П.Ф., Уилсон П.Дж .: Диабет и шизофрения: предварительное исследование. J Clin Hosp Pharm 11: 297–299, 1986

16. 16.

    Newcomer JW, Craft S, Fucetola R, Moldin SO, Selke G, Para L, Miller R: индуцированное глюкозой улучшение памяти у пациентов с шизофрения. Schizophr Bull 25: 321–335, 1999

17. 17.↵

    Thonnard-Neumann E: Фенотиазины и диабет у госпитализированных женщин. Am J Psychiatry 124: 978–982, 1968

18. 18.↵

    Вайцкин Л.А.: Исследование неизвестного диабета в психиатрической больнице. Диабет 15: 164–172, 1966

19. 19.↵
20. 20.

    Braceland FJ, Meduna LJ, Vaichulis JA: Отсроченное действие инсулина при шизофрении. Am J Psychiatry 102: 108–110, 1945

21. 21.

    Freeman H: Устойчивость к инсулину у психически больных солдат.Arch Neurol Psychiatry 56: 74–78, 1946

22. 22.

    Harris MI: Нарушение толерантности к глюкозе у населения США. Уход за диабетом 12: 464–474, 1989

23. 23.

    Касанин Дж .: Кривая уровня сахара в крови при психических заболеваниях. Arch Neurol Psychiatry 16: 414–419, 1926

24. 24.

    Langfeldt G: Тест на толерантность к инсулину при психических расстройствах. Acta Psychiatr Scand 80: 189–200, 1952

25. 25.

    Lorenz WF: Толерантность к сахару при раннем слабоумие и других психических расстройствах.Arch Neurol Psychiatry 8: 184–196, 1922

26. 26.↵

    Mukherjee S, Schnur DB, Reddy R: Семейный анамнез диабета 2 типа у больных шизофренией (Письмо). Lancet 1: 495, 1989

27. 27.↵

    Серняк М.Дж., Дуглас Д.Л., Аларкон Р.Д., Лозонци М.Ф., Розенхек Р.: Ассоциация сахарного диабета с использованием атипичных нейролептиков в лечении шизофрении. Am J Psychiatry 159: 561–566, 2002

28. 28.↵

    Harris MI, Flegal KM, Cowie CC, Eberhardt MS, Goldstein DE, Little R, Wiedermeyer H, Byrd-Holt D: Распространенность диабета, нарушения толерантность к глюкозе натощак у взрослых в США: Третье национальное исследование здоровья и питания.Diabetes Care 21: 518–524, 1998

29. 29.↵

    Liebzeit KA, Markowitz JS, Caley CF: Диабет с новым началом и атипичные нейролептики. European Neuropsychopharmacology 11: 25–32, 2001

30. 30.

    Mir S, Taylor D: Атипичные нейролептики и гипергликемия. Int Clin Psychopharmacol 16: 63–74, 2001

31. 31.

    Мюнш Дж., Кэри М.: Сахарный диабет, связанный с атипичными антипсихотическими препаратами: отчет о новом случае и обзор литературы.J Am Board Fam Pract 14: 278–282, 2001

32. 32.↵

    Wirshing DA, Spellberg BJ, Erhart SM, Marder SR, Wirshing WC: Новые нейролептики и впервые возникший диабет. Biol Psychiatry 44: 778–783, 1998

33. 33.↵

    Бонанно Д.Г., Давыдов Л., Боттс С.Р .: Сахарный диабет, вызванный оланзапином. Ann Pharmacother 35: 563–565, 2001

34. 34.

    Brugman NJ, Cohen D, De Vries RH: Сахарный диабет, не связанный с клозапином.Нед Тейдшр Дженескд 144: 437–439, 2000

35. 35.↵

    Кроаркин П.Е., Якобс К.М., Бейн Б.К .: Диабетический кетоацидоз, связанный с лечением рисперидоном? (Письмо) Psychosomatics 41: 369–370, 2000

36. 36.

    Procyshyn RM, Pande S, Tse G: впервые возникший сахарный диабет, связанный с кветиапином. Can J Psychiatry 45: 668–669, 2000

37. 37.

    Rigalleau V, Gatta B, Bonnaud S, Bourgeois ML, Vergnot V, Gin H: Диабет в результате приема атипичных антипсихотических препаратов: отчет о трех случаях .Diabet Med 17: 484–486, 2000

38. 38.

    Roefaro J, Mukherjee SM: гипергликемическая некетотическая кома, вызванная оланзапином. Ann Pharmacother 35: 300–302, 2001

39. 39.

    Сельва К.А., Скотт С.М.: Диабетический кетоацидоз, связанный с оланзапином у пациента подросткового возраста. J Pediatr 138: 936–938, 2001

40. 40.

    Smith H, Kenney-Herbert J, Knowles L: Клозапин-индуцированный диабетический кетоацидоз. Aust N Z J Psychiatry 120–121, 1999

41. 41.↵

    Wirshing DA, Pierre JM, Eyeler J, Weinbach J, Wirshing WC: впервые возникший диабет, связанный с рисперидоном. Biol Psychiatry 50: 148–149, 2001

42. 42.↵

    Wu G, Dias P, Wu C, Li GJ, Kumar S, Singh S: Гипергликемия, гиперлипидемия и периодический паралич: отчет о новых побочных эффектах клозапина. Prog Neuro-Psychopharmacol Biol Psychiatry 24: 1395–1400, 2000

43. 43.↵

    Коллер Е.А., Шнайдер Б., Беннетт К., Дубицкий Г.: Диабет, связанный с клозапином.Am J Med 111: 716–723, 2001

44. 44.↵

    Koller EA, Doraiswamy PM: Оланзапин-ассоциированный сахарный диабет. Фармакотерапия 22: 841–852, 2002

45. 45.↵

    Махмуд Р., Джанфранческо Ф., Грогг А., Насралла Х.А.: Дифференциальные эффекты нейролептиков на диабет 2 типа: результаты из большой базы данных планов здравоохранения. В материалах 39-го ежегодного собрания Американского колледжа нейропсихофармакологии, Сан-Хуан, Пуэрто-Рико, 10–14 декабря 2001 г.п. 199

46. 46.↵

    Henderson DC, Cagliero E, Gray C, Nasrallah RA, Hayden DL, Schoenfeld DA, Goff DC: Клозапин, сахарный диабет, увеличение веса и липидные аномалии: пятилетнее натуралистическое исследование. Am J Psychiatry 157: 975–981, 2000

47. 47.↵

    Wang PS, Glynn RJ, Ganz DA, Schneeweiss S, Levin R, Avorn J: Использование клозапина и риск сахарного диабета. J Clin Psychopharmacol 22: 236–243, 2002

48. 48.↵

    Берри С.А., Махмуд Р.А.: Нормализация оланзапин-ассоциированных аномалий инсулинорезистентности и высвобождения инсулина после перехода на рисперидон: исследование по спасению рисперидона (плакат).Представлено на заседании Американского колледжа нейропсихофармакологии, Гавайи, декабрь 2001 г.

49. 49.↵

    IMS Health National Prescription Audit Plus, 2001

50. 50.↵

    Чуэ П., Уэлч Р. Исследование метаболических эффекты нейролептиков у больных шизофренией (Плакат). Представлено на 51-м ежегодном собрании Канадской психиатрической ассоциации, Квебек, октябрь – ноябрь 2001 г.

51. 51.↵

    Koro CE, Fedder DO, L’Italien GJ, Weiss SS, Magder LS, Kreyerbuhl J, Revicki DA, Бьюкенен Р.В.: Оценка независимого эффекта оланзапина и рисперидона на риск диабета среди пациентов с шизофренией: вложенное исследование случай-контроль на популяционной основе.BMJ 325: 243–245, 2002

52. 52.↵

    Czobor P, Volavka J, Sheitman B, Lindenmeyer JP, Citrome L, McEvoy J, Cooper TB, Chakos M, Lieberman JA: набор веса, вызванный антипсихотиками и терапевтический ответ: дифференциальная ассоциация. J Clin Psychopharmacol 22: 244–251, 2002

53. 53.↵

    Meyer JM: Влияние атипичных нейролептиков на прибавку в весе и уровни липидов в сыворотке. J Clin Psychiatry 62: 27–34, 2001

54. 54.↵

    Harris MI: Распространенность факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний при диагностике диабета 2 типа.Clin Invest Med 18: 231–239, 1995

55. 55.

    Pi-Sunyer FX: Медицинские риски ожирения. Ann Intern Med 119: 655–660, 1993

56. 56.↵

    Исследовательская группа UKPDS: Характеристики впервые поступивших пациентов с диабетом 2 типа: преобладание мужчин и ожирение в разном возрасте. Diabet Med 5: 154–159, 1998

57. 57.↵

    Allison DB, Mentore JL, Heo M, Chandler LP, Cappelleri JC, Infante MC, Weiden PJ: Увеличение веса, вызванное антипсихотиками: комплексный исследовательский синтез.Am J Psychiatry 156: 1686–1696, 1999

58. 59.↵

    Wirshing DA, Wirshing WC, Kysar L, Berisford MA, Goldstein D, Pashdag J, Mintz J, Marder SR: Новые нейролептики: сравнение увеличения веса пассивы. J Clin Psychiatry 60: 358–363, 1999

59. 60.↵

    Wirshing DA: Побочные эффекты атипичных нейролептиков. J Clin Psychiatry 62: 7–10, 2001

60. 61.↵

    Cohen D: Атипичные нейролептики и впервые возникший сахарный диабет: обзор литературы.Фармакопсихиатрия. In press

61. 62.↵

    Cagliero E, Borba CP, Hayden DL, Schoenfeld DA, Goff DG, Henderson DC: Клозапин и оланзапин вызывают инсулинорезистентность у пациентов с шизофреническими расстройствами (Аннотация). Диабет 50 (Дополнение 2): A91, 2001

62. 63.↵

    Newcomer JW, Haupt DW, Fucetola R, Melson AK, Schweiger JA, Cooper BP, Selke G: Нарушения регуляции глюкозы во время антипсихотического лечения шизофрении . Arch Gen Psychiatry 59: 337–345, 2002

63. 64.↵

    Leysen JE, Janssen PMF, Hellen L, Gommeren W, Van Gomple P, Lesage AS, Megens AAHP, Schotte A: Рецепторные взаимодействия новых нейролептиков: связь с фармакодинамическими и клиническими эффектами. Int J Psychiatry Clin Pract 2: S3 – S17, 1998

64. 65.↵

    Tecott LH, Sun LM, Akana SF, Strack AM, Lowenstein DH, Dallman MF, Julius D: Расстройства пищевого поведения и эпилепсия у мышей, у которых отсутствует 5 -HT2c серотониновые рецепторы. Nature 374: 542–546, 1995

65. 66.↵

    Chaouloff F, Laude D, Baudrie V: Эффекты 5-HT _{1C / 5} 5-HT ₂ агониста рецептора DOI и α-метил -5-HT на уровни глюкозы в плазме и инсулина у крыс.Eur J Pharmacol 187: 435–443, 1990

66. 67.

    Baudrie V, Chaouloff F: Повторное лечение агонистом рецептора 5-HT1A, изапироном, не влияет на 8-OH-DPAT- и вызванное стрессом повышение уровня адреналина в плазме крови у крыс. Eur J Pharmacol 198: 129–135, 1991

67. 68.

    Sugimoto Y, Yamada J, Kimura I., Horiska K: Эффекты буспирона, агониста серотониновых рецепторов 1A, на гипогликемию, индуцированную толбутамидом у крыс. Биол Фарм Булл 18: 1296–1298, 1995

68. 69.

    Увнас-Моберг К., Алениус С., Альстер П., Хиллегаарт В. Влияние селективных агонистов серотонина и дофамина на уровни глюкозы, инсулина и глюкагона в плазме у крыс. Нейроэндокринология 63: 269–274, 1996

69. 70.↵

    Возняк К.М., Линнойла М.: Гипергликемические свойства антагонистов рецепторов серотонина. Life Sci 49: 101–109, 1991

70. 71.↵

    Goldstein LE, Sporn J, Brown S, Kim H, Finkelstein J, Gaffey GK, Sachs G, Stern TA: впервые возникший сахарный диабет и диабетический кетоацидоз связанные с лечением оланзапином.Psychosomatics 40: 438–443, 1999

71. 72.↵

    Мелкерссон К.И., Халтинг А.Л., Брисмар К.Е.: Повышенные уровни инсулина, лептина и липидов в крови у леченных оланзапином пациентов с шизофренией или родственными психозами. J Clin Psychiatry 61: 742–749, 2000

72. 73.↵

    Мейер Дж. М.: Нейролептики и тяжелая гиперлипидемия. J Clin Psychopharmacol 21: 369–374, 2001

73. 74.↵

    Dwyer DS, Pinkofsky HB, Liu Y, Bradley RJ: Антипсихотические препараты влияют на захват глюкозы и экспрессию переносчиков глюкозы в клетках PC12.Prog Neuro-Psychopharmacol Biol Psychiatry 23: 69–80, 1999

74. 75.↵

    Bromel T, Blum WF, Ziegler A, Schulz E, Bender M, Fleischhaker C, Remschmidt H, Krieg JC, Hebebrand J: Serum Уровни лептина быстро повышаются после начала терапии клозапином. Mol Psychiatry 3: 76–80, 1998

75. 76.↵

    Kraus T, Haack M, Schuld A, Hinze-Selch D, Kuhn M, Uhr M, Pollmacher T: Увеличение массы тела и уровни лептина в плазме во время лечения с антипсихотическими препаратами.Am J Psychiatry 156: 312–314, 1999

76. 77.↵

    Мелкерссон К.И., Халтинг А.Л., Брисмар К.Е.: Различные влияния классических антипсихотиков и клозапина на глюкозно-инсулиновый гомеостаз у пациентов с шизофренией или родственными психозами. J Clin Psychiatry 60: 783–791, 1999

77. 78.↵

    Woods SC, Kaiyala K, Porte D, Schwartz MW: Потребление пищи и энергетический баланс. При сахарном диабете. Porte D, Sherwin RS, Eds. Стэмфорд, Коннектикут, Appleton & Lange, 1997, стр.175–192

78. 79.↵

    Эрран А., Гарсиа-Унсуэта М.Т., Амадо Х.А., де ла Маса М.Т., Альварес С., Васкес-Баркеро Д.Л.: Влияние длительного лечения антипсихотиками на уровень лептина в сыворотке. Br J Psychiatry 179: 59–62, 2001

79. 80.↵

    Дэвис Дж. М., Андрюкутис С.: Естественное течение шизофрении и эффективная поддерживающая терапия. J Clin Psychopharmacol 6: 2–10, 1986

80. 81.↵

    Csernansky JG, Mahmoud R, Brenner R, для исследовательской группы Risperidone-USA-79: Сравнение рисперидона и галоперидола для предотвращения рецидива в больные шизофренией.N Engl J Med 346: 16–22, 2002

81. 82.↵

    Burns MJ: Фармакология и токсикология атипичных нейролептиков. Clin Toxicol 39: 1–14, 2001

82. 83.↵

    Ereshefsky L: Фармакокинетика и лекарственные взаимодействия: обновленная информация о новых антипсихотических средствах. J Clin Psychiatry 57: 12–15, 2002

83. 84.↵
84. 85.↵

    Neaton JD, Wentworth D: Сывороточный холестерин, артериальное давление, курение сигарет и смерть от ишемической болезни сердца: общие результаты и различия по возрасту для 316 099 белых мужчин: Исследовательская группа по изучению вмешательства множественных факторов риска.Arch Intern Med 152: 56–64, 1992

Эффективность и сравнительная эффективность атипичных антипсихотических препаратов для применения у взрослых не по назначению: систематический обзор и метаанализ | Обсессивно-компульсивные и родственные им расстройства | JAMA

Контекст Атипичные антипсихотические препараты обычно используются для лечения не по назначению, таких как ажитация при деменции, тревожности и обсессивно-компульсивном расстройстве.

Цель Провести систематический обзор эффективности и безопасности атипичных антипсихотических препаратов для использования в условиях, не одобренных для маркировки и продажи Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США.

Источники данных и выборка исследований Соответствующие исследования, опубликованные на английском языке, были выявлены путем поиска в 6 базах данных (PubMed, EMBASE, CINAHL, PsycInfo, Cochrane DARE и CENTRAL) с момента создания до мая 2011 года. Контролируемые испытания, сравнивающие атипичный антипсихотик Были включены лекарства (рисперидон, оланзапин, кветиапин, арипипразол, зипразидон, азенапин, илоперидон или палиперидон) с плацебо, другие атипичные антипсихотические препараты или другие фармакотерапии для состояний взрослых, не рекомендованных к применению.Для оценки нежелательных явлений были включены обсервационные исследования с размером выборки более 1000 пациентов.

Извлечение данных Независимое рассмотрение статей и оценка качества исследования двумя исследователями.

Синтез данных Из 12 228 идентифицированных цитирований 162 предоставили данные для обзора эффективности. Среди 14 плацебо-контролируемых исследований пожилых пациентов с деменцией, в которых сообщалось об общем общем балле результатов, который включает такие симптомы, как психоз, изменения настроения и агрессия, небольшие, но статистически значимые эффекты варьируются от 0.12 и 0,20 наблюдались для арипипразола, оланзапина и рисперидона. В отношении генерализованного тревожного расстройства объединенный анализ 3 испытаний показал, что кветиапин был связан с 26% большей вероятностью благоприятного ответа (определяемого как улучшение по крайней мере на 50% по шкале тревоги Гамильтона) по сравнению с плацебо. При обсессивно-компульсивном расстройстве рисперидон ассоциировался с 3,9 раза большей вероятностью положительного ответа (определяемого как улучшение на 25% по шкале обсессивно-компульсивных расстройств Йеля-Брауна) по сравнению с плацебо.У пожилых пациентов нежелательные явления включали повышенный риск смерти (число, необходимое для нанесения вреда [NNH] = 87), инсульт (NNH = 53 для рисперидона), экстрапирамидные симптомы (NNH = 10 для оланзапина; NNH = 20 для рисперидона) и симптомы со стороны мочевыводящих путей (диапазон NNH = 16-36). У пожилых людей побочные эффекты включали увеличение веса (особенно при приеме оланзапина), утомляемость, седативный эффект, акатизию (для арипипразола) и экстрапирамидные симптомы.

Выводы Польза и вред атипичных антипсихотических препаратов для использования не по назначению различаются.Для общих показателей поведенческих симптомов, связанных с деменцией у пожилых пациентов, небольшие, но статистически значимые преимущества наблюдались для арипипразола, оланзапина и рисперидона. Кветиапин был связан с преимуществами при лечении генерализованного тревожного расстройства, а рисперидон был связан с преимуществами при лечении обсессивно-компульсивного расстройства; однако побочные эффекты были обычным явлением.

Атипичные антипсихотические препараты одобрены для маркетинга и маркировки Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) для лечения шизофрении, биполярного расстройства и депрессии при определенных обстоятельствах.Использование атипичных антипсихотических препаратов быстро растет в Соединенных Штатах, при этом в одном исследовании оценивается увеличение с 6,2 миллиона до 14,3 миллиона посещений лечения в период с 1995 по 2008 год. Предполагаемое использование этих препаратов по показаниям не по прямому назначению, то есть без одобрения FDA. по этим показаниям увеличилось вдвое за этот период. ¹ Наиболее часто назначаемыми атипичными антипсихотическими препаратами являются кветиапин, рисперидон, арипипразол и оланзапин. ¹ Другие атипичные антипсихотические препараты включают азенапин, клозапин, илоперидон, палиперидон и зипразидон.

В этом обзоре суммируются эффективность и побочные эффекты, связанные с использованием атипичных антипсихотических препаратов не по назначению для лечения поведенческих симптомов при деменции, тревоге, обсессивно-компульсивном расстройстве (ОКР), расстройствах пищевого поведения, посттравматическом стрессовом расстройстве (ПТСР), бессоннице, расстройствах личности и т. Д. депрессия и злоупотребление психоактивными веществами. Взрослым с этими состояниями чаще всего назначают атипичные антипсихотические препараты не по назначению. ² Мы оценили как эффективность (сравнение атипичного антипсихотического препарата с плацебо), так и сравнительную эффективность (исследования, сравнивающие один атипичный антипсихотический препарат с другим активным лекарством).

Полные методы представлены в отчете о доказательствах. ² Протокол этого обзора доступен в Интернете. ³ Мы провели поиск в PubMed, EMBASE, CINAHL, PsycInfo, Cochrane DARE и CENTRAL до мая 2011 года на предмет исследований атипичных антипсихотических препаратов, включая арипипразол, азенапин, илоперидон, оланзапин, палиперидон, кветиапин, рисперидон, рисперидон, рисперидон, рисперидон, рисперидон, рисперидон, рисперидон и т. Клозапин был исключен из-за его почти исключительного использования при шизофрении.Условия поиска включали названия лекарств и условия для ранее описанных условий. Мы включили депрессию для лекарств без одобрения FDA по этому показанию. Был проведен поиск нормативных документов от FDA и Министерства здравоохранения Канады. Мы провели эталонный анализ соответствующих обзоров. Мы включили только исследования, опубликованные на английском языке. Клинические испытания использовались для оценки результатов эффективности. Нежелательные явления были извлечены из клинических испытаний и крупных наблюдательных исследований.

Соответствующие исходы были выбраны опытными психиатрами.Четыре исследователя (A.R.M., M.M., J.-H.H. и Z.W.) независимо проверяли названия и аннотации потенциально релевантных статей. Эти исследователи извлекали данные из полнотекстовых статей, используя структурированные формы обзора, и разногласия разрешались на основе консенсуса. Статистики извлекли данные об исходах (проверенные врачом-исследователем) для объединенных анализов. Один исследователь (M.S.) собрал данные о нежелательных явлениях; эти данные были проверены вторым рецензентом (A.R.M.).

Чтобы оценить внутреннюю валидность клинических испытаний, мы извлекли данные об адекватности метода рандомизации, адекватности маскировки и сокрытия распределения, а также сообщений о пациентах, потерянных для последующего наблюдения.Шкала Jadad ⁴ (диапазон баллов от 0 до 5; 5 = лучший балл) использовалась для количественной оценки качества клинических испытаний. Шкала Ньюкасла-Оттавы ⁵ использовалась для оценки внутренней валидности наблюдательных исследований.

Для исследований, сообщающих о непрерывном исходе, величина эффекта рассчитывалась для каждого сравнения. Для подгрупп, включающих объединение данных по нескольким шкалам, мы рассчитали стандартизированную среднюю разницу, используя размер эффекта хеджирования. Размер эффекта 0.20 или меньше считались малыми, а величина эффекта 0,50 или больше считалась большой. ⁶ Для результатов эффективности, которые сообщали о количестве событий, были рассчитаны относительные риски (ОР). Сила доказательств оценивалась с использованием критериев Программы научно-обоснованных центров практики, ⁷ , которая была смоделирована на основе системы оценки, разработки и оценки классификаций рекомендаций. ⁸ Сила доказательств была классифицирована как высокая, средняя или низкая и учитывала 4 основные области (риск систематической ошибки, согласованность эффекта, непосредственность доказательств и точность результата), а также вторичные области, которые включали силу ассоциации и потенциальной предвзятости публикации.

Возможность объединения данных по исследованиям была определена командой проекта. В исследованиях деменции мы обычно использовали общий балл нейропсихиатрической инвентаризации (NPI) для общего глобального результата, шкалу психоза NPI для исхода психоза и инвентарь возбуждения Коэна-Мэнсфилда для результата возбуждения. Если эти шкалы не были включены в исследование, использовались результаты альтернативных психиатрических и поведенческих измерений. Для других состояний мы использовали стандартные шкалы результатов, такие как обсессивно-компульсивная шкала Йеля-Брауна.Для метаанализа эффективности требовалось не менее 3 исследований.

Для испытаний, которые были достаточно клинически подобны метаанализу, мы рассчитали объединенную оценку случайных эффектов для общего размера эффекта или ОР для показателей эффективности. Результаты отдельных испытаний были взвешены как по вариациям внутри исследования, так и между исследованиями. Для нежелательных явлений, которые произошли в 2 или более исследованиях, мы использовали точный условный вывод для оценки объединенного отношения шансов (OR).

Мы оценили систематическую ошибку публикации, используя скорректированный тест ранговой корреляции Бегга и тест асимметрии регрессии Эггера. Неоднородность оценивалась с использованием статистики I ² . Количество, необходимое для лечения, было рассчитано для значительных RR. Для расчета количества, необходимого для лечения, мы использовали объединенный RR и предполагаемый контрольный риск из группы плацебо. Аналогичные методы использовались для расчета количества, необходимого для нанесения вреда (NNH).

Все метаанализы проводились с использованием статистического программного обеспечения Stata версии 10.0 (StataCorp, Колледж-Стейшн, Техас) и StatXact Procs версии 9 (Cytel Software Corporation, Кембридж, Массачусетс).

В результате поиска было найдено 12 228 заголовков, из которых 2066 статей прошли полнотекстовую рецензию. Это исследование включало 162 испытания с исходами эффективности и 231 испытание или крупное обсервационное исследование с побочными эффектами (eSupplement и eFigure). Мы не нашли соответствующих исследований азенапина, илоперидона или палиперидона.

Психоз, возбуждение и общие поведенческие симптомы при деменции

Эффективность. Предыдущие систематические обзоры и метаанализы выявили небольшие, но статистически значимые эффекты для некоторых атипичных антипсихотических препаратов, но не для других, ^{9 -11} или отсутствие статистически значимых преимуществ ¹² для лечения поведенческих симптомов при деменции.Мы определили 38 подходящих испытаний, ^{13 -36} , включая 13 испытаний ^{37 -50} , которые не были включены в предыдущие систематические обзоры. Средний размер выборки составил 238 (диапазон от 16 до 815). Срок наблюдения составил от 2 дней до 1 года. Качество испытаний варьировалось от 0 до 5 по шкале Джадада.

Восемнадцать плацебо-контролируемых испытаний ^{14 -18,23 , 25 , 26,28 -32,39 , 43 , 46 , 48 , 51} сообщенные результаты между 6 и 12 недель наблюдения и были включены в объединенный анализ.Ссылка на тест ID Мы изучили 3 типа результатов: улучшение психоза (в основном бред и галлюцинации), улучшение возбуждения (включая физическую агрессию, словесную агрессию, возбудимость, оппозиционное поведение и чрезмерную двигательную активность) и общий общий балл, который включал совокупные психиатрические симптомы бреда, галлюцинаций, подозрительности, дисфории, беспокойства, двигательного возбуждения, агрессии, враждебности, эйфории, растормаживания, раздражительности, апатии и других поведенческих расстройств.Подробности этих исследований представлены в отчете о доказательствах. ²

В большинстве исследований использовались гибкие схемы дозирования, которые варьировались от 2 до 15 мг / сут для арипипразола, от 1 до 15 мг / сут для оланзапина, от 25 до 600 мг / сут для кветиапина и от 0,5 до 2,5 мг / сут для рисперидона. Результаты нашего объединенного анализа для общих глобальных баллов представлены на рисунке 1. ^{52 -55} Для арипипразола, оланзапина и рисперидона объединенная оценка величины эффекта была небольшой, но статистически значимой (диапазон 0.12-0.20). Объединенная оценка эффекта кветиапина была аналогичной (0,11), но статистически не отличалась от нуля. В соответствии с этими результатами, среднее изменение общего балла NPI у пациентов, получавших антипсихотические препараты, составило 35% улучшение по сравнению с исходным уровнем, в то время как разница в объединенном общем балле NPI между лечением и плацебо составила 3,41 балла. Эти значения немного выше и ниже (соответственно) пороговых значений для улучшения на 30% (по сравнению с исходным уровнем) и улучшения на 4 пункта (по сравнению с плацебо), которые считаются минимальным клинически наблюдаемым изменением. ⁵⁶ Полученные вместе данные согласуются с выводом о том, что величина эффекта атипичных антипсихотических препаратов в среднем представляет собой небольшое улучшение общих симптомов.

Мы классифицировали силу доказательств этого исхода как высокую в зависимости от количества и размера испытаний, их качества и последовательности их результатов. Отдельные исследования показали, что более высокие дозы арипипразола (10 мг / сут) ¹⁴ или рисперидона (2 мг / сут) ³² могут быть более эффективными, чем более низкие дозы.Однако эти результаты не были воспроизведены, эффекты доз не рассматривались в большинстве исследований, а тенденции доза-реакция противоречивы в разных исследованиях. Объединенный анализ рисперидона имел значительную неоднородность ( I ² = 74,6%). Не было доказательств предвзятости публикации.

Для исхода психоза величина объединенного эффекта составила 0,20 (95% ДИ, 0,05–0,36) для рисперидона (5 испытаний), 0,20 (95% ДИ, –0,02–0,42) для арипипразола (3 испытания), 0.05 (95% ДИ, от -0,07 до 0,17) для оланзапина (5 испытаний) и -0,03 (95% ДИ, от -0,24 до 0,18) для кветиапина (3 испытания). Арипипразол, оланзапин и рисперидон были связаны со статистически значимым улучшением ажитации (диапазон объединенных величин эффекта от 0,19 до 0,31). Суммарный эффект кветиапина составил 0,05 (95% ДИ, от -0,14 до 0,25). Подробности этого анализа представлены в нашем отчете о доказательствах. ²

Сравнительная эффективность. В трех испытаниях рисперидон сравнивали с оланзапином ^{23 , 26} или рисперидон с кветиапином. ^{26 , 38} В этих сравнениях не было значительных различий. Пять испытаний ^{30 , 40 , 41,46 , 47} сравнивали атипичный антипсихотический препарат с галоперидолом для получения общего глобального результата. Результаты были противоречивыми. Некоторые испытания сообщили о статистически значимых результатах в пользу галоперидола, ⁴⁶ , другие сообщили о результатах в пользу атипичного антипсихотического препарата, ^{40 , 41} , а в некоторых испытаниях не было обнаружено статистически значимых различий. ^{30 , 47}

Генерализованное тревожное расстройство

Эффективность. В одном из предыдущих систематических обзоров ⁵⁷ сообщалось, что монотерапия кветиапином превосходила плацебо. Мы нашли 14 исследований, в которых оценивали оланзапин, ^58, , кветиапин, ^{59 -67,} рисперидон, ^{68 -70} или зипразидон ⁷¹ для лечения генерализованного тревожного расстройства.Чаще всего используются гибкие графики дозирования. Размеры выборки варьировались от 12 до 951 пациента. Оценка качества клинических испытаний варьировала от 2 до 5 по шкале Jadad. Двенадцать испытаний были плацебо-контролируемыми, средний период наблюдения составил от 6 до 18 недель. Из них 5 сообщили, что процент пациентов, ответивших на лечение, основывался на улучшении оценки по шкале тревожности Гамильтона (HAM-A) не менее чем на 50%. Эти испытания показаны на Рисунке 2.

Одно небольшое исследование (n = 24) сообщило о результатах в пользу лечения 2.5-20 мг / сут оланзапина, но этот результат не был статистически значимым. ⁵⁸ Одно испытание ⁷⁰ с диапазоном доз от 0,25 до 2 мг / сут рисперидона не показало статистически или клинически значимых результатов. В трех крупных испытаниях (n = 710, n = 854 и n = 873) оценивали кветиапин. ^{61 , 62,64} Quiz Ref ID Объединенный результат этих испытаний кветиапина показал 26% -ное увеличение шанса благоприятного ответа через 8 недель (количество необходимых для лечения = 8). Это примерно эквивалентно величине эффекта 0.30. Дозы кветиапина варьировались от 50 до 300 мг / сут. I ² для анализа кветиапина составило 78,2% (P = 0,01), что указывает на необъяснимую гетерогенность. Не было доказательств предвзятости публикации. Мы классифицировали силу доказательств этого исхода как умеренную на основании несогласованности результатов и потому, что все они были профинансированы производителями.

Одно исследование зипразидона, ⁷¹ 6 исследований кветиапина, ^{59 , 60,63 , 65 -67} и 2 исследования рисперидона ^{68 , 69} сообщили о результатах, которые невозможно объединить .В исследовании с гибкой дозой (20-80 мг / сут) зипразидона не было обнаружено различий по сравнению с плацебо в показателях HAM-A через 8 недель. ⁷¹ В исследовании рисперидона с гибкой дозой (0,5-1,5 мг / сут) (n = 40) сообщалось о лучшем улучшении показателей HAM-A через 8 недель наблюдения, когда низкие дозы рисперидона применялись дополнительно у пациентов без адекватного ответ на 4 недели стандартного лечения. ⁶⁹ Исследование тревожности у пациентов с биполярным расстройством показало, что рисперидон не более эффективен, чем плацебо. ⁶⁸ 6 исследований кветиапина представляли собой разнородные испытания, оценивающие способность кветиапина улучшать ответ на селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС), ^{59 , 60,66 , 67} лечение тревоги у пациентов с биполярным расстройством, ⁶³ и использование кветиапина для поддерживающей терапии. ⁶⁵ Дозы кветиапина варьировались от 25 до 600 мг / сут. Результаты были неубедительными.

Сравнительная эффективность. Не было выявлено исследований, в которых напрямую сравнивали бы атипичные антипсихотические препараты для лечения генерализованного тревожного расстройства. В одном испытании сравнивали 50 или 150 мг / сут кветиапина с 20 мг / сут пароксетина, ⁶² , а в другом 150 или 300 мг / сут кветиапина сравнивали с 10 мг / сут эсциталопрама. ⁶¹ Кветиапин был так же эффективен, как пароксетин, через 8 недель, с меньшим количеством сообщений о побочных эффектах сексуального характера. И кветиапин, и эсциталопрам были эффективны через 8 недель.

Обсессивно-компульсивное расстройство

Эффективность. В четырех предыдущих метаанализах оценивали различные атипичные антипсихотические препараты по отдельности (например, кветиапин отдельно) или в виде класса. Эти анализы в целом пришли к выводу, что существуют статистически значимые доказательства пользы. Мы идентифицировали 16 испытаний ^{72 -87} атипичных антипсихотических препаратов для лечения ОКР, из которых 6 испытаний ^{82 -87} не были включены в предыдущие систематические обзоры. Десять были плацебо-контролируемыми испытаниями атипичного антипсихотического препарата в качестве дополнительной терапии для пациентов с ОКР, не ответивших на СИОЗС.Размеры выборки варьировались от 16 до 82 пациентов. Срок наблюдения составил от 6 недель до 6 месяцев. Качество варьировалось от 1 до 5 по шкале Джадада. Во всех исследованиях результаты оценивались с использованием доли пациентов, ответивших на лечение по шкале обсессивно-компульсивных расстройств Йеля-Брауна (степень улучшения варьировалась от 25% до 35%). Результаты представлены на Рисунке 3.

Quiz Ref ID Два исследования оланзапина не выявили статистически значимых различий по сравнению с плацебо (средние суточные дозы: 11.2 и 6,1 мг). Были объединены пять исследований, оценивающих дозы кветиапина от 90 до 600 мг / сут. Хотя объединенные результаты свидетельствуют в пользу лечения кветиапином, они не были статистически значимыми. I ² для анализа кветиапина составило 61,3% ( P = 0,04), что указывает на необъяснимую гетерогенность. Три объединенных исследования рисперидона привели к примерно 4-кратному увеличению вероятности ответа по сравнению с плацебо (количество, необходимое для лечения: 5).Это примерно эквивалентно величине эффекта 1,14. Дозы варьировали от 0,5 до 2,25 мг / сут. Оба теста Бегга и Эггера указали на возможность систематической ошибки публикации ( P = 0,002 для обоих). Мы классифицировали силу доказательств этого исхода как умеренную на основании возможности систематической ошибки публикации. Два других исследования оценивали лечение ОКР с помощью кветиапина плюс циталопрам в дозе 300–450 мг / сут или плацебо плюс циталопрам. ^{85 , 87} Эти исследования показали, что прием кветиапина превосходит плацебо.

Сравнительная эффективность. Мы идентифицировали 1 испытание ⁸² увеличения количества СИОЗС, в котором сравнивали лечение оланзапином от 2,5 до 10 мг / сут с рисперидоном от 1 до 3 мг / сут. Статистически значимых различий между группами лечения не было. В другом исследовании ⁸⁴ сравнивали атипичный антипсихотический препарат плюс СИОЗС плюс когнитивно-поведенческую терапию для лечения ОКР с помощью СИОЗС плюс когнитивно-поведенческую терапию (но без атипичных антипсихотических препаратов).Те, кто получал атипичные антипсихотические препараты, были устойчивы к лечению и хуже, чем в другой группе, и имели среднее снижение по шкале обсессивно-компульсивных расстройств Йеля-Брауна на 10 баллов. В одном небольшом испытании сравнивали кветиапин (доза: 50-200 мг / сут) плюс СИОЗС с кломипрамином (25-75 мг / сут) плюс СИОЗС. ⁸⁶ Увеличение кветиапина было связано со значительным снижением оценки обсессивно-компульсивной шкалы Йеля-Брауна, в то время как увеличение кломипрамина — нет.

Мы идентифицировали 5 испытаний оланзапина и 1 кветиапина для лечения расстройств пищевого поведения, 12 исследований для расстройств личности, 1 существующий мета-анализ и 10 исследований рисперидона или оланзапина для лечения посттравматического стрессового расстройства, а также 36 исследований атипичных антипсихотических препаратов для лечения депрессии, из которых 7 испытаний оценивали препараты без показаний, одобренных FDA, и 33 исследования оценивали арипипразол, оланзапин, кветиапин или рисперидон для лечения расстройств, связанных со злоупотреблением психоактивными веществами.Мы выявили 1 небольшое испытание (n = 13) атипичных антипсихотических препаратов для лечения бессонницы, которое не принесло результатов (eReferences).

Подробная информация об этих условиях представлена ​​в отчете о доказательствах. ² Доказательства не подтверждают использование оланзапина при расстройствах пищевого поведения. Уровень доказательств в отношении расстройств личности неоднозначен и умеренный для ассоциации рисперидона с улучшением посттравматического стрессового расстройства. Доказательства не подтверждают использование атипичных антипсихотических препаратов при злоупотреблении психоактивными веществами.

Мы рассматривали нежелательные явления в 2 категориях: пожилые пациенты с деменцией и все другие пациенты не пожилого возраста. Нежелательные явления были сгруппированы по препаратам в возрастной категории, а затем по условиям.

Пожилые пациенты с деменцией. В 2005 году FDA выпустило рекомендацию по общественному здравоохранению для лечения поведенческих нарушений при деменции атипичными антипсихотическими препаратами после того, как исследования сообщили о повышенном риске смерти.В 15 плацебо-контролируемых исследованиях смерть наступила у 3,5% пациентов, рандомизированных для приема атипичных антипсихотических препаратов, по сравнению с 2,3% пациентов, рандомизированных в группу плацебо. Объединенный OR смерти составил 1,54 (95% ДИ 1,06–2,23; NNH = 87). ⁸⁸ Мы также выявили 2 крупных высококачественных когортных исследования, в которых сообщалось о более высокой смертности у пациентов, принимающих атипичные антипсихотические препараты, по сравнению с пациентами, не принимавшими эти препараты. ^{89 , 90} Мы объединили данные плацебо-контролируемых исследований в метаанализ сердечно-сосудистых симптомов, отеков и вазодилатации.Эти исходы были значительно чаще у пациентов, принимавших оланзапин и рисперидон, по сравнению с плацебо. Кветиапин и арипипразол не были связаны с сердечно-сосудистыми исходами (таблица 1). Рисперидон (не оланзапин, арипипразол или кветиапин) был связан с повышенным риском инсульта (совокупный OR 3,12 [95% ДИ 1,32–8,21]; NNH = 53). Количество испытаний и пациентов было небольшим, а 95% доверительный интервал — широким.

Наш метаанализ показал, что оланзапин (объединенный OR, 4.70 [95% ДИ, 1,87-14,14]; NNH = 24) и рисперидон (объединенный OR, 3,40 [95% CI, 1,08–12,75]; NNH = 25) были связаны с увеличением аппетита и веса. Только в одном исследовании ⁴⁸ изучалась связь этих препаратов с развитием диабета у пожилых пациентов; это испытание не показало разницы между рисперидоном и плацебо. Одно исследование ²⁵ оланзапина показало значительно более сильные центральные и периферические антихолинергические эффекты (OR 3,30 [95% ДИ 1,62-7,17]; NNH = 6) по сравнению с плацебо.Арипипразол, оланзапин, кветиапин и рисперидон были связаны с седативным эффектом и утомляемостью у пациентов с деменцией. Оланзапин и рисперидон были связаны с усилением экстрапирамидных симптомов (NNH = 10 и 20 соответственно). Рисперидон, кветиапин и оланзапин были связаны с усилением симптомов со стороны мочевыводящих путей (таблица 1; диапазон NNH: 16–36). В крупном финансируемом государством исследовании (Исследование эффективности вмешательства при болезни Альцгеймера ⁹¹ ; CATIE-AD), сравнивающем оланзапин, кветиапин и рисперидон, было выявлено снижение когнитивных функций у пациентов с деменцией, получавших эти препараты.

Сравнительный вред. Мы нашли 6 прямых испытаний атипичных антипсихотических препаратов для лечения деменции, в которых сообщалось о побочных эффектах, включая испытание CATIE-AD. ⁵² Пациенты, принимавшие оланзапин, имели больше шансов иметь неврологические симптомы, такие как спутанность сознания, головокружение, головные боли, головокружение, ортостатическое головокружение, судороги или шум в ушах, чем пациенты, принимавшие рисперидон (OR 1,54; 95% ДИ 1,02–2,34). Из 6 крупных высококачественных когортных исследований 4 выявили повышенный риск смерти при приеме обычных антипсихотических препаратов по сравнению с атипичными антипсихотическими препаратами. ^{89 , 92 -94} Остальные 2 когортных исследования ^{90 , 95} обнаружили аналогичный риск смерти при сравнении использования обычных антипсихотических препаратов и атипичных антипсихотических препаратов. В одном исследовании ⁹⁰ сообщалось о более высоких показателях смертности при использовании обычных и атипичных антипсихотических препаратов по сравнению с использованием других психотропных препаратов.

Взрослые не пожилого возраста. Смерть, инсульт и другие сердечно-сосудистые симптомы редко оценивались у пожилых людей, принимающих атипичные антипсихотические препараты.В одном большом когортном исследовании ⁹⁵ пациентов в возрасте от 30 до 74 лет сообщалось о более высоких показателях внезапной сердечной смерти у тех, кто принимал какие-либо антипсихотические препараты (обычные или атипичные), по сравнению с пациентами, которые не принимали их. Различия между обычными и атипичными антипсихотическими препаратами не были статистически значимыми. Для обоих классов нейролептиков риск увеличивается с увеличением дозы. Другое когортное исследование пациентов в возрасте от 16 до 85 лет показало, что у пользователей антипсихотических препаратов (обычных или атипичных) была большая вероятность венозной тромбоэмболии после поправки на сопутствующую патологию и сопутствующее воздействие лекарств. ⁹⁶ Увеличение веса, усталость, седативный эффект, акатизия и экстрапирамидные симптомы являются побочными эффектами этих препаратов. Поэтому мы сосредоточили внимание на этих результатах в нашем метаанализе 85 исследований (таблица 2).

Мы обнаружили статистически значимые ассоциации с арипипразолом, кветиапином, рисперидоном и оланзапином и увеличением веса. Оланзапин был особенно связан с увеличением веса (совокупный OR, 11,3 [95% ДИ, 8,22–15,74]; NNH = 3). Только в 1 испытании оланзапина сообщалось о результатах лечения диабета.Хотя OR составил 5,14 (95% ДИ 0,57–244,28), это не было статистически значимым. Два исследования зипразидона не обнаружили связи с увеличением веса. Седативный эффект был связан с каждым атипичным антипсихотическим препаратом. Большинство атипичных антипсихотических препаратов (кроме рисперидона) были связаны с утомляемостью. Только арипипразол был связан с акатизией (объединенный OR из 5 исследований, 11,80; 95% ДИ, 7,40-19,61). Арипипразол, кветиапин и зипразидон были связаны с экстрапирамидными симптомами.

Сравнительный вред. Мы выявили 1 непосредственное испытание, в котором сравнивали оланзапин с зипразидоном, и 2 прямых испытания, сравнивающих кветиапин с рисперидоном. Оланзапин был связан с повышенным риском увеличения веса (OR, 4,02; 95% CI, 2,25-7,48) по сравнению с зипразидоном. ⁹⁷ По сравнению с рисперидоном кветиапин был связан с более высокими шансами на снижение слюноотделения, неврологических событий, седативного эффекта и возбуждения.

Этот систематический обзор демонстрирует доказательства эффективности атипичных антипсихотических препаратов только при некоторых состояниях, не указанных по назначению, которые в настоящее время лечатся.Во-первых, арипипразол, оланзапин и рисперидон связаны с небольшими, но статистически значимыми преимуществами для лечения поведенческих симптомов при деменции. Дозы лекарств различаются, но обычно они примерно на 50% ниже, чем те, которые используются при лечении шизофрении или биполярного расстройства у более молодых людей. Во-вторых, 3 крупных исследования кветиапина продемонстрировали значительную пользу при лечении генерализованного тревожного расстройства. В-третьих, рисперидон способствует значительному уменьшению ОКР. Ссылка на тест IDEvidence не поддерживает использование атипичных антипсихотических препаратов при злоупотреблении психоактивными веществами или расстройствах пищевого поведения.Мы нашли только безрезультатное пилотное исследование бессонницы. Использование атипичных антипсихотических препаратов для лечения любого из этих состояний не может быть оправдано как доказательное. Этот систематический обзор также выявил некоторые клинически важные различия в отношении потенциальных преимуществ и побочных эффектов между атипичными антипсихотическими препаратами для использования не по назначению.

Quiz Ref ID Использование атипичных антипсихотических препаратов связано с неблагоприятными исходами, включая небольшое, но статистически значимое повышение риска смерти у пожилых пациентов с деменцией.Другие сердечно-сосудистые симптомы, седативный эффект, утомляемость, экстрапирамидные симптомы и симптомы со стороны мочевыводящих путей также связаны с некоторыми или всеми изученными атипичными антипсихотическими препаратами, причем последние 2 встречаются у 8% и 18% пожилых пациентов соответственно. Обеспокоенность этими побочными эффектами, возможно, способствовала недавнему снижению использования атипичных антипсихотических препаратов у пациентов с деменцией. ⁹⁸ У лиц пожилого возраста часто бывают утомляемость и седативный эффект. Акатизия связана с применением арипипразола, а при приеме некоторых лекарств, в частности оланзапина, часто наблюдается увеличение веса, при котором более 40% пациентов могут сообщать о повышенном аппетите или увеличении веса.При принятии решения о лечении антипсихотическими препаратами следует учитывать специфические целевые симптомы отдельного пациента, эффективность других вмешательств, ценность умеренного симптоматического улучшения, особую восприимчивость пациента и последствия неблагоприятных событий, а также цели лечения.

Между этим обзором и нашим предыдущим обзором, проведенным в 2006 г., есть несколько отличных выводов. В частности, использование любых атипичных антипсихотических препаратов для лечения большого депрессивного расстройства в 2006 г. считалось неубедительным.Многочисленных новых исследований было достаточно, чтобы получить одобрение FDA для кветиапина и арипипразола в качестве дополнительной терапии при большом депрессивном расстройстве. Второе изменение — это новые данные о пользе кветиапина при лечении генерализованного тревожного расстройства. К другим клинически значимым различиям относятся: (1) сила доказательств для эффективности атипичных антипсихотических препаратов при лечении поведенческих симптомов у пациентов с деменцией увеличилась с умеренной до высокой, (2) сила доказательств в отношении кветиапина снизилась с умеренной до низкой. у пациентов с ОКР, и (3) появились новые доказательства того, что атипичные антипсихотические препараты неэффективны при расстройствах пищевого поведения и злоупотреблении психоактивными веществами.

У наших выводов есть несколько ограничений. Во-первых, в неидентифицированных, неопубликованных или исключенных исследованиях могут быть представлены результаты, отличные от приведенных здесь. Во-вторых, исследования, опубликованные после 1 июня 2011 г., в том числе недавнее крупное рандомизированное контролируемое исследование ⁹⁹ терапии рисперидоном для пациентов с посттравматическим стрессовым расстройством, связанным с военными, и симптомами, устойчивыми к СИОЗС, не были включены в наш обзор. В-третьих, мы обнаружили необъяснимую неоднородность, которая может указывать на наличие систематической ошибки публикации, в наших объединенных результатах для ОКР.Это открытие, соответственно, смягчает наш вывод об ОКР. В-четвертых, наш метаанализ, особенно в отношении деменции, выявил широкую неоднородность по пациентам и обстоятельствам лечения, а в исследованиях использовались различные определения и меры возбуждения, что усложняет клиническую интерпретацию и применение результатов. Даже в этом случае доказательства относительно небольшого улучшения в среднем клинически значимых симптомов у пациентов с деменцией достаточно последовательны. В-пятых, мы не сравнивали атипичные антипсихотические препараты с нефармакологической терапией.В-шестых, мы не обнаружили исследований по применению 3 новых атипичных антипсихотических препаратов (азенапин, илоперидон или палиперидон) не по назначению. Наконец, большинство исследований спонсировалось производителями лекарств (например, 27 из 38 исследований деменции и 12 из 14 исследований тревожности). Существование исследования CATIE-AD, которое спонсировалось государством и сообщило о результатах, согласующихся с исследованиями, спонсируемыми отраслью, повышает нашу уверенность в выводах относительно атипичных антипсихотических препаратов для пожилых пациентов с деменцией.

Таким образом, мы выявили большое количество литературы об использовании атипичных антипсихотических препаратов не по назначению. Польза и вред атипичных антипсихотических препаратов для применения не по назначению различаются. В отношении симптомов психоза, возбуждения и общих поведенческих симптомов у пожилых пациентов с деменцией небольшие, но статистически значимые преимущества наблюдались для рисперидона, арипипразола и оланзапина. Кветиапин был связан с преимуществами при лечении генерализованного тревожного расстройства, а рисперидон был связан с преимуществами при лечении ОКР.Важно отметить, что побочные эффекты атипичных антипсихотических препаратов являются обычным явлением. Эти данные должны оказаться полезными для клиницистов, рассматривающих возможность назначения атипичных антипсихотических препаратов не по назначению, и должны способствовать принятию оптимального решения о лечении для отдельных пациентов с конкретными клиническими симптомами и уникальными профилями риска.

Автор для переписки: Алисия Руэлаз Махер, доктор медицины, RAND Health, Центр доказательной практики Южной Калифорнии, 1776 Main St, Санта-Моника, CA ([email protected]).

Вклад авторов: Доктора Махер и Шекелле имели полный доступ ко всем данным в исследовании и несли ответственность за целостность данных и точность анализа данных.

Концепция и дизайн исследования : Махер, Маглионе, Бэгли, Сутторп, Сульцер, Шекелле.

Сбор данных : Махер, Ху, Мунджас, Ван, Шекель.

Анализ и интерпретация данных : Махер, Маглионе, Бэгли, Сатторп, Мунджас, Ван, Тиммер, Сульцер, Шекелле.

Составление рукописи : Махер, Маглионе, Сутторп, Ху, Мунджас, Ван, Шекелле.

Критический пересмотр рукописи на предмет важного интеллектуального содержания : Махер, Маглионе, Бэгли, Сатторп, Тиммер, Сульцер, Шекелле.

Статистический анализ : Suttorp, Munjas.

Получено финансирование : Maglione, Shekelle.

Административная, техническая или материальная поддержка : Maher, Maglione, Hu, Timmer, Sultzer, Shekelle.

Кураторство : Махер, Маглион, Бэгли, Шекель.

Раскрытие информации о конфликте интересов: Все авторы заполнили и отправили ICMJE Форму раскрытия информации о потенциальном конфликте интересов. Д-р Зульцер сообщил, что он получил исследовательскую поддержку для исследования болезни Альцгеймера от Эли Лилли (ему не выплачивалась ни прямая, ни косвенная заработная плата) и гонорары за консультации от RAND Corporation за его работу в качестве члена группы технических экспертов Агентства медицинских исследований и здравоохранения. Качество, которое выполнило первоначальный анализ.О других раскрытиях информации не сообщалось.

Финансирование / поддержка: Эта статья основана на исследовании, проведенном Центром доказательной практики Южной Калифорнии по контракту HHSA27100621 с Агентством медицинских исследований и качества. Эта работа была заказана Агентством по исследованиям и качеству в области здравоохранения в качестве обновления к более раннему отчету. Доктора Сульцер и Шекелле также поддерживают Департамент по делам ветеранов.

Роль спонсора: Агентство медицинских исследований и качества сыграло роль, через свое спонсорство программы Центров доказательной практики, в общих методах систематических обзоров программы и в разработке ключевых вопросы для каждого обзора.Однако ни Агентство медицинских исследований и качества, ни Департамент по делам ветеранов не участвовали в проведении исследования; сбор, управление, анализ и интерпретация данных; и подготовка, рецензирование или утверждение рукописи.

Заявление об ограничении ответственности: Авторы статьи несут ответственность за ее содержание. Никакое заявление в этой статье не должно толковаться как официальная позиция Агентства по исследованиям и качеству здравоохранения, Министерства здравоохранения и социальных служб США или Департамента по делам ветеранов.

Дополнительные материалы: Роберта Шанман, MLS, директор справочной службы библиотеки RAND, провела поиск литературы. Таня Перри, BHM, Aneesa Motala, BA, Di Valentine, JD (Центр доказательной практики Южной Калифорнии, RAND Health, Санта-Моника, Калифорния) внесли свой вклад в отчет о доказательствах и рукопись. Они получили компенсацию за свои взносы в качестве сотрудников RAND.

1.Александр Г.К., Галлахер С.А., Маскола А., Молони Р.М., Стаффорд Р.С.Увеличение использования антипсихотических препаратов не по назначению в США, 1995-2008 гг. Pharmacoepidemiol Drug Saf . 2011; 20 (2): 177-18421254289PubMedGoogle ScholarCrossref 4. Джадад А.Р., Мур Р.А., Кэрролл Д., и другие. Оценка качества отчетов о рандомизированных клинических испытаниях: необходимо ли ослепление? Контрольные клинические испытания . 1996; 17 (1): 1-128721797PubMedGoogle ScholarCrossref 6.

Коэн Дж. Статистический анализ мощности для поведенческих наук. 2-е изд.Хиллсдейл, Нью-Джерси: Лоуренс Эрлбаум Ассошиэйтс Инк; 1988

7. Оуэнс Д.К., Лор К.Н., Аткинс Д., и другие. Документ 5 серии AHRQ: оценка силы совокупности доказательств при сравнении медицинских вмешательств — Агентство по исследованиям и качеству здравоохранения и эффективная программа здравоохранения. J Clin Epidemiol . 2010; 63 (5): 513-52319595577PubMedGoogle ScholarCrossref 8. Аткинс Д., Бест Д., Брисс, Пенсильвания, и другие; Рабочая группа GRADE. Оценка качества доказательств и силы рекомендаций. BMJ . 2004; 328 (7454): 1405295PubMedGoogle ScholarCrossref 9. Баллард С., Уэйт Дж. Эффективность атипичных нейролептиков для лечения агрессии и психоза при болезни Альцгеймера. Кокрановская база данных Syst Rev . 2006; (1): CD00347616437455PubMedGoogle Scholar 10. Шнайдер Л.С., Дагерман К., Инсел П.С. Эффективность и побочные эффекты атипичных нейролептиков при деменции: метаанализ рандомизированных плацебо-контролируемых исследований. Am J Гериатр психиатрии .2006; 14 (3): 191-21016505124PubMedGoogle ScholarCrossref 11. De Deyn PP, Katz IR, Brodaty H, Lyons B, Greenspan A, Burns A. Управление возбуждением, агрессией и психозом, связанными с деменцией: объединенный анализ, включающий три рандомизированных , плацебо-контролируемые двойные слепые исследования в домах престарелых, получавших рисперидон. Clin Neurol Neurosurg . 2005; 107 (6): 497-50815922506PubMedGoogle ScholarCrossref 12. Юрий К.А., Фишер Дж. Э. Метаанализ эффективности атипичных нейролептиков для лечения поведенческих проблем у лиц с деменцией. Psychother Psychosom . 2007; 76 (4): 213-21817570959PubMedGoogle Scholar 13.

Streim JE, McQuade RD, Stock E, и другие. Лечение арипипразолом госпитализированных пациентов с психозом, вызванным деменцией Альцгеймера. Плакат представлен на: Ежегодном собрании Американской ассоциации гериатрической психиатрии; 21-24 февраля 2004 г .; Балтимор, Мэриленд

14. Минцер Дж. Э., Tune LE, Breder CD, и другие. Арипипразол для лечения психозов у ​​госпитализированных пациентов с деменцией Альцгеймера: многоцентровая рандомизированная двойная слепая плацебо-контролируемая оценка трех фиксированных доз. Am J Гериатр психиатрии . 2007; 15 (11): 918-93117974864PubMedGoogle ScholarCrossref 15.Streim JEP, Porsteinsson AP, Breder CD, и другие. Рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование арипипразола для лечения психозов у ​​пациентов домов престарелых с болезнью Альцгеймера. Am J Гериатр психиатрии . 2008; 16 (7): 537-550185

PubMedGoogle ScholarCrossref 16.

De Deyn PPJ, Mintzer DV. Арипипразол при деменции типа Альцгеймера. Документ представлен на: 16-м ежегодном собрании Американской ассоциации гериатрической психиатрии; 1-4 марта 2003 г .; Гонолулу, Гавайи

17.Street JS, Clark WS, Gannon KS, и другие; Исследовательская группа HGEU. Лечение оланзапином психотических и поведенческих симптомов у пациентов с болезнью Альцгеймера в учреждениях сестринского ухода: двойное слепое рандомизированное плацебо-контролируемое исследование. Arch Gen Psychiatry . 2000; 57 (10): 968-97611015815PubMedGoogle ScholarCrossref 18. Де Дейн П.П., Карраско М.М., Дебердт В., и другие. Оланзапин по сравнению с плацебо в лечении психозов с или без связанных поведенческих нарушений у пациентов с болезнью Альцгеймера. Int J Гериатр психиатрии . 2004; 19 (2): 115-12614758577PubMedGoogle ScholarCrossref 19.

Сангер Тодд М., Кларк В. Уменьшение психотических симптомов оланзапином у пациентов с возможным слабоумием с распущенными телами. Документ представлен на: 155-м ежегодном собрании Американской психиатрической ассоциации; 18-23 мая 2002 г .; Филадельфия, Пенсильвания

20.

Хованиц EW. Оланзапин по сравнению с плацебо в лечении поведенческих нарушений, связанных с сосудистой деменцией. Документ представлен на: 14-м ежегодном собрании Американской ассоциации гериатрической психиатрии; 23-26 февраля 2001 г .; Сан-Франциско, Калифорния

21.Satterlee WG, Reams SG, Burns PR, и другие. Обновленная клиническая информация о лечении оланзапином при шизофрении и у пожилых пациентов с болезнью Альцгеймера. Psychopharmacol Bull . 1995; 31: 534Google Scholar22.Herz LRV, Frankenburg L, Colon F, Kittur S. 6-недельное двойное слепое сравнение оланзапина, рисперидона и плацебо для поведенческих нарушений при болезни Альцгеймера. J Clin Psychiatry . 2002; 63: 1065 Google Scholar23. Deberdt WG, Dysken MW, Rappaport SA, и другие. Сравнение оланзапина и рисперидона при лечении психозов и связанных с ними поведенческих нарушений у пациентов с деменцией. Am J Гериатр психиатрии . 2005; 13 (8): 722-73016085789PubMedGoogle Scholar24.

Street JS, Kinon F, Stauffer V. Olanzapine при деменции. В: Tran P, ed. Оланзапин (Зипрекса): новый антипсихотический препарат. Филадельфия, Пенсильвания: Lippincott Wiliams & Wilkins; 2000: 416-426

25. Кеннеди Дж. Д., Дебердт В., Сигал А., и другие. Оланзапин не улучшает познавательные способности у спокойных и непсихотических пациентов с легкой или умеренной деменцией Альцгеймера. Int J Гериатр психиатрии .2005; 20 (11): 1020-102716250069PubMedGoogle ScholarCrossref 26.Sultzer DL, Davis SM, Tariot PN, и другие; Исследовательская группа CATIE-AD. Ответы клинических симптомов на атипичные антипсихотические препараты при болезни Альцгеймера: результаты фазы 1 исследования эффективности CATIE-AD. Am J Psychiatry . 2008; 165 (7): 844-85418519523PubMedGoogle ScholarCrossref 27.Mulsant BHG, Gharabawi GM, Bossie CA, и другие. Корреляторы антихолинергической активности у пациентов с деменцией и психозами, получавших рисперидон или оланзапин. J Clin Psychiatry . 2004; 65 (12): 1708-171415641877PubMedGoogle ScholarCrossref 28.Ballard C, Margallo-Lana M, Juszczak E, и другие. Кветиапин и ривастигмин и снижение когнитивных функций при болезни Альцгеймера: рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование. BMJ . 2005; 330 (7496): 87415722369PubMedGoogle ScholarCrossref 29.

Tariot PS, Katz L, Mintzer I, Street J. Quetiapine в домах престарелых с деменцией и психозом Альцгеймера. Документ представлен на: Ежегодном собрании Американской ассоциации гериатрической психиатрии; 24-27 февраля 2002 г .; Орландо, Флорида

30.Де Дейн П.П., Раберу К., Расмуссен А., и другие. Рандомизированное исследование рисперидона, плацебо и галоперидола для лечения поведенческих симптомов деменции. Неврология . 1999; 53 (5): 946-95510496251PubMedGoogle ScholarCrossref 31 Бродати Х., Эймс Д., Сноудон Дж., и другие. Рандомизированное плацебо-контролируемое исследование рисперидона для лечения агрессии, возбуждения и психоза при деменции. J Clin Psychiatry . 2003; 64 (2): 134-14312633121 PubMedGoogle ScholarCrossref 32. Кац И.Р., Джесте Д.В., Минцер Дж. Э., Клайд С., Наполитано Дж., Брехер М.Группа по изучению рисперидона. Сравнение рисперидона и плацебо при психозах и поведенческих нарушениях, связанных с деменцией: рандомизированное двойное слепое исследование. J Clin Psychiatry . 1999; 60 (2): 107-11510084637 PubMedGoogle ScholarCrossref 33. van Reekum RC, Clarke D, Conn D, и другие. Рандомизированное плацебо-контролируемое исследование прекращения длительного приема антипсихотических средств при деменции. Int Psychogeriatr . 2002; 14 (2): 197-21012243210PubMedGoogle ScholarCrossref 34.Ballard CGT, Thomas A, Fossey J, и другие.Трехмесячное рандомизированное плацебо-контролируемое исследование прекращения приема нейролептиков с участием 100 человек с деменцией: медиана отсечки нейропсихиатрической инвентаризации является предиктором клинического исхода. J Clin Psychiatry . 2004; 65 (1): 114-114180PubMedGoogle ScholarCrossref 35. Gareri PC, Cotroneo A, Lacava R, и другие. Сравнение эффективности новых и традиционных антипсихотических препаратов при лечении поведенческих и психологических симптомов деменции (ДПСД). Arch Gerontol Geriatr Suppl .2004; (9): 207-21515207416PubMedGoogle Scholar, 36. Street JST, Tohen M, и другие. Оланзапин при психотических состояниях у пожилых людей. Психиатр Энн . 2000; 30: 191-196Google Scholar 37. Naber DG, Greenspan A, Schreiner A. Эффективность и безопасность рисперидона при лечении пожилых пациентов, страдающих органическими заболеваниями головного мозга (органический мозговой синдром): результаты двойного слепого рандомизированного плацебо. -контролируемое клиническое исследование. Психофармакология (Берл) . 2007; 191 (4): 1027-102

3131PubMedGoogle ScholarCrossref 38.Rainer MH, Haushofer M, Pfolz H, Struhal C, Wick W. Кветиапин по сравнению с рисперидоном у пожилых пациентов с поведенческими и психологическими симптомами деменции: эффективность, безопасность и когнитивные функции. евро Психиатрия . 2007; 22 (6): 395-40317482432PubMedGoogle ScholarCrossref 39. Zhong KX, Tariot PN, Mintzer J, Minkwitz MC, Devine NA. Кветиапин для лечения ажитации при деменции: рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование. Curr Alzheimer Res . 2007; 4 (1): 81-9317316169PubMedGoogle ScholarCrossref 40.Моретти Р.Т., Торре П., Антонелло Р.М., Каттаруцца Т., Каззато Г. Оланзапин как возможное лечение поведенческих симптомов при сосудистой деменции: риски цереброваскулярных событий: контролируемое открытое исследование. Дж Neurol . 2005; 252 (10): 1186-119315809822PubMedGoogle ScholarCrossref 41. Саваскан Э.С., Шницлер С., Шредер С., Кайохен С., Мюллер-Спан Ф., Вирц-Джастис А. Лечение поведенческих, когнитивных и циркадных нарушений цикла покоя и активности при болезни Альцгеймера. : галоперидол против кветиапина. Int J Neuropsychopharmacol . 2006; 9 (5): 507-51616316485PubMedGoogle ScholarCrossref 42.Rappaport SA, Marcus RN, Manos G, McQuade RD, Oren DA. Рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование переносимости арипипразола при внутримышечном введении у пациентов с острым возбуждением, страдающих болезнью Альцгеймера, сосудистой или смешанной деменцией. J Am Med Dir Assoc . 2009; 10 (1): 21-27149PubMedGoogle ScholarCrossref 43.Paleacu DB, Barak Y, Mirecky I., Mazeh D. Лечение кветиапином поведенческих и психологических симптомов деменции у пациентов с болезнью Альцгеймера: 6-недельное двойное слепое плацебо. контролируемое исследование. Int J Гериатр психиатрии . 2008; 23 (4): 393-40017879256PubMedGoogle ScholarCrossref 44.Suh GH, Greenspan AJ, Choi SK. Сравнительная эффективность рисперидона по сравнению с галоперидолом в отношении поведенческих и психологических симптомов деменции. Int J Гериатр психиатрии . 2007; 22 (5): 494-49517471597PubMedGoogle ScholarCrossref 45. Pollock BG, Mulsant BH, Rosen J, и другие. Двойное слепое сравнение циталопрама и рисперидона для лечения поведенческих и психотических симптомов, связанных с деменцией. Am J Гериатр психиатрии . 2007; 15 (11): 942-95217846102PubMedGoogle ScholarCrossref 46. Тариот П.Н., Шнайдер Л., Кац И.Р., и другие. Кветиапин для лечения психозов, связанных с деменцией: двойное слепое рандомизированное плацебо-контролируемое клиническое исследование. Am J Гериатр психиатрии . 2006; 14 (9): 767-776164PubMedGoogle ScholarCrossref 47. Verhey FRJ, Verkaaik M, Lousberg R.Olanzapine-Haloperidol в группе изучения деменции. Оланзапин по сравнению с галоперидолом в лечении возбуждения у пожилых пациентов с деменцией: результаты рандомизированного контролируемого двойного слепого исследования. Dement Geriatr Cogn Disord . 2006; 21 (1): 1-816244481PubMedGoogle ScholarCrossref 48. Mintzer J, Greenspan A, Caers I, и другие. Рисперидон в лечении психоза болезни Альцгеймера: результаты проспективного клинического исследования. Am J Гериатр психиатрии . 2006; 14 (3): 280-205133PubMedGoogle ScholarCrossref 49. Холмс К.В., Уилкинсон Д., Дин К., и другие. Рисперидон и ривастигмин и возбужденное поведение при тяжелой болезни Альцгеймера: рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование. Int J Гериатр психиатрии . 2007; 22 (4): 380-38117380475PubMedGoogle ScholarCrossref 50. Маула А., Пани А. Сравнение топирамата и рисперидона для лечения поведенческих нарушений у пациентов с болезнью Альцгеймера: двойное слепое рандомизированное клиническое исследование. Дж. Клин Психофармакол . 2010; 30 (1): 40-4320075646PubMedGoogle ScholarCrossref 51.

Минцер Дж. Эффективность и безопасность гибкой дозы рисперидона по сравнению с плацебо при лечении психоза болезни Альцгеймера.Плакат представлен на: 4-м ежегодном собрании Международного колледжа гериатрической психонейрофармакологии; 14-17 октября 2004 г .; Базель, Швейцария

52.Schneider LS, Tariot PN, Dagerman KS, и другие; Исследовательская группа CATIE-AD. Эффективность атипичных антипсихотических препаратов у пациентов с болезнью Альцгеймера. N Engl J Med . 2006; 355 (15): 1525-153817035647PubMedGoogle ScholarCrossref 53.

Streim JE, Breder C, Swanink R, McQuade RD, Iwamoto T., Carson W. Гибкая доза арипипразола при психозе, вызванном деменцией Альцгеймера.Документ представлен на: Ежегодном собрании Американской психиатрической ассоциации; 1-6 мая 2004 г .; New York, NY

54.

Zhong XT, Minkwitz P, Devine MC, Mintzer NA. Кветиапин для лечения возбуждения у пожилых госпитализированных пациентов с деменцией: рандомизированное двойное слепое исследование. J. Paper, представленный в: 56-м институте психиатрических служб; 6-10 октября 2004 г .; Атланта, Джорджия

55 Бродати Х, Эймс Д., Сноудон Дж., и другие. Рисперидон для лечения психоза, вызванного болезнью Альцгеймера и смешанной деменцией: результаты двойного слепого плацебо-контролируемого исследования. Int J Гериатр психиатрии . 2005; 20 (12): 1153-1157Google ScholarCrossref 57. Depping AM, Komossa K, Kissling W., Leucht S. Антипсихотические препараты второго поколения для лечения тревожных расстройств. Кокрановская база данных Syst Rev . 2010; 12 (12): CD00812021154392PubMedGoogle Scholar58.Pollack MH, Simon NM, Zalta AK, и другие. Оланзапин увеличение флуоксетина при рефрактерном генерализованном тревожном расстройстве: плацебо-контролируемое исследование. Биологическая психиатрия . 2006; 59 (3): 211-21516139813PubMedGoogle ScholarCrossref 59.Саймон Н.М., Коннор К.М., Лебо Р.Т., и другие. Кветиапин, увеличивающий CR пароксетина для лечения рефрактерного генерализованного тревожного расстройства: предварительные результаты. Психофармакология (Берл) . 2008; 197 (4): 675-68118246327PubMedGoogle ScholarCrossref 60. Макинтайр А., Гендрон А., Макинтайр А. Кветиапин в качестве добавки к селективным ингибиторам обратного захвата серотонина или венлафаксин у пациентов с большой депрессией, коморбидной остаточной тревогой и симптомами депрессивной депрессии: рандомизированные контролируемое пилотное исследование. Подавить тревогу . 2007; 24 (7): 487-49417177199PubMedGoogle ScholarCrossref 61. Меридет С., Катлер А., Нейбер А., Ше Ф., Эриксон Х. Эффективность и переносимость монотерапии кветиапина фумаратом с пролонгированным высвобождением при лечении ГТР. евро Neuropsychopharmacol . 2008; 18: (дополнение 4) S499-S500Google ScholarCrossref 62.Bandelow B, Chouinard G, Bobes J, и другие. Кветиапин фумарат с пролонгированным высвобождением (кветиапин XR): монотерапия один раз в день, эффективная при генерализованном тревожном расстройстве: данные рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования. Int J Neuropsychopharmacol . 2010; 13 (3): 305-320196PubMedGoogle ScholarCrossref 63. Хиршфельд Р.М., Вайслер Р.Х., Рейнс С.Р., Macfadden W.BOLDER Study Group. Кветиапин в лечении тревожности у пациентов с биполярной депрессией I или II типа: вторичный анализ рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования. J Clin Psychiatry . 2006; 67 (3): 355-36216649820PubMedGoogle ScholarCrossref 64.

Joyce M, Khan A, Eggens I, и другие. Эффективность и безопасность монотерапии кветиапина фумаратом с пролонгированным высвобождением (кветиапин XR) у пациентов с генерализованным тревожным расстройством (ГТР).Плакат представлен на: 161-м ежегодном собрании Американской психиатрической ассоциации; 3-8 мая 2008 г .; Вашингтон, округ Колумбия,

65. Кацман М.А., Броуман-Минцер О., Рейес Э.Б., Олауссон Б., Лю С., Эрикссон Х. Монотерапия кветиапина фумаратом с длительным высвобождением (кветиапин XR) в качестве поддерживающего лечения генерализованного тревожного расстройства: долгосрочная, рандомизированная, плацебо-контролируемое испытание. Int Clin Psychopharmacol . 2011; 26 (1): 11-2420881846PubMedGoogle ScholarCrossref 66.Altamura AC, Serati M, Buoli M, Dell’Osso B.Усиливающий кветиапин у пациентов с частичным / не отвечающим на лечение генерализованным тревожным расстройством: рандомизированное плацебо-контролируемое исследование. Int Clin Psychopharmacol . 2011; 26 (4): 201-20521403524PubMedGoogle ScholarCrossref 67.

Khan A, Atkinson S, Mezhebovsky I, She F, Leathers T, Pathak S. Эффективность и безопасность кветиапина фумарата с длительным высвобождением один раз в сутки в качестве вспомогательного средства терапия у пациентов с лечением невосприимчивым генерализованным тревожным расстройством (ГТР). Плакат представлен на: 49-м ежегодном заседании Группы по оценке новых клинических лекарственных средств; 29 июня — 2 июля 2009 г .; Голливуд, Флорида

68.Шихан Д.В., Макэлрой С.Л., Харнетт-Шихан К., и другие. Рандомизированное плацебо-контролируемое исследование рисперидона для лечения острого биполярного беспокойства. Дж Влияют на Disord . 2009; 115 (3): 376-385126PubMedGoogle ScholarCrossref 69 Брауман-Минцер О., Кнапп Р.Г., Нитерт П.Дж. Дополнительный рисперидон при генерализованном тревожном расстройстве: двойное слепое плацебо-контролируемое исследование. J Clin Psychiatry . 2005; 66 (10): 1321-132516259547PubMedGoogle ScholarCrossref 70. Pandina GJ, Canuso CM, Turkoz I., Kujawa M, Mahmoud RA.Дополнительный рисперидон в лечении генерализованного тревожного расстройства: двойное слепое проспективное плацебо-контролируемое рандомизированное исследование. Psychopharmacol Bull . 2007; 40 (3): 41-5718007568 PubMedGoogle Scholar 71. Loohoff FW, Etemad B, Mandos LA, Gallop R, Rickels K. Лечение рефрактерного генерализованного тревожного расстройства зипразидоном: плацебо-контролируемое двойное слепое исследование. Дж. Клин Психофармакол . 2010; 30 (2): 185-180293PubMedGoogle ScholarCrossref 72. McDougle CJE, Epperson CN, Pelton GH, Wasylink S, Price LH.Двойное слепое плацебо-контролируемое исследование добавления рисперидона при невосприимчивом к ингибитору обратного захвата серотонина обсессивно-компульсивном расстройстве. Arch Gen Psychiatry . 2000; 57 (8): 794-80110
9PubMedGoogle ScholarCrossref 73. Эрцеговеси С.Г., Гульельмо Э., Силипранди Ф., Беллоди Л. Повышение эффективности лечения флувоксамином при обсессивно-компульсивном расстройстве с помощью низких доз рисперидона: двойное слепое плацебо-контролируемое исследование. евро Neuropsychopharmacol . 2005; 15 (1): 69-7415572275PubMedGoogle ScholarCrossref 74.Каведини П.Б., Басси Т., Зорзи С., Беллоди Л. Преимущества выбора антиобсессивной терапии в зависимости от функции принятия решений. Дж. Клин Психофармакол . 2004; 24 (6): 628-63115538125PubMedGoogle ScholarCrossref 75. Денис Д., де Геус Ф., ван Меген Х.Дж., Вестенберг Х.Г. Двойное слепое рандомизированное плацебо-контролируемое исследование добавления кветиапина у пациентов с обсессивно-компульсивным расстройством, резистентным к ингибиторам обратного захвата серотонина. J Clin Psychiatry . 2004; 65 (8): 1040-104815323587PubMedGoogle ScholarCrossref 76.Быстрицкий А.А., Акерман Д.Л., Розен Р.М., и другие. Увеличение ингибиторов обратного захвата серотонина при рефрактерном обсессивно-компульсивном расстройстве с помощью дополнительного оланзапина: плацебо-контролируемое исследование. J Clin Psychiatry . 2004; 65 (4): 565-56815119922PubMedGoogle ScholarCrossref 77. Шапира Н.А., Уорд Х.Э., Мандоки М., и другие. Двойное слепое плацебо-контролируемое исследование добавления оланзапина при рефрактерном к флуоксетину обсессивно-компульсивном расстройстве. Биологическая психиатрия . 2004; 55 (5): 553-55515023585PubMedGoogle ScholarCrossref 78.Hollander ER, Baldini Rossi N, Sood E, Pallanti S. Увеличение рисперидона при устойчивом к лечению обсессивно-компульсивном расстройстве: двойное слепое плацебо-контролируемое исследование. Int J Neuropsychopharmacol . 2003; 6 (4): 397-40114604454PubMedGoogle ScholarCrossref 79.Atmaca MK, Kuloglu M, Tezcan E, Gecici O. Увеличение кветиапина у пациентов с устойчивым к лечению обсессивно-компульсивным расстройством: простое слепое плацебо-контролируемое исследование. Int Clin Psychopharmacol . 2002; 17 (3): 115-111352 PubMedGoogle ScholarCrossref 80.Файнберг Н.А., Сивакумаран Т., Робертс А., Гейл Т. Добавление кветиапина к SRI при устойчивом к лечению обсессивно-компульсивном расстройстве: рандомизированное контролируемое исследование лечения. Int Clin Psychopharmacol . 2005; 20 (4): 223-22615933483PubMedGoogle ScholarCrossref 81. Кэри П.Д., Vythilingum B, Seedat S, Muller JE, van Ameringen M, Stein DJ. Кветиапин увеличивает SRI при рефрактерном к лечению обсессивно-компульсивном расстройстве: двойное слепое рандомизированное плацебо-контролируемое исследование [ISRCTN83050762]. BMC Psychiatry .2005; 5 (1): 515667657PubMedGoogle ScholarCrossref 82.Maina G, Pessina E, Albert U, Bogetto F. 8-недельное простое слепое рандомизированное исследование, сравнивающее рисперидон и оланзапин, увеличивающий ингибиторы обратного захвата серотонина при устойчивом к лечению обсессивно-компульсивном расстройстве. . евро Neuropsychopharmacol . 2008; 18 (5): 364-37218280710PubMedGoogle ScholarCrossref 83. Kordon A, Wahl K, Koch N, и другие. Добавление кветиапина к ингибиторам обратного захвата серотонина у пациентов с тяжелым обсессивно-компульсивным расстройством: двойное слепое рандомизированное плацебо-контролируемое исследование. Дж. Клин Психофармакол . 2008; 28 (5): 550-55418794652PubMedGoogle ScholarCrossref 84. Мацунага Х., Нагата Т., Хаяшида К., Охя К., Кириике Н., Штейн Д. Долгосрочное испытание эффективности и безопасности атипичных антипсихотических средств при усилении рефрактерного к СИОЗС обсессивно-компульсивного расстройства. J Clin Psychiatry . 2009; 70 (6): 863-86819422759PubMedGoogle ScholarCrossref 85.Вулинк NC, Денис Д., Флюитман С.Б., Мейнарди Дж. К., Вестенберг Х. Кветиапин усиливает эффект циталопрама при нерефрактерном обсессивно-компульсивном расстройстве: рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование с участием 76 пациентов. J Clin Psychiatry . 2009; 70 (7): 1001-100819497245PubMedGoogle ScholarCrossref 86.Diniz JB, Shavitt RG, Pereira CA, и другие. Кветиапин против кломипрамина в увеличении селективных ингибиторов обратного захвата серотонина для лечения обсессивно-компульсивного расстройства: рандомизированное открытое исследование. Дж Психофармакол . 2010; 24 (3): 297-307190PubMedGoogle ScholarCrossref 87 Денис Д., Вулинк Н., Флюитман С., и другие. Добавление кветиапина к ингибиторам обратного захвата серотонина при нерефрактерном обсессивно-компульсивном расстройстве. Нейропсихофармакология . 2006; 31 (приложение 1): S104Google Scholar88.Schneider LSD, Dagerman KS, Insel P. Риск смерти при лечении деменции атипичными антипсихотическими препаратами: метаанализ рандомизированных плацебо-контролируемых исследований. JAMA . 2005; 294 (15): 1934-194316234500PubMedGoogle ScholarCrossref 89. Gill SS, Bronskill SE, Normand SL, и другие. Использование антипсихотических препаратов и смертность у пожилых людей с деменцией. Ann Intern Med . 2007; 146 (11): 775-78617548409PubMedGoogle ScholarCrossref 90.Калес Х.С., Валенштейн М, Ким Х.М., и другие. Риск смертности у пациентов с деменцией, получавших нейролептики, по сравнению с другими психиатрическими препаратами. Am J Psychiatry . 2007; 164 (10): 1568-157617898349PubMedGoogle ScholarCrossref 91.Вижен С.Л., Мак В.Дж., Киф Р.С., и другие. Когнитивные эффекты атипичных антипсихотических препаратов у пациентов с болезнью Альцгеймера: результаты CATIE-AD. Am J Psychiatry . 2011; 168 (8): 831-83921572163PubMedGoogle ScholarCrossref 92. Липероти Р., Ондер Дж., Ланди Ф., и другие.Смертность от всех причин, связанная с атипичными и общепринятыми антипсихотиками, среди жителей домов престарелых с деменцией: ретроспективное когортное исследование. J Clin Psychiatry . 2009; 70 (10): 1340-1347199PubMedGoogle ScholarCrossref 93.Schneeweiss S, Setoguchi S, Brookhart A, Dormuth C, Wang PS. Риск смерти, связанный с использованием обычных антипсихотических препаратов по сравнению с атипичными среди пожилых пациентов. CMAJ . 2007; 176 (5): 627-63217325327PubMedGoogle ScholarCrossref 94.Huybrechts KF, Rothman KJ, Silliman RA, Brookhart MA, Schneeweiss S. Риск смерти и госпитализации в связи с серьезными медицинскими событиями после начала приема психотропных препаратов у пожилых людей, поступающих в дома престарелых. CMAJ . 2011; 183 (7): E411-E41

4611PubMedGoogle Scholar95.Ray WA, Chung CP, Murray KT, Hall K, Stein CM. Атипичные нейролептики и риск внезапной сердечной смерти. N Engl J Med . 2009; 360 (3): 225-235138 PubMedGoogle ScholarCrossref 96. Parker C, Coupland C, Hippisley-Cox J.Антипсихотические препараты и риск венозной тромбоэмболии: вложенное исследование случай-контроль. BMJ . 2010; 341: c424520858909PubMedGoogle ScholarCrossref 97.

Kinon BJL, Edwards I. Улучшение сопутствующей депрессии оланзапином по сравнению с лечением зипразидоном у пациентов с шизофренией или шизоаффективным расстройством. Доклад представлен на: Международном конгрессе по исследованию шизофрении; 2-6 апреля 2005 г .; Саванна, GA

98. Калес ХК, Зивин К., Ким Х.М., и другие. Тенденции использования антипсихотических средств при деменции, 1999-2007 гг. [Опубликованная поправка появилась в Arch Gen Psychiatry .2011; 68 {5}: 466]. Arch Gen Psychiatry . 2011; 68 (2): 190-19721300946PubMedGoogle ScholarCrossref 99.Krystal JH, Rosenheck RA, Cramer JA, и другие; Группа кооперативного исследования № 504 по делам ветеранов. Дополнительное лечение рисперидоном для лечения устойчивых к антидепрессантам симптомов хронического посттравматического стрессового расстройства, связанного с военной службой: рандомизированное исследование. JAMA . 2011; 306 (5): 493-50221813427PubMedGoogle ScholarCrossref

Прекращение и переход на другой антипсихотический препарат

Антипсихотический препарат *	Состав	Период полувыведения лекарства	Примечания к побочным эффектам
Амисульприд	Таблетки	12 часов	Низкий риск седации, может быть активирующий, дозозависимый ЭПС, гиперпролактинемия, низкий риск метаболического синдрома, высокий риск удлинения интервала QTc (очень опасно при передозировке)
Арипипразол	Таблетки	75 часов (95 часов для дегидроарипипразола)	Первоначальная активация, начальный риск акатизии, низкий седативный эффект, низкий риск метаболического синдрома, очень низкий риск повышения пролактина
	Впрыск длительного действия	46 дней по 400 мг каждые 4 недели
Азенапин	Вафли	24 часа	Легко седативный, дозозависимый ЭПС, низкий – средний риск метаболического синдрома
Брекспипразол	Таблетки	91 часы	Первоначально активируется с возможной акатизией, низкой седацией, низким риском метаболического синдрома
Хлорпромазин	Таблетки, жидкость для перорального применения, для инъекций	15–30 часов, множественные метаболиты	Седативное и транквилизирующее, антихолинергическое средство, умеренный риск ЭПС, постуральная гипотензия, светочувствительность, умеренный риск метаболического синдрома, гиперпролактинемия
Клозапин	Таблетки, жидкость для перорального применения	12 часов (4–66 часов)	Седативное, антихолинергическое средство, постуральная гипотензия, паралитическая непроходимость кишечника, агранулоцитоз, судороги, высокий риск метаболического синдрома, сердечные эффекты, ночная гиперсаливация, недержание мочи
Флупентиксол	Впрыск длительного действия	3 недели — 3 месяца	Умеренно-высокий риск ЭПС, умеренный риск метаболического синдрома, гиперпролактинемия
Галоперидол	Таблетки, жидкость для перорального применения, для инъекций	21 часов	Высокий риск ЭПС, гиперпролактинемии, низкий риск метаболического синдрома
Галоперидола деканоат	Впрыск длительного действия	3 недели
Оланзапин	Таблетки, вафли, инъекции	33 часа	Умеренно седативное и транквилизирующее действие, высокий риск увеличения веса и метаболического синдрома, умеренно антихолинергическое действие, низкий риск гиперпролактинемии
моногидрат памоата оланзапина	Впрыск длительного действия	30 дней
Лурасидон	Таблетки	18 часов	Легкое седативное средство, низкий риск метаболического синдрома, низкий-средний риск дозозависимого ЭПС, низкий-средний риск гиперпролактинемии, низкий риск удлинения интервала QT, тошнота
Палиперидон	Таблетки для инъекций	23 часа	Низкий риск седативного эффекта, низкий риск дозозависимого ЭПС, высокий риск гиперпролактинемии
Палиперидона деканоат	1-месячный впрыск длительного действия	25–49 дней
	3-месячный впрыск длительного действия	84–95 дней с инъекцией в дельтовидную мышцу, 118–139 дней с инъекцией в ягодичную область
Перициазин	Таблетки	12 часов	Умеренно успокаивающее и транквилизирующее, риск дозозависимого ЭПС умеренный
Кветиапин	Обычные планшеты	7 часов, первый активный метаболит норкетиапин 12 часов	Седативное и транквилизирующее средство, низкий риск ЭПС, низкий риск гиперпролактинемии, умеренно-высокий риск увеличения веса и метаболического синдрома, холинолитики
	Таблетки с модифицированным высвобождением		Эффект от лекарств более продолжительный, поэтому используется один раз в день
Рисперидон	Таблетки, жидкость для перорального применения, для инъекций	3-17 часов, 9-гидрокси-рисперидон 24 часа	Легкая или умеренная седация, риск начальной постуральной гипотензии, низкий риск дозозависимой ЭПС, высокий риск гиперпролактинемии
	Инъекционные микросферы длительного действия	Примерно 11 дней (установившееся состояние достигается после 4 инъекций каждые 2 недели)
Зипразидон	Капсулы для инъекций	6–10 часов	Легкая или умеренная седация, начальный риск активации и акатизии, низкий риск дозозависимой ЭПС, низкий риск метаболического синдрома, высокий риск удлинения QTc, низкий риск гиперпролактинемии
Зуклопентиксол	Таблетки	20 часов	Легкая-умеренная седация, умеренно-высокий риск EPS
Зуклопентиксола ацетат	Впрыск промежуточного действия	Примерно 2 дня
Зуклопентиксола деканоат	Впрыск длительного действия	19 дней

Использование низких доз нейролептиков в лечении пациентов с тяжелым расстройством личности: дополнение к психотерапии

Пациентам, участвовавшим в программе частичной госпитализации, было обнаружено, что добавление малых доз атипичных нейролептических препаратов во время лечения в рамках 18-недельной программы групповой психотерапии, предлагаемой Службой психодинамической психиатрии отделения психиатрии больницы Университета Альберты в г. Эдмонтон.[1] Программа дневного психиатрического лечения (АКДС) состоит как из неструктурированных психотерапевтических групп, так и из полуструктурированных групп, в которых используется действие, чтобы представить тему, по которой пациенты могут выполнять психотерапевтическую работу. Теоретический акцент программы — психодинамический, с сильным акцентом на конфронтации, установлении ограничений и интерпретации.

Одновременно в АКДС проходят примерно 35 пациентов. Хотя ни один из пациентов не страдает чрезмерным психозом, от одного до четырех человек имеют нарушения в форме или содержании своего мышления, в регуляции аффектов и / или в их способности сдерживать свои импульсы.Эти нарушения достаточно значительны, чтобы помешать прогрессу пациентов в лечении, и их часто трудно классифицировать с использованием современной диагностической терминологии. [2] Эти симптомы не представляют собой краткий психотический эпизод, который описан у некоторых пациентов с пограничным расстройством личности, хотя многие из наших пациентов получают этот диагноз. Нарушение мышления, по-видимому, не является временной реакцией на стрессовые события, а скорее отражает характерный способ мышления, чувствования или импульсного контроля человека, хотя нарушение может стать более выраженным, когда человек находится в состоянии стресса.Расстройство мышления часто сопровождается нарушением регуляции аффекта; эти люди могут сильно злиться и даже становиться параноиками или испытывать печаль и бесконтрольно плакать. Обе эти аффективные реакции мешают этим людям оставаться вовлеченными в психотерапевтический процесс. Эти пациенты не испытывают других психотических симптомов, таких как бред, галлюцинации или критерии Шнайдера [3] для шизофрении. Ни у одного из этих пациентов никогда не было острого психотического эпизода и не требовалась госпитализация по поводу острых психических симптомов.Хотя симптомы этих пациентов указывают на шизотипическое расстройство личности, пациенты не являются странными или эксцентричными в других отношениях, обычно не демонстрируют других шизотипических черт и не получали такой диагноз до поступления в АКДС.

Данные о случаях у этих пациентов в АКДС предполагают, что лечение низкими дозами нейролептиков может позволить таким пациентам получить пользу от участия в групповой психотерапии. Хотя не было найдено литературы, описывающей использование нейролептических препаратов в качестве дополнения к групповой психотерапии или психотерапии в целом, имеется — это таких доказательств для лечения психотических пациентов.

Фрош [4] описывает природу психотических защит, состояние эго в его функциях и положение эго по отношению к реальности. Он также описывает подходы к психоаналитическому лечению психозов. Бейтман [5] обращается к интеграции фармакотерапии и психотерапии, поднимая вопросы, касающиеся индивидуальных диагнозов, рассматривая исследования, включающие психотерапию во время рандомизированных контролируемых испытаний лекарств, рассматривая психотерапевтические аспекты фармакотерапии, обращаясь к значению лекарств во время психотерапии и рассматривая неврологию психотерапии. .Некоторые авторы описывают использование комбинации психотерапии и лекарств при лечении больных шизофренией. [6-8]

Данные по делу

(Демографические данные в данных случая были изменены для сохранения конфиденциальности пациента.)

Вайолет, 31-летняя уборщица, живет в гражданском браке в течение 1 года. Несмотря на то, что она хорошо образована и относительно четко формулирует речь, она, как правило, отклоняется от темы, оставляя тему, обсуждаемую в группах, на рассмотрение ее собственных ассоциаций.Иногда она делала неуместные и причудливые комментарии, совершенно не относящиеся к обсуждаемой теме. Казалось, она не понимала, как сказанное ею подействовало на других. Например, когда она злилась, она говорила другим членам группы: «Я чувствую, что хочу убить вас всех» не особенно злобным тоном. Она упомянула, что у нее есть импульсы калечить людей в общественных местах, но затем не показала, как это признание может повлиять на других членов группы.Когда она говорила что-то непристойное, это выглядело бессознательно провокационным.

Виолетта лечилась оланзапином (5 мг каждые час). Это привело к значительному улучшению организации ее мышления. Ее косвенные ассоциации почти исчезли, и она лишь изредка делала комментарии, которые, казалось, не имели отношения к обсуждаемой теме. Она перестала делать странные и обидные комментарии. Вайолет смогла провести психотерапевтическую работу над своей склонностью к провокациям и над тем, что ее мотивировало, чего она, по-видимому, не могла делать до приема оланзапина.

Адам, 33-летний женатый менеджер среднего звена в крупной корпорации, особенно умный и умный человек с диагнозом нарциссическое расстройство личности. Хотя не было никаких признаков диагноза биполярного расстройства, в его манере представить себя была несомненная грандиозность. Ему было очень трудно терпеть конфронтации в терапии, что часто приводило к тому, что он становился не только злым, но и параноидальным, выражая нереалистичные подозрения в отношении мотивации и поведения многих людей, включая других членов группы.В такие моменты он часто приходил в ярость настолько, что выходил из комнаты посреди группы. Он вернется на следующий день, успокоенный, но не желающий обсуждать события, которые привели к его отъезду.

Адам лечился рисперидоном (1 мг каждые час). За этим последовало полное прекращение его параноидальных реакций и улучшение способности сдерживать себя, когда он был зол, и обсуждать, что его злило.

Хейзел, 47-летняя замужняя библиотекарь, проявляла в группе множество деструктивных форм поведения и сильно выражала аффекты.В какой-то момент во время интервью она начала стягивать рубашку, обнажая грудь, и сильно разозлилась на реакцию терапевта на такое поведение. Когда ей было грустно, она бесконтрольно плакала в группе, нарушая свою работу и работу группы. Иногда ее гнев имел параноидальный привкус, и ее было трудно или невозможно было урезонить. Мышление Хейзел также стало весьма косвенным, когда она обсуждала провоцирующий тревогу материал. Временами ей казалось, что ей трудно отличить фантазию от реальности.Иногда она неорганизованно излагала материал.

Хейзел лечили кветиапином (25 мг каждые час). За этим последовала быстрая модуляция ее аффектов до такой степени, что ее больше не переполняли ни печаль, ни гнев. Ее работа в группах больше не прерывалась неконтролируемыми аффектами. Ее мышление стало более организованным, а речь — последовательной и целенаправленной. Параноидальные идеи больше не проявлялись. Хейзел завершила дневную программу лечения, отлично использовав группы, и продолжила прием кветиапина после выписки.

Обсуждение

Попытки использовать психодинамическую психотерапию и психоанализ для лечения людей с тяжелыми расстройствами, включая людей с психотическими заболеваниями, хорошо задокументированы. [4,9-11] Эти методы лечения предъявляют значительные требования к пациенту по интеграции комбинации вторичного процесса и творческого первичного процесса. мышление, что является сложной задачей для любого. [12] Этим пациентам особенно трудно с их иногда ограниченной способностью распознавать реальность, поддерживать целостное чувство собственной идентичности и сдерживать свои дискомфортные аффекты и импульсы.Значительное число наших пациентов с АКДС кажутся настолько напряженными из-за психодинамического подхода или страдают от таких серьезных симптомов, что их способность получать пользу от групповой терапии временами оказывается под угрозой. Небольшая доза нейролептиков позволяет им лучше функционировать при психотерапии и получать от нее больше пользы.

Эти пациенты, по-видимому, имеют пограничную или психотическую организацию личности [13,14] и им были поставлены различные диагнозы, ни один из которых не описывает адекватно расстройства, о которых мы говорим.Их может одолеть сильный аффект, такой как гнев, печаль или вина, который парализует их в их психотерапевтической работе. У них может быть нарушение мыслительных процессов. Это может означать, что они участвуют в косвенном мышлении или испытывают временное или постоянное нарушение содержания мысли, например, параноидальные наклонности, которые заставляют их вести судебные дела, когда им угрожают, или что они имеют тенденцию говорить и вести себя импульсивно или деструктивно, чтобы отразить болезненный аффект. Небольшие дозы атипичных нейролептиков, таких как 1.25-5 мг оланзапина, 6,25-25 мг кветиапина или 1-2 мг рисперидона вызывают значительное изменение психического статуса этих пациентов и, по-видимому, позволяют им продолжать терапевтическую работу, которую они, по-видимому, не могут сделать без этого лекарства. . Эти пациенты не проявляют ярких психотических симптомов и не нуждаются в более высоких дозах этих антипсихотических препаратов и часто не переносят их. Часто симптомы и склонности пациентов не выявляются в течение полуторачасового сеанса приема, на котором основывается прием к АКДС.Склонность к расстройству мышления обычно выявляется при тестировании Роршаха, если его проводят, пока пациенты находятся в программе.

Возможности исследования

Наблюдения, представленные данными случая, обсуждаемыми здесь, имеют значение для психотерапевтического лечения пациентов с тяжелыми расстройствами личности во всех формах психотерапии и, как мы полагаем, для пациентов, проявляющих эти симптомы, которые не получают психотерапевтического лечения. Небольшая доза нейролептика, по-видимому, позволяет пациентам с описанными трудностями более продуктивно участвовать в любой методике психотерапии, основанной на любом теоретическом подходе, включая системную семейную терапию, когнитивно-поведенческую индивидуальную или групповую терапию или психодинамическую индивидуальную терапию. .Способность этих пациентов активно участвовать в психотерапевтическом лечении в целом улучшается при назначении низких доз нейролептиков. Функционирование этих пациентов вне дневной программы лечения, по-видимому, улучшилось за счет небольших доз нейролептиков, не связанных с терапевтическими преимуществами психотерапии.

Опыт поднимает вопрос о том, в какой степени психотерапия помогла этим пациентам и в какой степени улучшение состояния пациентов можно отнести к антипсихотическим препаратам.В будущих исследованиях, касающихся этого, можно будет сравнить результаты только психотерапии с результатами лечения только нейролептиками и результатами комбинированного лечения. Клинический опыт показывает, что комбинированное лечение является наиболее эффективным. Кажется маловероятным, что лечение только нейролептиками будет столь же эффективным, как лечение только психотерапией в этой популяции. Кажется вероятным, что некоторые нарушения мышления, регуляции аффектов и импульсивного поведения можно улучшить с помощью одних лекарств.Однако межличностного обучения и улучшения и развития способности к абстрактному мышлению, которые могут иметь место в дневной психотерапевтической программе лечения, не произойдет, и улучшение состояния пациентов будет только симптоматическим. Нет никаких оснований полагать, что это улучшение сохранится, если отменить нейролептики. Хотя возможно, что окружающая среда может положительно усилить более конструктивное поведение, демонстрируемое пациентами, принимающими нейролептики, более вероятно, что это было бы так, если бы пациент также проходил психотерапию.В идеале пациенты, получившие пользу от их психотерапии, должны были бы опираться на свой опыт в программе психотерапии и продолжать учиться в межличностных ситуациях с дополнительной психотерапией или без нее, и могли бы обнаружить, что в конечном итоге нейролептическое лекарство можно отменить без рецидива симптомов, вызвавших его назначение. .

В описанных здесь клинических ситуациях пациенты не наблюдаются после выписки. Вместо этого их направляют обратно к источникам направления, обычно к семейному врачу, психиатру или практикующему специалисту в области психического здоровья.Если пациенту семейного врача требуется продолжение лечения у специалиста по психическому здоровью, рекомендуется соответствующее направление к семейному врачу. Точно так же, если пациенту после выписки требуется постоянная консультация психиатра, это рекомендуется семейному врачу или специалисту в области психического здоровья. Исследования после выписки пациентов из дневной лечебной программы могут оказаться ценными для определения прогресса в этих различных обстоятельствах.

Информированное согласие

Пациенты должны быть хорошо проинформированы о потенциально серьезных побочных эффектах нейролептических препаратов, таких как развитие сахарного диабета, гиперлипидемии и увеличение веса, а также поздняя дискинезия, паркизонизм и злокачественный нейролептический синдром, хотя последние побочные эффекты могут проявляться. реже встречается у атипичных нейролептиков, чем у их предшественников.[3] Важно получить информированное согласие пациентов при назначении нейролептиков и документально подтвердить факт обсуждения рисков. Когда пациенты принимают нейролептики на длительной основе, лечащий врач должен периодически анализировать с ними потенциальные преимущества и риски, связанные с продолжением приема лекарств и их прекращением. В АКДС подход состоит в том, чтобы обсудить с пациентом побочные эффекты и ожидаемые терапевтические эффекты, а также попытаться помочь пациенту найти баланс между потенциальными рисками и преимуществами.Многие пациенты неохотно принимают эти лекарства, когда узнают о побочных эффектах. Однако большинство из них в конечном итоге желают попробовать нейролептики и часто хотят продолжать принимать лекарства, как только они почувствуют быстрое улучшение организации своего мышления, улучшение регуляции беспокоящих аффектов, улучшение способности сдерживать свои импульсы и уменьшение тревожных мыслей. Пациентам рекомендуется проконсультироваться с психиатром после выписки по вопросу о том, как долго им следует оставаться на нейролептическом препарате.Пациентам, описанным здесь, может помочь лечение нейролептиками в течение значительного периода времени (возможно, до бесконечности). Как по клиническим, так и по судебно-медицинским причинам семейные врачи и другие врачи непсихиатрического профиля должны консультировать этих пациентов с психиатром каждые 6–12 месяцев, если они продолжают принимать низкие дозы нейролептиков. Пациенты с ранее существовавшим диабетом должны регулярно наблюдаться на предмет ухудшения контроля глюкозы. Пациентам с факторами риска диабета следует сначала сдавать анализ глюкозы крови натощак, а затем периодически во время лечения.Все пациенты, начавшие принимать атипичные нейролептики, должны находиться под наблюдением на предмет симптомов гипергликемии (полидипсия, полиурия, полифагия и слабость). Пациентам, у которых развиваются симптомы гипергликемии, следует сделать анализ глюкозы в сыворотке крови натощак. Кроме того, всех пациентов, принимающих атипичные нейролептики, следует контролировать на предмет веса (исходный уровень, 4 недели, 8 недель, 12 недель и ежеквартально), окружности талии (исходный уровень и каждые 5 лет), артериального давления, уровня глюкозы в плазме натощак и липидного профиля натощак. (все на исходном уровне, 12 недель и каждые 5 лет).

Сводка

У некоторых пациентов с расстройствами личности, страдающих нарушениями формы или содержания своего мышления, регуляции аффектов или способности сдерживать импульсы, эти нарушения могут быть достаточно серьезными, чтобы мешать прогрессу в различных формах психотерапии. Эти пациенты не являются чрезмерно психотическими и плохо вписываются в нашу нынешнюю диагностическую терминологию. Небольшие дозы атипичных нейролептиков могут помочь облегчить их симптомы, чтобы они могли получить пользу от психодинамической групповой психотерапии в дневной программе лечения.Это лечение также может быть полезным при использовании других методов психотерапии и для пациентов, получающих поддержку от семейных врачей. Необходимы исследования, чтобы определить, так ли это и произошло ли улучшение состояния пациента в значительной степени благодаря лекарствам или психотерапии. В любой ситуации, когда используются нейролептики, важно как по клиническим, так и по судебно-медицинским причинам анализировать потенциально серьезные побочные эффекты этих лекарств с пациентами и контролировать пациентов на предмет симптомов побочных эффектов.

Конкурирующие интересы
Не задекларированы.

Благодарности
Я хотел бы поблагодарить д-ра Нэнси МакВильямс, д-ра Джона Огродничук, г-жу Жанетт Бэкингем и г-жу Лизу Нельсон за помощь в подготовке этой статьи.

---

Список литературы

1. Стейнберг П.И., Рози Дж.С., Джойс А.С. и др. Служба психодинамической психиатрии больницы Университета Альберты: 30-летняя история. Int J Group Psychother 2004; 64: 521-538. PubMed Abstract
2.Американская психиатрическая ассоциация. Краткий справочник по диагностическим критериям для DSM-IV-TR. Вашингтон, округ Колумбия: Американское психиатрическое издательство; 2000. 384 pp.
3. Каплан Х., Садок Б. (ред.). Комплексный учебник психиатрии. 6-е изд., Балтимор, Мэриленд: Уильямс и Уилкинс; 1995: 170, 2003 — 2011.
4. Фрош Дж. Психотический процесс. Нью-Йорк: Пресса международных университетов; 1983. 521 с.
5. Бейтман Б.Д. Интеграция фармакотерапии и психотерапии: новая область исследований. Acta Psychiatr Belg 1996; 96: 201-217.PubMed Abstract
6. Feinsilver DB, Yates BT. Комбинированное использование психотерапии и лекарств у пациентов с хронической устойчивой к лечению шизофренией. Ретроспективное исследование. Дж. Нерв Мент Дис 1984; 172: 133-139. PubMed Abstract
7. Хогарти Г.Е., Школьник Н.Р., Ульрих Р. и др. Флуфеназин и социальная терапия в реабилитации больных шизофренией. Анализ рецидивов двухлетнего контролируемого исследования флуфеназин деканоата и флуфеназин гидрохлорида. Arch Gen Psychiatry 1979; 36: 1283-1294. PubMed Реферат
8.Rock NL. Длительная психотерапия с использованием трифлуоперазина у психотических дошкольников: (тематическое исследование). Dis Nerv Syst 1970; 31: 546-549. PubMed Citation
9. Marder SR. Интеграция фармакологического и психосоциального лечения шизофрении. Acta Psychiatr Scand Suppl 2007; 102: 87-90. PubMed Abstract
10. Searles HF. Моя работа с пограничными пациентами. Нортвейл, Нью-Джерси: Джейсон Аронсон; 1986. 409 pp.
11. Ариети С. Интерпретация шизофрении. Нью-Йорк: основные книги; 1955. 522 с.
12.Дорпат Т., Миллер М. Клиническое взаимодействие и анализ смысла. Хиллсдейл, Нью-Джерси: Аналитическая пресса; 1992. 326 с.
13. Кернберг О.Ф. Тяжелые расстройства личности. Нью-Хейвен: издательство Йельского университета; 1984. 381 стр.
14. Мак-Вильямс Н. Психоаналитический диагноз. Нью-Йорк: Гилфорд Пресс; 1994: 72-90.

---

Пол Ян Стейнберг, MD, FRCPC

Д-р Штейнберг — клинический профессор кафедры психиатрии Университета Британской Колумбии и клинический профессор кафедры психиатрии Университета Альберты.

Нейролептики второго поколения и экстрапирамидные побочные эффекты

Экстрапирамидные побочные эффекты, вызванные антипсихотиками, хорошо известны в контексте антипсихотических препаратов первого поколения. Однако введение антипсихотиков второго поколения с атипичным механизмом действия, особенно с более низким сродством к дофаминовым рецепторам, вызвало большие ожидания среди клиницистов в отношении их потенциально более низкой склонности к экстрапирамидному синдрому. В этом обзоре дается краткое изложение недавней литературы, относящейся к антипсихотикам второго поколения и экстрапирамидному синдрому.В многочисленных исследованиях изучалась частота и тяжесть экстрапирамидного синдрома при применении нейролептиков первого и второго поколения. Большинство этих исследований ясно показывают, что экстрапирамидный синдром действительно возникает при приеме препаратов второго поколения, хотя и с меньшей частотой по сравнению с первым поколением. Факторами риска являются выбор конкретного агента второго поколения (при этом клозапин несет самый низкий риск, а рисперидон — самый высокий), высокие дозы, предшествующие экстрапирамидные симптомы в анамнезе и сопутствующие заболевания.Кроме того, в сравнительных исследованиях выбор компаратора первого поколения существенно влияет на результаты. Экстрапирамидный синдром остается клинически важным даже в эпоху нейролептиков второго поколения. Частота и тяжесть экстрапирамидного синдрома у этих нейролептиков различаются, но факт в том, что эти препараты не оправдали ожиданий относительно их переносимости.

1. Предпосылки

Антипсихотические препараты — краеугольный камень фармакологического лечения шизофрении.Введение первого антипсихотического препарата хлорпромазина в 1952 г. ознаменовало новую эру в психофармакологии [1]. Однако эти ранние нейролептики, которые теперь называются антипсихотиками первого поколения (FGA), такие как хлорпромазин, галоперидол или флуфеназин, хотя и эффективны для облегчения положительных симптомов заболевания, имеют некоторые серьезные ограничения. Отсутствие эффективности в отношении негативных симптомов и побочных эффектов, особенно экстрапирамидных симптомов (ЭПС), является серьезным недостатком этих препаратов.Разработка новых антипсихотических средств (рисперидон, оланзапин, кветиапин и др.) С 1990-х годов оправдала большие ожидания. Эти новые нейролептики, теперь называемые антипсихотиками второго поколения (SGA), были смоделированы на основе прототипа лекарственного средства клозапина [2].

Клозапин был первым нейролептиком, который оказался эффективным при резистентной к лечению шизофрении [3], но он также был первым антипсихотическим средством, лишенным ЭПС. Однако способность клозапина вызывать агранулоцитоз в качестве серьезного побочного эффекта привела к добровольной отмене препарата производителем с последующим повторным введением в 1989 г. с последующим строгим регулированием в отношении показаний и последующего контроля количества лейкоцитов [4].Эффективность клозапина и его неспособность продуцировать ЭПС были мотивами для разработки подобных нейролептиков, но с более безопасным профилем. Нейролептики второго поколения, такие как оланзапин, рисперидон, кветиапин, а в последнее время зипразидон и арипипразол, вскоре стали основой лечения шизофрении, несмотря на их более высокую стоимость и несогласованность данных, показывающих их более высокую эффективность по сравнению с FGA [5, 6].

Клозапин, как первый SGA, фактически дискредитировал теорию о том, что EPS являются неизбежным дополнением антипсихотической эффективности.Ранее ЭПС рассматривались как важнейший компонент антипсихотического «нейролептического» эффекта. Сочетание антидофаминергической (D2) активности, антипсихотического эффекта и ЭПС (из-за потери дофамина в экстрапирамидной части центральной нервной системы) легло в основу допаминовой гипотезы шизофрении [7, 8]. Способность вещества вызывать ЭПС экспериментально считалась доказательством его антипсихотического потенциала. Однако дофаминовая гипотеза шизофрении устарела с введением клозапина и других SGA.

Все нейролептики обладают некоторой степенью антагонистического сродства к дофаминергическим рецепторам D2. Было показано, что антипсихотические препараты первого поколения, хотя известно, что они блокируют другие рецепторы, проявляют не только свои антипсихотические, но и экстрапирамидные эффекты, в первую очередь за счет связывания с рецепторами D2 в центральной нервной системе. Нейролептики первого поколения оказывают терапевтический (антипсихотический) эффект при 60–80% занятости рецептора D2, в то время как 75–80% занятости рецептора D2 приводит к острой ЭПС [9–11].Следовательно, совпадение между желаемой и неблагоприятной занятостью рецептора D2 в большинстве случаев неизбежно при использовании FGA. С другой стороны, терапевтические эффекты SGA также в некоторой степени связаны с антагонизмом к D2, но больше с блокадой определенных рецепторов серотонина (в основном 5HT2A). Удивительно, но клозапин, как наиболее эффективный антипсихотический препарат, имеет самое низкое сродство к D2 (таблица 1). Также было предположено и показано на животных моделях, что SGA действительно связываются с рецепторами D2 и диссоциируют от них нетипичным образом (Kapur, 2001).Слабое связывание и быстрая диссоциация SGA от рецепторов D2 может быть причиной их более низкой склонности к EPS [12]. Сродство нейролептиков к рецепторам D2 показано в таблице 1. Хотя антипсихотический эффект FGA коррелирует с аффинностью D2, это не относится к SGA.

24245 92055 9205 Антагонистический эффект D2 Нейролептики первого поколения Нейролептики второго поколения Промежуточный трифтороперазин Перфеназин оланзапина высокий Галоперидол Флуфеназин Флупентиксол Рисперидон зипразидона арипипразола (возможно D2 агонизм)

Эффективность фармакологического лечения не может быть интерпретирована независимо от профиля его побочных эффектов.Лучшая переносимость SGA считалась одним из их основных преимуществ как класса [7]. Идея лечения шизофрении без возникновения ЭПС была очень привлекательной для специалистов в области психиатрической помощи, а также для пациентов. Однако постклозапиновые SGA не полностью оправдали эти ожидания и непереносимость из-за того, что EPS остается значительной проблемой при лечении шизофрении [7, 13]. Теперь очевидно, что все SGA, кроме клозапина, имеют склонность вызывать определенную степень ЭПС.Результаты недавних клинических испытаний и метаанализов показали, что нет преимуществ SGA в отношении переносимости и эффективности по сравнению с FGA [13, 14]. Кроме того, постмаркетинговое наблюдение за SGA выявило другие побочные эффекты, такие как увеличение веса и метаболические побочные эффекты. Однако заметные метаболические побочные эффекты также вызываются FGA, и более высокий кардиометаболический риск SGA по сравнению с FGA не подтвержден [15]. Следовательно, чрезмерно упрощенное разделение классов нейролептиков, в которых FGA ответственны за EPS, а SGA за метаболические побочные эффекты, хотя и укоренилось в клинической практике, на самом деле не подтверждается недавними открытиями [1, 16].

В этом обзоре обобщены недавно опубликованные результаты относительно риска развития ЭПС у пациентов, получавших различные классы антипсихотических препаратов.

EPS включают острую дистонию, акатизию, паркинсонизм и позднюю дискинезию (TD). ЭПС являются серьезными, иногда изнуряющими и стигматизирующими побочными эффектами и требуют дополнительной фармакотерапии. EPS развивается в два этапа. Ранние, острые ЭПС чаще всего развиваются в начале лечения нейролептиками или при увеличении дозы.Позднее возникновение ЭПС обычно возникает после длительного лечения и проявляется в виде поздней дискинезии (ПД). Моторные проявления включают акатизию (беспокойство и ритм), острую дистонию (стойкие аномальные позы и мышечные спазмы, особенно головы или шеи) и паркинсонизм (тремор, ригидность скелетных мышц и / или брадикинезию) [13, 17]. TD характеризуется непроизвольными повторяющимися движениями лица, такими как гримаса, высунутый язык, окулогирический криз и сморщивание губ, а также движения туловища и конечностей.Острые ЭПС являются одной из основных причин плохой приверженности к лечению антипсихотиками из-за обратимости симптомов, в то время как поздняя ПД оказывает наиболее серьезное влияние на качество жизни пациентов и лиц, осуществляющих уход [18, 19]. TD может сохраняться после прекращения лечения или даже быть необратимым. Подсчитано, что примерно у 50% пациентов, получавших высокоактивные FGA (например, галоперидол), в течение первых нескольких дней лечения развивается острый EPS. Распространенность TD несколько менее известна из-за различий в дизайне и методологии исследований, посвященных этой проблеме [13, 20, 21].Сообщалось, что распространенность TD составляет от 0,5% до 70% пациентов, получающих FGA, при средней частоте от 24% до 30% [22, 23].

Острый ЭПС обычно реагирует на снижение дозы антипсихотического средства или требует дополнительного фармакологического лечения.

Острая дистония возникает в течение первых нескольких дней после начала лечения антипсихотиками и может быть эффективно предотвращена или купирована антихолинергическими препаратами, такими как бипериден [24–26]. Факторами риска острой дистонии являются молодой возраст и мужской пол, злоупотребление психоактивными веществами и семейный анамнез дистонии [27, 28].Острая дистония часто встречается при АГП, таких как галоперидол [29], и реже — при АПГ. Сообщается, что примерно у 7,2% пациентов, получавших парентеральный рисперидон длительного действия, развиваются острые дистонические реакции [30]. Также были опубликованы сообщения о случаях острой дистонии после начала лечения нейролептиками арипипразолом и зипразидоном [31, 32].

Акатизия очень распространена (примерно половина всех случаев ЭПС), плохо изучена и трудно поддается лечению. Чаще всего это происходит в течение первых трех месяцев лечения.Акатизия не реагирует на антихолинергические препараты, но снижение дозы антипсихотиков, жирорастворимые бета-адреноблокаторы и бензодиазепины доказали свою эффективность [24, 25]. По приблизительным оценкам, примерно у 25% пациентов, получавших FGA, развивается акатизия, но она также характерна для SGA. Некоторые исследователи предполагают, что частота акатизии не различается между FGA и SGA [24]. Ранее предполагалось, что SGA клозапин и кветиапин несут самый низкий риск развития акатизии, но это не было подтверждено в некоторых слепых обзорах [33].Кроме того, исследование клинических исследований антипсихотической эффективности вмешательства (CATIE) как рандомизированное, частично открытое исследование, в котором эффективность и побочные эффекты нескольких SGA с перфеназином FGA показали, что акатизия остается проблемой для SGA, хотя и с более низкой частотой по сравнению с FGAs [24, 34]. На основании исследования CATIE выяснилось, что, например, рисперидон и перфеназин вызывают акатизию у 7% пациентов. Дальнейший анализ данных исследования CATIE не выявил различий между какими-либо антипсихотиками, протестированными в этом исследовании, в отношении частоты акатизии и других ЭПС у пациентов с хронической шизофренией во время поддерживающего лечения антипсихотиками в течение до 18 месяцев [35].Однако при интерпретации этих результатов следует учитывать хорошо известные ограничения CATIE (выбор перфеназина FGA промежуточной активности, нерандомизированное распределение пациентов с поздней дискинезией для лечения SGA).

Паркинсонизм, вызванный антипсихотическими средствами, возникает в период от нескольких дней до нескольких месяцев после начала лечения. Факторами риска для этого типа паркинсонизма являются возраст (пожилой), пол (женщины), когнитивный дефицит и раннее начало ЭПС [36].Паркинсонизм, вызванный антипсихотическими препаратами, считается обратимым заболеванием, хотя его продолжительность может варьироваться. Лечение выбора не установлено, но могут быть полезны снижение дозы и антихолинергические препараты. Однако пожилым пациентам следует избегать приема антихолинергических средств из-за их побочных эффектов, таких как ухудшение когнитивных функций, задержка мочи, сухость во рту и риск обострения глаукомы. Хотя переход на SGA часто рекомендуется в случаях паркинсонизма, частота паркинсонизма, вызванного SGA (например,g., 26% с оланзапином) ниже, чем с FGA (55% с галоперидолом), но не незначительны [37]. Другие данные показывают практически отсутствие преимуществ SGA по сравнению с FGA в отношении паркинсонизма в качестве побочного эффекта, особенно если принять во внимание эффективность и дозу. Было показано, что высокие дозы SGA (таких как оланзапин, рисперидон или кветиапин) вызывали паркинсонизм в высоких дозах с той же скоростью, что и низкоактивные FGA (хлорпромазин), но риск был на 50% выше в группе с высокой активностью FGA [ 38].В исследовании CATIE результаты относительно паркинсонизма также были противоречивыми. В исследование CATIE включены пациенты с предшествующей поздней дискинезией, которые на исходном уровне были исключены из группы перфеназина. Это могло привести к потенциальной предвзятости, а это означало, что пациенты с предыдущей уязвимостью к EPS были распределены исключительно в отделение SGA. Чтобы избежать этой потенциальной систематической ошибки, в сравнения на паркинсонизм были включены только пациенты без предшествующей TD. Доля пациентов, у которых не было признаков паркинсонизма на исходном уровне, которые соответствовали хотя бы одному из трех критериев паркинсонизма в течение последующего периода наблюдения, не выявила существенных различий между группами лечения.При 12-месячном наблюдении частота паркинсонизма с поправкой на ковариаты составила 37–44% для SGA и 37% для перфеназина [35]. Однако выбор FGA (перфеназина) средней активности в качестве средства сравнения в умеренных дозах при CATIE, вероятно, может быть причиной отсутствия значимой разницы между FGA и SGA в отношении заболеваемости паркинсонизмом. Экономическая полезность новейших антипсихотических препаратов в группе 1 исследования шизофрении (CUtLASS-1) в качестве рандомизированного контролируемого исследования (РКИ), в котором проверялась гипотеза о том, что клиническая и экономическая эффективность SGA превосходит людей, чье антипсихотическое лечение было изменено из-за недостаточного эффективность или побочные эффекты предыдущего лечения.Это исследование также не показало статистически значимых различий между группами лечения с точки зрения паркинсонизма между пациентами с SGA и FGA [39] между пациентами с SGA и FGA. В отношении акатизии результаты были аналогичными. Как и в исследовании CATIE, основным ограничением этого исследования является выбор компаратора FGA. Галоперидол в качестве высокоактивного FGA был редким выбором на исходном уровне, в то время как сульпирид был наиболее распространенным. Сульпирид считается FGA с нетипичными свойствами, и его низкая склонность к EPS хорошо известна [40].

Поздняя дискинезия возникает после нескольких месяцев или лет антипсихотической терапии. Риск развития TD является самым высоким в первые пять лет лечения FGA [24]. Ведущими факторами риска развития TD являются пожилой возраст, некавказская раса, женский пол, наличие диабета в анамнезе, органическое поражение головного мозга и наличие негативных симптомов шизофрении [41]. TD также может возникать спонтанно у пациентов с диагнозом шизофрения со скоростью 0,5% в год [42]. Лечение TD отличается от лечения острого EPS.Антихолинергические препараты не рекомендуются (на самом деле было показано, что эти препараты усугубляют ТД). Согласно руководящим принципам, первичным этапом является переключение с возбудителя на SGA с последующим, при необходимости, дополнительным фармакологическим лечением. Эмпирический алгоритм лечения от Margolese et al. предлагает снизить дозу холинолитиков, перейти на SGA и, при необходимости, добавить тетрабеназин. Наконец, следует рассмотреть возможность добавления экспериментальной терапии, включающей донепезил / мелатонин / витамин E / витамин B6 / аминокислоты с разветвленной цепью (BCAA), если предыдущие шаги не принесли облегчения [43].Клозапин считается наиболее безопасным и даже полезным препаратом для лечения ТД из-за его способности улучшать непроизвольные симптомы [41]. Недавнее проспективное когортное исследование заболеваемости TD среди амбулаторных пациентов, получающих антипсихотическую поддерживающую терапию, показало некоторые неутешительные результаты в отношении SGA и заболеваемости TD. Хотя большинство ранее проведенных исследований показали, что риск TD с SGA составляет одну четверть от риска FGA, результаты этого исследования показывают, что риск с SGA более чем вдвое меньше, чем у FGA (за исключением пациентов с клозапином) или более чем в два раза. ~ трети риска (включая пациентов с клозапином) [44].Обнаружение удивительно высокой частоты TD среди пациентов с клозапином в этом исследовании было связано с определенными смешивающими факторами, такими как искажение по показаниям (назначение клозапина пациентам с TD или с риском TD), и следует интерпретировать с осторожностью. В исследовании CATIE пациенты с TD были исключены из рандомизации для лечения перфеназином. Статистически значимых различий в частоте новых дебютов ПД в группе антипсихотических препаратов не было. Частота варьировала от 13% (кветиапин) до 17% (перфеназин) [13].Поскольку пациенты в группе FGA (перфеназин) не были ранее перенесены TD, исследование CATIE не позволяет провести достоверное сравнение между FGA и SGA относительно TD, но оно предлагает некоторые ценные сведения о факторах предрасположенности к TD, зарегистрированных в качестве исходного уровня. Этими факторами являются пожилой возраст, предыдущее воздействие FGA и антихолинергических препаратов, предшествующее более длительное лечение антипсихотиками и острый EPS [13, 24]. Исследование CUtLASS-1 неожиданно показало увеличение заболеваемости TD в группе пациентов с SGA в течение 12-й недели лечения, но это, вероятно, было связано с переключением лечения (отмена препарата, блокирующего D2, и начало SGA с большим антихолинергическим действием. ).Эта разница в частоте ДП уменьшилась к 52-й неделе наблюдения [39].

Недавние исследования склонности FGA и SGA вызывать ЭПС дали противоречивые результаты [35, 37, 39, 45]. При интерпретации этих исследований крайне важно учитывать методологические вопросы и ограничения, некоторые из которых включают дозы антипсихотических средств, выбор компаратора FGA, продолжительность исследования, критерии включения и исключения, исходные характеристики пациентов и чувствительность критерии для EPS.

ЭПС остаются наиболее серьезной проблемой среди пациентов, страдающих шизофренией, даже в эпоху новых нейролептиков с меньшим сродством к рецепторам D2. После введения антипсихотических средств второго поколения эти агенты были определены как атипичные на основании их механизма действия. Атипичные нейролептики проявляли меньшее сродство к рецепторам полосатого тела D2, чем типичные, FGA, и различные уровни антагонизма 5-HT2A, антагонизма альфа-1 или холинергического антагонизма. Тем не менее, все SGA все еще в некоторой степени влияют на рецепторы D2, при этом клозапин имеет наименьшее сродство [7, 46] и, следовательно, имеет некоторые существенные проблемы с EPS.

3. Заключение

SGA не полностью оправдали ожидания того, что они будут антипсихотическими препаратами, не содержащими ЭПС. Несмотря на то, что они рекомендованы действующими руководящими принципами в качестве терапии первой линии при лечении шизофрении [47], превосходство этих препаратов с точки зрения лучшей эффективности и переносимости неочевидно. Недавние исследования показали, что SGA существенно не отличаются от FGA с точки зрения эффективности (за исключением клозапина для лечения резистентных пациентов) и в целом имеют меньшую склонность вызывать ЭПС, чем FGA, но с большими вариациями внутри класса [48].

Вероятность возникновения EPS из-за SGA существует и зависит от многих факторов. Характеристики пациента (возраст, пол и сопутствующие состояния), история болезни, предыдущее лечение, выбор конкретного антипсихотика, его дозы, а также продолжительность лечения и адъювантной терапии должны быть приняты во внимание, чтобы свести к минимуму риск. EPS и обеспечить лучшее качество обслуживания. На данный момент рекомендуется метод проб и ошибок, поскольку терапевтический результат и побочные эффекты трудно предсказать.Будем надеяться, что недавние многообещающие достижения в фармакогеномике и нейробиологии могут предоставить прогностические маркеры антипсихотического ответа и побочных эффектов и привести к индивидуализированной терапии [48].

Конфликт интересов

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов в отношении публикации данной статьи.

Авторы

Вклад

Все авторы прочитали и одобрили заключительную статью.

Благодарность

Работа поддержана Министерством образования, науки и технологического развития Сербии (грант №175023).

Антипсихотическая монотерапия и полипрагмазия в натуралистическом лечении шизофрении атипичными антипсихотиками | BMC Psychiatry

В этом большом проспективном натуралистическом исследовании пациентов с шизофренией было обнаружено, что антипсихотическая полипрагмазия широко распространена и имеет длительную продолжительность. В целом, у большинства пациентов (57,7%) хотя бы один период антипсихотической полипрагмазии длился более 60 дней подряд, и только треть (35,7%) пациентов лечилась преимущественно монотерапией.Более конкретно, две трети (66%) пациентов лечились другим антипсихотическим средством во время начала приема атипичного агента, практика, которая могла сигнализировать о процессе смены лекарства. Однако большинство этих пациентов продолжали принимать антипсихотическую полипрагмазию в течение значительного времени, и только небольшая часть этих пациентов (30%), как полагали, претерпела изменения в лечении, поскольку полипрагмазия прекратилась в течение первых 60 дней после начала приема лекарств. Полученные данные свидетельствуют о том, что для большинства пациентов полипрагмазия — это длительный и преднамеренный выбор лечения, а не временная, непродолжительная или непреднамеренная практика.

Треть (34%) пациентов не получали другой антипсихотический препарат на момент начала приема исследуемых атипичных препаратов (оланзапин, кветиапин и рисперидон). Эти пациенты, начавшие монотерапию, продолжали монотерапию только около трети года после начала, и в конце этого года более 50% из них больше не получали монотерапию инициирующим антипсихотиком. Еще одним подтверждением повсеместной практики антипсихотической полипрагмазии является обнаружение того, что более 40% всех пациентов не получали монотерапию атипичными антипсихотическими препаратами в течение одного года в течение одного года.В среднем пациенты получали монотерапию 54% в год, полипрагмазию — 43% в год и без антипсихотической терапии — 3% в год.

Хотя было обнаружено, что полипрагмазия превалирует в этой популяции пациентов, остается вопрос о возможности обобщения. Однако цель разработки исследования US-SCAP состояла в том, чтобы создать выборку пациентов, репрезентативных по сравнению с теми, кто лечился в рамках обычной медицинской помощи. Участники этого большого проспективного натуралистического исследования лечились от шизофрении в крупных государственных медицинских учреждениях США и были набраны из нескольких центров в шести штатах.Пациенты были случайным образом идентифицированы из списков активных клиентов на каждом объекте, и только после этого они подходили к участию в исследовании. Кроме того, было несколько критериев исключения, которые ограничивали бы популяцию пациентов.

Это исследование предоставило продольную перспективу в течение 1 года в отношении частоты и продолжительности полипрагмазии после начала применения индексного антипсихотика, тогда как в большинстве предыдущих исследований полипрагмазия оценивалась в течение более коротких периодов времени, таких как двухмесячное окно [15] или во время стационарной госпитализации. [16, 19, 25, 26].Как правило, чем больше исследуемое временное окно, тем выше вероятность обнаружения полипрагмазии. Еще одно важное отличие — это возраст данных, поскольку полипрагмазия с годами увеличивалась. Исследования с использованием данных, полученных в первые годы после введения атипичных нейролептиков [10, 14], как правило, показывают более низкие уровни распространенности антипсихотической полипрагмазии, тогда как исследования, использующие более свежие данные, сообщают о более высоких показателях полипрагмазии [8, 15]. Сложность, связанная с сравнением результатов исследований, еще больше усугубляется различиями в определении полипрагмазии.Хотя в большинстве исследований полипрагмазия определяется как любое время с более чем одним антипсихотическим средством [15], в других устанавливаются конкретные временные требования, такие как одновременное применение антипсихотиков не менее 14 дней [8]. Другие различия в методах исследования могут привести к другим результатам. В то время как в текущем исследовании наблюдались пациенты после того, как они начали принимать определенные антипсихотические препараты, в других исследованиях использовался перекрестный метод, оценивающий распространенность полипрагмазии в заданном временном окне, без использования времени начала приема исследуемых антипсихотических препаратов в качестве ориентира.В то время как поперечные сечения предоставляют важную информацию о преобладающих практиках в данное временное окно, метод поперечных сечений не очень хорошо подходит для сравнения между группами лечения антипсихотиками. Когда дата начала приема антипсихотика не используется в качестве отправной точки, различия в группах лечения могут быть скрыты разницей в продолжительности приема лекарства до исследуемого временного окна, данные, которые не включаются в поперечные сечения.

Это исследование также выявило значительные различия в монотерапии и полипрагмазии между наиболее часто назначаемыми атипичными антипсихотическими препаратами.Пациенты, начавшие лечение оланзапином, значительно чаще получали монотерапию по сравнению с пациентами, получавшими кветиапин (частота и продолжительность) или пациентами, начавшими рисперидон (только частота), в течение 1 года после начала лечения. Текущие результаты согласуются с несколькими предыдущими исследованиями, в которых было обнаружено, что пациенты, получавшие оланзапин, имели значительно более высокую частоту монотерапии по сравнению с рисперидоном [18, 19, 28, 29] и по сравнению с пациентами, получавшими кветиапин [25, 27, 30 ], причем группа лечения кветиапином с наименьшей вероятностью будет получать монотерапию [8, 27].Результаты особенно согласуются с данными исследования схем приема лекарств в базе данных Medicaid штата Мичиган [28], в котором доля пациентов с шизофренией, получавших монотерапию оланзапином, оставалась относительно стабильной в течение первых 3 месяцев лечения, в то время как доля пациентов, получавших рисперидон монотерапия со временем снизилась.

Настоящее исследование помогает продемонстрировать динамичный и комплексный характер медикаментозного лечения пациентов с шизофренией в обычной клинической практике [14].В дополнение к предоставлению новой информации о частоте монотерапии во время лечения различными атипичными агентами, это исследование также вносит вклад в литературу, предоставляя продольный взгляд на продолжительность монотерапии / полипрагмазии после начала лечения. Сильные стороны этого исследования, по-видимому, заключаются в его большой репрезентативной и разнообразной выборке, способности предоставить сравнительные данные по ряду обычно используемых атипичных нейролептиков, доступности исчерпывающей информации о лекарствах об использовании антипсихотических средств в составе депо и об антипсихотиках, используемых во время госпитализаций. (типы данных, которые часто отсутствуют в базах данных заявлений), и, в частности, возможность обобщить результаты для пациентов, проходящих лечение в крупных государственных системах здравоохранения в Соединенных Штатах.

Это исследование также имеет свои ограничения. Во-первых, это использование данных натуралистических наблюдений для сравнения групп лечения антипсихотиками, поскольку наблюдаемые групповые различия в частоте или продолжительности монотерапии могут быть результатом ранее существовавших различий между группами лечения, а не различий в выборе лекарств. Врачи склонны подбирать методы лечения для разных типов пациентов и профилей заболеваний, что может привести к несопоставимости между группами лечения в начале лечения.Анализы, которые должным образом не учитывают такие различия, могут быть необъективными, и никогда нельзя быть уверенным в том, что все важные групповые различия контролировались статистически. Действительно, в этом исследовании наблюдались различия между группами в начале. Хотя при анализе учитывались различия в нескольких доступных ранее существовавших характеристиках пациентов и лечения, возможно, что присутствовали и другие ранее существовавшие групповые различия. Например, дизайн этого исследования не включал оценку тяжести симптомов или употребления психоактивных веществ во время начала приема индексного антипсихотического средства.Таким образом, нельзя было контролировать различия в тяжести симптомов или употреблении психоактивных веществ в начале.

Еще одним ограничением исследования является отсутствие информации о причинах изменения антипсихотических препаратов или конкретных показаниях к лечению. Этот тип информации не оценивался в US-SCAP, но может быть ценным для определения наличия связи между эффективностью лечения и монотерапией антипсихотическими препаратами (или полипрагмазией). Показания к лечению также важны, потому что некоторые нейролептики, особенно кветиапин в низких дозах, могли использоваться для лечения бессонницы, а не основных симптомов шизофрении.Хотя некоторые предполагают, что более высокие дозы кветиапина дают лучший результат, имеющиеся данные [35] не подтверждают это. Однако Дэвис и Чен [35] отметили, что «у спонсора кветиапина есть 2 исследования реакции на дозу, одно близится к завершению, а другое только начинается, поэтому в будущем будет доступна дополнительная информация». Они также отметили, что «тот факт, что люди действительно клинически улучшаются при более высоких дозах в открытых исследованиях, не доказывает, что более высокая доза была ответственной, поскольку такое улучшение может отражать течение времени, прием дополнительных лекарств или другие мешающие факторы.»

Кроме того, в этом исследовании не учитывалась потенциальная систематическая ошибка» спонсорства «, которая могла повлиять на количество назначений врачей и продолжительность монотерапии в пользу антипсихотических препаратов спонсора (в данном случае оланзапина). Хотя мы не можем полностью исключить это. Возможно, предвзятость спонсора вряд ли сыграла роль в этом исследовании, поскольку текущие результаты в значительной степени согласуются с результатами других исследований, проведенных независимыми исследователями, которые использовали данные, не спонсируемые отраслью, такие как база данных требований Medicaid [18, 19, 28, 29].Дополнительное подтверждение достоверности наших результатов и их отсутствия от спонсорской предвзятости исходит из недавнего двойного слепого рандомизированного исследования, проведенного спонсорами рисперидона [35], в котором сравнивали рисперидон и кветиапин по степени антипсихотической полипрагмазии. Это краткосрочное исследование показало, что относительный риск (кветиапин по сравнению с рисперидоном) использования антипсихотической полипрагмазии выше для кветиапина по сравнению с рисперидоном (отношение шансов 1,90, 95% ДИ, 1,29–2,80, p = 0,001), результат аналогичен таковому в исследовании. в нашем наблюдательном исследовании, в котором отношение шансов антипсихотической полипрагмазии кветиапина vs.рисперидон составил 1,53 (95% ДИ 0,94–2,47, p = 0,085).

В этом исследовании также не представлена ​​информация о сопутствующем применении психотропных препаратов, отличных от нейролептиков, что дает частичное понимание всего спектра психотропной полипрагмазии, которая имеет место в обычной практике. Это сложный феномен, который заслуживает отдельного и подробного изучения. Однако мы осознавали потенциальную роль предшествующих сопутствующих психотропных препаратов и использовали в анализах пять типов психотропов (антидепрессанты, успокаивающие, противопаркинсонические, стабилизаторы настроения и средства для сна).Поскольку предшествующее использование сопутствующих психотропных средств сильно коррелирует с продолжением использования этих сопутствующих лекарств после начала нового режима антипсихотических препаратов, мы решили включить предшествующее сопутствующее лечение пациентов в качестве ковариант в анализ. Корреляция между сопутствующим приемом психотропных препаратов до начала приема индексного препарата и его сопутствующим применением после начала приема антипсихотических препаратов была стабильно высокой и варьировалась от 0,65 до 0,81 (r = 0,81 для антидепрессантов, r =.80 для успокаивающих средств, r = 0,73 для противопаркинсонических средств, r = 0,81 для стабилизаторов настроения и r = 0,65 для снотворных).